KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (CND và BC) nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicillin

LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới: T.S.Nguyễn Ngọc Chiến Th.S.Nguyễn Hạnh Thủy tận tình hướng dẫn tơi suốt q trình định hướng nghiên cứu thực khóa luận tốt nghiệp Xin chân thành cảm ơn thầy cô giáo, cán bộ, kỹ thuật viên Bộ môn công nghiệp dược giúp đỡ tạo nhiều điều kiện thuận lợi cho tơi q trình làm thực nghiệm môn Xin gửi lời cám ơn chân thành tới tồn thể thầy giáo, cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – người dìu dắt giúp tơi trưởng thành qua năm năm học tập trường Cuối xin bày tỏ lịng cám ơn đến gia đình, bạn bè ln động viên khích lệ tơi suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 16 tháng năm Sinh viên: MỤC LỤC NỘI DUNG Trang LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CHÚ GIẢI, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược hệ thống dày 1.1.1 M ục đích bào chế hệ lưu thuốc dày 1.1.2 K hái niệm hệ thống giải phóng kéo dài dày 1.1.3 Phân loại hệ lưu thuốc dày 1.1.4 Ưu nhược điểm hệ lưu thuốc dày 1.2 Một số nghiên cứu amoxicilin hệ dày 1.3 Đại cương amoxicilin 12 1.3.1 C ông thức hóa học 12 1.3.2 T ính chất vật lý 12 1.3.3 T ính chất hóa học 13 1.3.4 Dược động học .13 1.3.5 P hổ tác dụng 13 1.3.6 C hỉ định chống định 14 1.3.7 M ột số sản phẩm amoxicilin thị trường 14 CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .16 2.1 Nguyên vật liệu trang thiết bị 16 2.1.1 N guyên liệu .16 2.1.2 T hiết bị .16 2.2 Nội dung nghiên cứu .17 2.3 Phương pháp nghiên cứu .17 2.3.1 P hương pháp xây dựng đường chuẩn amoxicillin dung dịch acid HCl pH 1,2 17 2.3.2 P hương pháp bào chế viên nén amoxicillin GPKD .18 2.3.3 P hương pháp đánh giá yêu cầu viên .19 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .24 3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối quan hệ mật độ quang nồng độ amoxicillin 24 3.1.1.Phổ UV – VIS dung dịch amoxicillin 24 3.1.2 Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ mật độ quang nồng độ amoxicilin môi trường acid HCl pH 1,2 24 3.2 Xây dựng công thức chế viên nén chứa amoxicillin dày 25 3.3.1 K hảo sát ảnh hưởng polyme tá dược khác .25 3.3.1.1 K hảo sát thành phần polyme 25 3.3.1.2 K hảo sát tỉ lệ polyme tá dược tạo khí NaHCO3 31 3.3.2 K hảo sát số yếu tố thuộc cơng thức quy trình ảnh hưởng tới chất lượng viên .37 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CHÚ GIẢI, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tiêu đề Các dạng bào chế amoxicillin thị trường Trang 14 Nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm 16 Mật độ quang amoxicillin nồng độ khác 24 10 11 12 13 Công thức bào chế viên nén amoxicillin GPKD sử dụng phối hợp polyme Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ mẫu viên sử dụng phối hợp polyme Công thức bào chế viên nén amoxicillin GPKD sử dụng phối hợp polyme Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ mẫu viên sử dụng phối hợp polyme Công