Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen giải phóng nhanh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN THỊ LIễ U NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET IBUPROFEN GIẢI PHÓNG NHANH CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DUỢC PHẩ m v b o c h ế MÃ SỐ: 60 73 01 LUẬN VÃN THẠC s ĩ Dược HỌC NGUỒI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS NGUYỄN ĐĂNG HỒ c H3 ỉX kỊCò HÀ NỘI - 2005 JÍỜ ®cÂJL ƠQl Tơi xin trân trọng cảm ơn TS Nguyên Đăng Hoà - người thầy tận tình hướng dẫn, bảo giúp đỡ tơi suốt q trình thực luận văn Tơi xiìi chân thành cảm ơn PGS TS Nguyễn Văn Long thầy giáo, cô giáo, kỹ thuật viên mơn Bào ch ế nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tiến hành thực nghiệm Bộ môn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu trường đại học Dược Hà Nội, Phòng đào tạo sau dại học mơn, phòng, ban trường giúp đỡ quý báu dành cho tơi đ ể hồn thành việc học tập nghiên cứu khoa học Tôi xin cảm ơn xí nghiệp Dược phẩm TW1, đồng nghiệp, gia đình, người thân, bạn bè động viên, khích lệ tạo điều kiện đ ể học tập hồn thành nlìiệm vụ Học viên Nguyễn Thị Liễu MỤC LỤC Trang LỜI CẢM ƠN DANIi MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ Vi ế T TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, Đ THỊ ĐẶT VẤN ĐỂ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Một sô vấn đề pellet 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 ưu - nhược điểm pellet 1.1.3 Thành phần pellet 1.1.4 Các phương pháp bào chế pellet 1.1.5 Kiểm tra chất lượng pellet 1.2 Sơ lược thuốc rắn giải phóng nhanh 1.2.1 Quan niệm thuốc rắn giải phóng nhanh 1.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng tới độ hoà tan dược chất từ dạng thuốc rắn giải phóng nhanh 1.2.3 Một số biện pháp áp dụng bào chế thuốc rắn giải phóng nhanh 12 1.3 Ibuprofen 1.3.1 Cấu trúc đặc tính lý hóa 18 1.3.2 Độ ổn định 19 1.3.3 Dược lý chế tác dụng 20 1.3.4 Chỉ định thận trọng 20 1.3.5 Một số chế phẩm có chứa ibuprofen 21 1.3.6 Một số nghiên cứu ibuprofen thời gian gần 22 CHƯƠNG NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu 2.2 Thiết bị 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp bào chế pellet IBP 2.3.2 Phương pháp đánh giá số đặc tính pellet 2.3.3 Phương pháp đánh giá độ ổn định mẫu pellet nghiên cứu CHƯƠNG KẾT QUẢ THựC NGHIỆM 3.1 Khảo sát phương pháp định lượng IBP pellet thử nghiệm độ hoà tan 3.1.1 Mối tương quan mật độ quang nồng độ IBP môi trường đệm phosphat pH 6,8 3.1.2 Mối tương quan mật độ quang nồng độ IBP môi trường HCL 0,1N 3.2 Kết nghiên cứu bào chế pellet IBP giải phóng nhanh sử dụng TDSR tá dược đệm 3.2.1 Khả giải phóng pellet IBP bào chế với tá dược thông thường 3.2.2 Khả giải phóng IBP từ pellet sử dụng TDSR khác 3.2.3 Khả giải phóng IBP từ pellet bào chế với tá dược đệm khác 3.2.4 Khả giải phóng IBP từ pellet bào chế với tỷ lệ Avicel khác 3.2.5 Khả giải phóng IBP từ pellet bào chế với tỷ lệ Primellose khác 3.2.6 Khả giải phóng IBP từ pellet bào chế với tỷ lệ Na3P 4khác 3.3 Áp dụng kỹ thuật tạo hệ rắn lỏng vào bào chê pellet IBP giải phóng nhanh 3.3.1 Khả giải phóng IBP từ pellet có sử dụng chất mang 54 khác 3.3.2 Khả giải phóng IBP từ pellet có tỷ lệ chất mang PG khác 57 3.3.3 Khả giải phóng IBP từ pellet có PG kết hợp với chất 59 mang khác 3.4 Bào chế pellet IBP giải phóng nhanh đánh giá sơ đặc tính pelet 3.4.1 Bào chế pellet IBP giải phóng nhanh 61 3.4.2 Khảo sát số đặc tính pellet IBP giải phóng nhanh 62 3.5 Đánh giá độ ổn định mẫu pellet IBP giải phóng nhanh 3.5.1 Theo dõi biến đổi độ ẩm pellet IBP giải phóng nhanh 64 3.5.2 Theo dõi biến đổi hàm lượng dược chất 65 3.5.3 Theo dõi biến đổi mức độ tốc độ giải phóng dược chất 66 CHƯƠNG BÀN LUẬN 68 KẼT LUẶN VẢ ĐẼ XUẢT KẾT LUÂN 73 ĐỀ XUẤT 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC TỪ VIẾT TẤT BP : British pharmacopoeia DĐVN III : Dược điển Việt nam IBP : Ibuprofen PEG : Polyethylen glycol PG : Propylen glycol PVP : Polyvinyl pyrrolidon SKD : Sinh khả dụng SSG : Natri tinh bột glycolat TĐT : Tốc độ tan TDSR : Tá dược siêu rã USP : United State Pharmacopoeia DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 2.1 Thành phần mẫu pellet IBP nghiên cứu thực 27 nghiệm Bảng 3.2 Mật độ quang tương ứng với nồng độ IBP dung 34 dịch đệm phosphat pH 6,8 Bảng 3.3 Mật độ quang tương ứng với nồng độ IBP dung 36 dịch HCL 0,1N Bảng 3.4 % IBP hoà tan từ mẫu pellet sử dụng TDSR 39 khác môi trường đệm phosphat pH 6,8 Bảng 3.5 % IBP hoà tan từ mẫu pellet sử dụng TDSR 40 khác môi trường HCL 0,1N Bảng 3.6 Thành phần tá dược đệm thêm vào mẫu pellet 42 Bảng 3.7 % IBP hoà tan từ mẫu pellet sử dụng tá dược đệm 43 khác môi trường đệm phosphat pH 6,8 Bảng 3.8 % IBP hoà tan từ mẫu pellet sử dụng tá dược 43 đệm khác môi trường HC1 0,1N Bảng 3.9 Thành phần ba mẫu pellet IBP M7, M8 M9 46 Bảng 3.10 % IBP hoà tan từ mẫu pellet sử dụng lượng Avicel 46 khác môi trường đệm phosphat pH 6,8 Bảng 3.11 % IBP hoà tan từ mẫu pellet sử dụng lượng Avicel 47 khác môi trường HCL 0,1 N Bảng 3.12 Thành phần ba mẫu pellet M8, M 10, M l 48 Bảng 3.13 % IBP hoà tan từ mẫu pellet sử dụng lượng 49 Primellose khác môi trường đệm phosphat pH 6,8 Bảng 3.14 Thành phần ba mẫu pellet M10, M12, M13 50 Bảng 3.15 % IBP hoà tan từ mẫu pellet sử dụng lượng Na3P 51 khác môi trường đệm phosphat pH 6,8 Bảng 3.16 Tốc độ hoà tan IBP từ pellet mẫu M10 53 Bảng 3.17 Độ tan IBP chất mang lỏng 54 Bảng 3.18 Thành phần chất mang công thức pelletmẫu 55 RL1, RL2, RL3 Bảng 3.19 % IBP hoà tan từ mẫu pellet sử dụng chất 55 mang khác môi trường HCL 0,1N Bảng 3.20 % IBP hoà tan từ mẫu pellet bào chế với tỷ lệ PG 57 khác môi trường HCL 0,1N Bảng 3.21 Thành phần chất mang công thức pellet mẫu 59 RL4, RL6, RL7 Bảng 3.22 % IBP hồ tan từ mẫu pellet có PG kết hợp 59 chất mang khác môi trường HCL 0,1N Bảng 3.23 Thành phần công thức pellet giải phóng nhanh có chất 61 mang Bảng 3.24 Một số đặc tính pellet IBP giải phóng nhanh 62 Bảng 3.25 Tốc độ hoà tan IBP từ pellet IBP giải phóng nhanh 62 mơi trường đệm phosphat pH 6,8 Bảng 3.26 Tốc độ hoà tan IBP từ pellet IBP giải phóng nhanh 62 mơi trường HCL0,1N Bảng 3.27 Độ ẩm pellet IBP giải phóng nhanh sau tháng bảo quản 64 Bảng 3.28 Hàm lượng IBP pellet IBP giải phóng nhanh sau tháng bảo quản 65 Bảng 3.29 IBP hồ tan mơi trường đệm phosphat pH 6,8 từ 66 pellet IBP giải phóng nhanh sau tháng bảo quản Bảng 3.30 IBP hồ tan mơi trường HCL 0,1N từ pellet IBP giải phóng nhanh sau tháng bảo quản 66 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, Đ ổ THỊ Trang Hình 2.1 Sơ đồ bào chế pellet IBP phương pháp đùn tạo-cầu 27 Hình 3.2 Phổ u v IBP mơi trường đệm phosphat pH6,8 34 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn tương quan nồng độ mật độ 35 quang dung dịch IBP môi trường đệm phosphat pH 6,8 u v IBP môi trường HC1 0,1N Hình 3.4 Phổ Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ mật 35 36 độ quang dung dịch IBP môi trường HC1 0,1N Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan IBP từ pellet bào 38 chế với tá dược thông thường môi trường đệm phosphat pH 6,8 mơi trường HC1 0,1N Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan IBP từ mẫu 40 pellet sử dụng TDSR khác mơi