thức bào chế viên nén amoxicillin GPKD thay đổi tỉ lệ polyme tá dược tạo khí NaHCO3 Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ mẫu viên thay đổi tỉ lệ polyme tá dược tạo khí NaHCO3 Công thức bào chế viên nén amoxicillin GPKD tăng khối lượng viên thay đổi tỉ lệ HPMC K15M HPMC K100LV Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ mẫu viên tăng khối lượng viên thay đổi tỉ lệ HPMC K15M HPMC K100LV Công thức bào chế viên nén amoxicillin GPKD thay đổi phương pháp bào chế, tỉ lệ tá dược trơn lực dập viên Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ mẫu viên thay đổi phương pháp bào chế, tỉ lệ tá dược trơn lực dập viên DANH MỤC HÌNH VẼ 27 27 29 30 32 32 35 36 38 38 Tiêu đề Trang Công thức cấu tạo amoxicilin 12 Sơ đồ quy trình bào chế viên nén amoxicilin GPKD 19 Hình 10 11 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan mật độ quang nồng độ dung dịch amoxicillin bước sóng 228nm Đồ thị giải phóng amoxicillin từ mẫu viên sử dụng phối hợp polyme Đồ thị giải phóng amoxicillin từ mẫu viên sử dụng phối hợp polyme Đồ thị giải phóng amoxicillin từ mẫu viên thay đổi tỉ lệ polyme Đồ thị giải phóng amoxicillin từ mẫu viên thay đổi tỉ lệ HPMC K4M với NaHCO3 Đồ thị giải phóng amoxicillin từ mẫu viên tăng khối lượng viên thay đổi tỉ lệ HPMC K15M với HPMC K100LV Đồ thị giải phóng amoxicillin từ mẫu viên bào chế theo phương pháp tạo hạt khô Đồ thị giải phóng amoxicillin từ mẫu viên thay đổi tỉ lệ tá dược trơn Đồ thị giải phóng amoxicillin từ mẫu viên thay đổi lực dập viên DANH MỤC CHÚ GIẢI VÀ CHỮ VIẾT TẮT HPMC : Hydroxylpropylmethylcellulose SKD : Sinh khả dụng 25 28 30 33 34 36 39 40 41 GPKD : Giải phóng kéo dài HP : Helicobacter pylori EC : Ethylcellulose MHEC : Methylhydroxyethylcellulose amox : Amoxicilin trihydrat rpm : vòng/ phút w/v : thể tích / khối lượng CT : cơng thức : ĐẶT VẤN ĐỀ Với phát triển mạnh mẽ khoa học công nghệ, năm qua, kĩ thuật bào chế có bước tiến đáng kể để đáp ứng nhu cầu ngày cao xã hội Một thành tựu ứng dụng bào chế viên nén chứa amoxicilin với mục đích kéo dài thời gian giải phóng hấp thu dược chất Amoxicilin kháng sinh nhóm betalactam với tác dụng kháng khuẩn tốt, thuốc định trường hợp nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, đường hô hấp liên cầu, viêm dày nhiễm khuẩn HP, phế cầu chủng nhạy cảm với amoxicilin… Tuy nhiên, thời gian bán thải amoxicilin tương đối ngắn (1h), cửa sổ hấp thu amoxicilin tương đối hẹp đồng thời betalactam nhóm kháng sinh phụ thuộc nồng độ việc bào chế viên nén amoxicilin giải phóng kéo dài làm tăng sinh khả dụng (SKD), tăng hiệu điều trị đồng thời làm giảm bất tiện giảm số lần dùng thuốc ngày Bên cạnh đó, amoxicillin định điều trị viêm dày nhiễm khuẩn HP (Helicobacter pylori) nên dạng bào chế dày tăng hiệu điều trị Dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) nghiên cứu phát triển phổ biến giới, viên nén nghiên cứu kỹ ưu điểm Với mong muốn phát triển dạng bào chế viên nén GPKD, thực đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicillin” với mục tiêu sau đây: Xây dựng công thức bào chế viên nén amoxicilin 500mg giải phóng kéo dài CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược hệ thống dày 1.1.1 Mục đích bào chế hệ lưu thuốc dày Ban đầu, dạng thuốc giải phóng kéo dài bào chế với mục đích để dự đốn điều chỉnh sinh khả dụng Tuy nhiên, trình phát triển dạng thuốc gặp vài khó khăn việc lưu giữ thuốc, khơng thể lưu giữ thuốc vị trí hấp thu tối ưu thời gian dài Bên cạnh đó, tốc độ tháo rỗng đường tiêu hóa dao động rộng phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: trạng thái thể, thức ăn… Do với thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp gặp nhiều khó khăn việc dự đốn sinh khả dụng Bên cạnh đó, thời gian tháo rỗng thuốc qua vùng hấp thu (phần đầu ruột non) lại nhanh nên điều làm cho giải phóng dược chất từ dạng thuốc khơng hồn tồn, từ làm giảm sinh khả dụng hiệu điều trị chủa thuốc Chính thế, việc lưu giữ dạng thuốc cố định vị trí hấp thu thuận lợi thời gian định đem lại hiệu cao điều trị, đặc biệt với thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp có vấn đề độ ổn định [6], [13] 1.1.2 Khái niệm hệ thống GPKD dày Hệ thống GPKD dày hiểu đơn gian dạng bào chế mà vào tới dày, hệ thống không xuống ruột mà nhờ chế hệ thống dịch dày lưu giữ lại khoảng thời gian định nhằm mục đích KDGP [6] Về cách xác định thời gian tiền nổi: yêu cầu quan trọng hệ dày định tính chất mục đích bào chế viên Thời gian tiền dao động từ 1-2 phút, không kéo dài, viên bị tháo rỗng xuống ruột trước ổn định dày Thời gian phải theo yêu cầu thời gian giải phóng viên, viên yêu cầu giải phóng 8h viên phải đủ 6h, 2h sau viên tháo rỗng xuống ruột hấp thu Nếu thời gian nhanh, viên khơng đạt u cầu giải phóng ban đầu Về cách xác định người ta quan tâm đến đặc tính “nổi ổn định” viên Điều định nghĩa là:”khi bề mặt viên tiếp xúc với bề mặt mơi trường hịa tan suốt q trình thử” “ phần diện tích bề mặt viên tiếp xúc với khơng khí phía mặt thống suốt q trình thử” Thơng thường, người ta dùng phương pháp cảm quan để quan sát trình viên Ngồi người ta có thử nghiệm số mơ hình quan sát điện tử dựa theo nguyên tắc: sử dụng chất phát bề mặt viên, ví dụ sử dụng chất phát huỳnh quang Nhưng phương pháp hạn chế sử dụng bao thêm chất phát bên viên dễ gây thay đổi tính chất viên Một số thử nghiệm in vivo, người ta sử dụng BaSO4 chất cản quang trộn thêm vào viên sử dụng tia X để quan sát đường viên hệ tiêu hóa, BaSO4 chất có tỷ trọng cao nên có ảnh hưởng định tới khả viên [19], [22] Hệ thống thuốc lưu giữ dày nghiên cứu từ sớm, vào năm 1968 Ban đầu D.W.Davis khắc phục nhược điểm viên giải phóng kéo dài cách thiết kế viên có tỉ trọng nhỏ 1g/ml (tỉ trọng nước), viên môi trường dịch vị dày lưu giữ ổn định khoảng thời gian dài, đồng thời dược chất giải phóng với tốc độ định làm cho việc hấp thu triệt để hơn, từ dễ dàng dự đốn 33 Hình 6: Đồ thị giải phóng amoxicillin từ mẫu viên thay đổi tỉ lệ polyme + Dựa kết thử hòa tan qua Bảng hình 6, ta dễ dàng nhận thấy tăng tỉ lệ HPMC K4M lên giảm tỉ lệ polyme khác phần trăm giải phóng giảm Điều giải thích dựa vào khả tạo gel HPMC K4M môi trường thử tốt so với HPMC K15M HPMC K100LV khả khuếch tán dược chất Về thời gian cơng thức có thời gian đạt yêu cầu giờ, riêng có CT15 CT16 (cơng thức tăng khối lượng tá dược tạo khí NaHCO3) có thời gian đạt giờ, điều giải thích tỉ lệ polyme HPMC K4M thấp nên khả lưu giữ khí CO2 hệ dẫn tới thời gian ngắn Về thời gian tiền cơng thức đầu khơng có nhiều khác biệt, dao động từ 4467 (giây), có cơng thức CT15 CT16 có thời gian tiền thấp hẳn, điều l giải thích tăng tỉ lệ chất tạo khí lượng khí CO2 tăng 34 lên tỉ trọng viên nhanh trở trạng thái nhỏ Bên cạnh đó, CO2 giải phóng nhanh nhữ đầu kéo theo lượng dược chất theo nên phần trăm giải phóng đầu thường cao hơn, sau lượng CO2 ổn định phần trăm giải phóng có khác biệt cơng thức Hình 7: Đồ thị giải phóng amoxicillin từ mẫu viên thay đổi tỉ lệ HPMC K4M với NaHCO3 +Nhận thấy việc giải phóng dược chất chưa có nhiều cải thiện so với ban đầu yêu cầu đề Bên cạnh đó, tăng khối lượng viên 840mg, lực dập 0,8 độ cứng viên nằm khoảng u cầu, dao động từ 4055N, định tăng khối lượng viên thêm 40mg 35 +Do yêu cầu cần cải thiện tốc độ giải phóng dược chất nên chúng tơi giữ ngun nồng độ HPMC K4M tiến hành tăng tỉ lệ HPMC K15M: HPMC K100LV Bảng 10:Công thức bào chế viên nén amoxicillin GPKD tăng khối lượng viên thay đổi tỉ lệ HPMC K15M HPMC K100LV Thành phần (mg) CT17 CT18 CT19 Amoxicilin trihydrat 500 500 500 HPMC K4M 120 120 120 HPMC K100LV 120 100 80 HPMC K15M 40 60 80 Natrihydro carbonat 50 50 50 Talc 5 Magnesi stearat 5 Thời gian tiền ( giây) 42 46 47 Thời gian ( giờ) >8 >8 94,56 95,81 94,08 Hàm lượng dược chất (%) 36 Bảng 11: Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ mẫu viên tăng khối lượng viên thay đổi tỉ lệ HPMC K15M với HPMC K100LV T(giờ) 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h CT17 15,45 25,88 34,26 46,66 54,21 64,45 75,41 83,02 CT18 13,11 25,49 35,95 47,56 55,37 65,71 74,07 81,58 CT19 13,54 21,81 30,67 42,35 50,20 60,51 68,89 76,56 Hình 8: Đồ thị giải phóng amoxicillin từ mẫu viên tăng khối lượng viên thay đổi tỉ lệ HPMC K15M với HPMC K100LV Kết thử hòa tan cải thiện rõ rệt tăng khối lượng viên( tăng polyme), CT17 ( tỉ lệ HPMC K100LV cao nhất) có % giải phóng cao sau 83,02%, coi phần trăm giải phóng khả quan tất cơng thức thử Bên cạnh đó, công thức đạt yêu cầu thời gian thời gian tiền 50 giây 37 So sánh công thức CT11 CT18: tăng khối lượng HPMC K100LV thêm 40 mg giữ nguyên HPMC K4M HPMC K15M nhận thấy phần trăm giải phóng có cải thiện đáng kể, thời điểm chênh lệch thấp thời điểm 1giờ với mức chênh 1,38%, cao thời điểm với mức chênh 22,27% Sự cải thiện độ tan đột biến phần sai số thực nghiệm giải thích sau: + Thứ nhất: chất HPMC K100LV tạo gel chậm, ban đầu dược chất giải phóng chậm chủ yếu theo chế sủi tạo khí CO2 để kéo dược chất ngồi, cuối HPMC K100LV tạo gel tốt, tạo kênh khuếch tán dược chất ngồi, sau, phần trăm giải phóng cao + Thứ 2: trộn lẫn hỗn hợp polyme có cấu trúc khác tạo kồng kềnh tiểu phân, cộng với việc thể tích viên tăng lên làm tăng diện tích tiếp xúc dược chất mơi trường, qua làm tăng độ tan dược chất Tiến hành so sánh tương tự công thức CT17 với CT14 CT19 với CT13 cho kết cải thiện giải phóng tương tự 3.2.2 Khảo sát số yếu tố thuộc công thức quy trình ảnh hưởng tới chất lượng viên - Trong q trình bào chế, có nhiều yếu tố ảnh hưởng tới tính chất yêu cầu ban đầu viên khn khổ khóa luận, chúng tơi khảo sát yếu tố phương pháp bào chế, tỉ lệ tá dược trơn lực dập viên 38 Bảng 12: Công thức bào chế viên nén amoxicillin GPKD thay đổi phương pháp bào chế, tỉ lệ tá dược trơn lực dập viên Thành phần (mg) CT20 CT21 CT22 CT23 CT24 CT25 CT26 Amoxicillin trihydrat 500 500 500 500 500 500 500 HPMC K4M 120 110 100 90 120 120 120 HPMC K15M 40 40 40 40 40 40 40 120 120 120 120 120 120 120 Natrihydro carbonat 50 50 50 50 50 50 50 Talc 10 15 20 5 Magnesi stearat 10 15 20 5 Thời gian tiền ( s) 45 61 65 78 40 52 59 Thời gian ( giờ) Hàm lượng dược chất (%) 8 >8 HPMC K100LV 93,66 91,85 94,07 93,29 93,52 94,89 93,71 Bảng 13: Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ mẫu viên thay đổi phương pháp bào chế, tỉ lệ tá dược trơn lực dập viên T(giờ) 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h f2 CT20 12,39 22,61 30,16 41,04 54,49 63,55 72,38 82,03 74,02 CT21 11,94 21,45 32,96 43,15 53,27 61,99 69,36 77,35 69,75 CT22 11,15 23,88 33,29 44,79 54,88 62,73 70,18 78,03 73,65 CT23 10,11 22,77 34,47 46,38 56,42 65,15 72,69 80,09 76,89 CT24 12,68 23,81 34,92 45,31 55,48 62,11 71,29 81,77 74,28 CT25 11,3 20,94 31,58 40,21 51,16 59,12 68,75 78,83 65,16 CT26 12,93 22,59 33,57 42,58 53,74 60,34 68,03 78,95 69,11 39 Hình 9: Đồ thị giải phóng amoxicillin từ mẫu viên bào chế theo phương pháp tạo hạt khơ + Mục đích khảo sát phương pháp bào chế tạo hạt khô nhằm tăng độ đồng hàm lượng viên so với phương pháp dập thẳng Từ kết thử hịa tan ta thấy, phần trăm giải phóng phương pháp dập thẳng đầu cao so với phương pháp tạo hạt khơ, cuối phương pháp tạo hạt khô lại cho kết tốt phương pháp dập thẳng + Tá dược trơn dù chiếm tỉ lệ nhỏ cơng thức có ảnh hưởng không nhỏ tới chất lượng viên yêu cầu đặc trưng viên, tiến hành khảo ảnh hưởng tỉ lệ tá dược trơn tới chất lượng viên 40 Hình 10: Đồ thị giải phóng amoxicillin từ mẫu viên thay đổi tỉ lệ tá dược trơn + Theo kết thử hòa tan tỉ lệ tá dược trơn cơng thức khơng có nhiều ảnh hưởng tới tính chất tốc độ giải phóng viên Nhưng tăng nồng độ tá dược trơn nồng độ HPMC K4M giảm tốc độ giải phóng có tăng đơi chút khơng đáng kể Trong đó, nồng độ ta dược trơn cao( có tỉ trọng cao) có nhiều ảnh hưởng tới khả viên Nhìn chung tăng tá dược trơn đầu viên giải phóng chậm + Lực dập viên có ảnh hưởng định tới chất lượng viên, đặc biệt với viên có tá dược háo ẩm cơng thức, ngồi lực dập ảnh hưởng phần tới phần trăm giải phóng thời gian viên 41 Hình 11: Đồ thị giải phóng amoxicillin từ mẫu viên thay đổi lực dập viên + Từ bảng kết thử hòa tan đồ thị giải phóng ta dễ dàng nhận thấy, lực dập 0,5 viên cho kết giải phóng tốt độ cứng viên thấp (dưới 25N) ảnh hưởng nhiều tới q trình bảo quản viên Bên cạnh đó, lực dập 1,5 lại cho kết giải phóng tốt cơng thức dập lực 1,0 tấn, điều giải thích dập lực lớn trình dập tạo vết rạn,gãy tạo điều kiện thuận lợi cho dịch mơi trường thấm vào hịa tan dược chất, điều thể độ cứng viên mà độ cứng viên lực dập 1,5 thấp mẫu dập lực 1,0 + Chỉ số f2 mẫu thử so với công thức CT17 dao động từ 65,16 đến 76,89 , điều cho thấy mẫu tương đồng với CT17 42 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN: Sau thời gian tiến hành thực nghiệm, thu số kết sau: Đã khảo sát yếu tố thuộc quy trình cơng thức ảnh hưởng đến công thức bào chế viên nén GPKD dày Sau thời gian tiến hành nghiên cứu, chọn công thức bào chế viên nén amoxicillin GPKD sau: Thành phần Khối lượng (mg) Amoxicilin trihydrat 500 HPMC K4M 120 HPMC K100LV 120 HPMC K15M 40 NaHCO3 50 Talc Magnesi stearat ĐỀ XUẤT Do thời gian thực có hạn, chúng tơi triển khai qui mô nhỏ thu kết Để phát triển hòan thiện đề tài, xin đưa số đề xuất sau: 1.Tiến hành nghiên cứu phối hợp thêm acid clavulanic vào công thức để mở rộng phổ tác dụng chế phẩm hiệu điều trị 43 2.Tiến hành khảo sát đề tiêu chuẩn cho chế phẩm như: thời gian nổi, thời gian tiền nổi, độ cứng, độ mài mòn,… 3.Sử dụng phần mềm tối ưu hóa để tối ưu cơng thức nhằm cải thiện khả giải phóng TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt: Bộ môn Dược lực (2004), Dược lý học, Nhà xuất y học, tập 2, tr 239 Bộ mơn Hóa dược (2007), Hóa dược, Nhà xuất y học, tập 1, tr 111 Bộ môn bào chế (2009), Sinh dược học bào chế, Nhà xuất y học, tr 138194 Bộ y tế (2009), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất y học, tr 126-128 Bộ y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất y học, tr 799-801 Trường đại học Dược Hà Nội (2008),”Một số chuyên đề bào chế đại”, Tài liệu sau đại học, tr.138 Tiếng Anh: A.K Hilton and P.B Deasy (1992),”In vitro and in vivo evaluation of an oral sustained-release floating dosage form of amoxycillin trihydrate”, International Journal of Pharmaceuties, vol 86 (1992), pp 79-88 Davis D.W (1968),” Method of swallowing a pill”, US Patent, 5, 418, 999 Janez Kerc, Jerneja Opara (2006),”A new amoxicillin/clavulanate therapeutic system: Preparation, in vitro and pharmacokinetic evaluation”, International Journal of Pharmaceutics, vol 335 (2007), pp 106–113 10 Kim H K., Singh N B (2000),”Floating drug delivery systems: an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention” Journal of controlled release, vol 6, pp 235-259 11 Kultida Songsurang et al (2011),”Sustained Release of Amoxicillin from Ethyl Cellulose-Coated Amoxicillin/Chitosan–Cyclodextrin-Based Tablets”, AAPS Pharm Sci Tech, Vol 12, No 1, March 2011 12 Liandong H et al (2011),”Floating matrix dosage form for dextromethorphan hydrobromide base on gas forming technique: in vitro and in vivo evaluation in healthy volunteers”, European journal of pharmaceutical sciences, vol 42, pp 95-105 13 Narayana R et al (2011),”Development of gastro retentive foating matrix tablets of diltiazem hydrochloride” Nitte university journal of Health Science, vol 1, No.1-3 14 Narendra C et al (2008),”The study on the effect of formulation variables on in vitro floating time and the release properties of a floating drug delivery system by a statistical optimization technique”, Chemical industry & Chemical Engineering quarterly, pp 17-26 15 Manuel T A., Leopoldo V R (2003),”Assay of amoxicillin sustained release from matrix tablets containing different proportions of Carbopol 971P NF”, International Journal of Pharmaceutics , vol 273, pp.121–127 16 Prajapati (2011), “Polymers for floating drug delivery system”, Systematic reviews In Pharmacy, vol.2, pp 1-7 17 Selim R., Ferdous K (2009), “Theophylline loaded gastroretentive floating tablets based on hydrophilic polymers: preparation and in vitro evaluation”, Pak J Pharm Sci., vol 22, no.2, pp.155-161 18 Shirsand S et al (2012),”Design and optimization of levofloxacin gastroretentive tablets”, Rguhs J Pharm Sci, vol 2, Issue 19 Shweta A et al (2005), “Floating drug delivery systems: A review” AAPS Pharm Sci Tech 20 Swati C J., Agavekar J (2009), “Formulation and Evaluation of Gastroretentive drug delivery system of Propranolol Hydrochloride” AAPS Pharm Sci Tech, vol 10, no 21 Tadakazu Tokumura, Yoshiharu Machida (2005),”Preparation of amoxicillin intragastric buoyant sustained-release tablets and the dissolution characteristics”, Journal of Controlled Release, vol 110 (2006), pp 581 – 586 22 Teerawat Sahasathian et al (2010),”Mucoadhesive and Floating Chitosancoated Alginate Beads for the Controlled Gastric Release of Amoxicillin”, Arch Pharm Res Vol 33, No 6, pp 889-899, 2010 23 USP 30 NF 25, vol 2, pp.1905- 1906 24 Weitschiesa W et al (2008),”Bioavailability of amoxicillin and clavulanic acid from extended release tablets depends on intragastric tablet deposition and gastric emptying”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, vol 70 (2008), pp 641–648 25 Yong-Dan Tang et al (2006),”Sustained release of hydrophobic and hydrophilic drugs from a floating dosage form”, International Journal of Pharmaceutics, vol 336, pp.159–165 26 Zhepeng Liu et al (2004), “In vitro and in vivo studies on mucoadhesive microspheres of amoxicillin”, Journal of Controlled Release, vol 102, pp.135– 144 ... GPKD, thực đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicillin? ?? với mục tiêu sau đây: Xây dựng công thức bào chế viên nén amoxicilin 500mg giải phóng kéo dài 2 CHƯƠNG I: TỔNG... đạt 98% giải phóng đầu tốt, sau 4giờ đạt 70% Ở viên hoàn chỉnh( gồm viên giải phóng nhanh lớp giải phóng kéo dài) kết có chút khác Ở mẫu A, viên tiếp tục giải phóng nhanh, 6h đầu viên giải phóng. .. nên dạng bào chế dày tăng hiệu điều trị Dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) nghiên cứu phát triển phổ biến giới, viên nén nghiên cứu kỹ ưu điểm Với mong muốn phát triển dạng bào chế viên nén GPKD,