trường đệm phosphat pH 6,8 Hình 3.8 Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan IBP từ mẫu 40 pellet sử dụng TDSR khác mơi trường HC1 0,1N Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan IBP từ mẫu 44 pellet sử dụng tá dược đệm khác mơi trường đệm phosphat pH 6,8 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan IBP từ mẫu pellet sử dụng tá dược đệm khác mơi trường HC1 0,1N 44 Hình 3.11 Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan IBP từ mẫu pellet có tỷ lệ Avicel khác mơi trường đệm phosphat pH 6,8 Hình 3.12 Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan IBP từ mẫu pellet có tỷ lệ Primellose khác mơi trường đệm phosphat pH 6,8 Hình 3.13 Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan IBP từ mẫu pellet có tỷ lệ Na3P khác mơi trường đệm phosphat pH 6,8 Hình 3.14 Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan pellet sử dụng chất mang khác IBP từ mẫu mơi trường HC1 0,1 N Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan IBP từ mẫu pellet có tỷ lộ PG khác mơi trường HC1 0,1N Hình 3.16 Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan pellet kết hợp chất mang khác IBP từ mẫu môi trường HC1 0,1N Hình 3.17 Đồ thị biểu diễn tốc độ hồ tan IBP từ pellet IBP giải phóng nhanh mơi trường đệm phosphat pH 6,8 Hình 3.18 Đồ thị biểu diễn tốc độ hoà tan IBP từ pellet IBP giải phóng nhanh mơi trường HCL 0,1N 68 CHƯƠNG : BÀN LUẬN Ibuprofen thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm không steroid với nhiều ưu điểm mặt dược lý, tác dụng phụ với thuốc nhóm, song có nhược điểm sơ nước tan nước Để có chế phẩm IBP cho tác dụng giảm đau nhanh hiệu quả, nhiều nhà khoa học giới nghiên cứu, áp dụng nhiều kỹ thuật bào chế khác như: sử dụng TDSR, tá dược đệm, tá dược sủi, tạo hệ phân tán rắn Tuy nhiên, có kỹ thuật cho nhiều hy vọng kỹ thuật tạo hệ rắn lỏng Kỹ thuật tạo hệ rắn lỏng áp dụng bào chế viên nén, nhiên chưa có nhiều nghiên cứu áp dụng kỹ thuật vào bào chế pellet giải phóng nhanh Nghiên cứu bào chế pellet IBP sử dụng TDSR tá dược đệm Một tiêu chí cho sản phẩm bào chế tốc độ giải phóng dược chất mơi trường mà hồ tan Với mục tiêu bào chế pellet IBP giải phóng nhanh, lựa chọn môi trường HCL 0,1N tương ứng với môi trường dịch dày môi trường đệm phosphat pH 6,8 tương ứng với môi trường phần đầu ruột non để khảo sát tốc độ giải phóng IBP từ pellet Qua khảo sát tốc độ giải phóng dược chất từ pellet IBP sử dụng tá dược thường, cho thấy: môi trường đệm phosphat pH 6,8, pellet khơng rã, tốc độ IBP hồ tan từ pellet chậm, sau có gần 70% IBP giải phóng, mơi trường HC1 0,1N chậm nhiều, có 13% IBP giải phóng sau Pellet không rã môi trường HC1 0,1N IBP giải phóng chậm acid yếu, tan nước nên khó tan mơi trường có tính acid Điều với nhận định Lance R Shaw cho mơi trường pH từ đến IBP giải phóng môi trường pH từ đến [45] 69 Để pellet IBP giải phóng nhanh trước hết pellet phải rã nhanh mơi trường hồ tan Sử dụng tá dược siêu rã công thức pellet làm tăng đáng kể tốc độ giải phóng IBP hai môi trường HCL 0,1N (gấp lần) đệm phosphat pH 6,8 (gấp 3-4 lần) Tuy nhiên, mức độ làm tăng độ tan IBP môi trường đệm phosphat pH 6,8 có khác xắp xếp sau: Primellose > SSG > Crospovidon Còn môi trường HCL 0,1N, ảnh hưởng loại TDSR khơng khác nhiều Điều Primellose SSG trương nở tốt Crospovidon môi trường pH kiềm, môi trường acid giảm khả trương nở có nhóm natri carboxymethyl phân tử Như vậy, tác dụng TDSR phụ thuộc vào khả trương nở nó, pH mơi trường hồ tan, chất dược chất IBP có tính acid yếu nên sử dụng tá dược đệm có tính kiềm vào công thức pellet thu kết khả quan Khả giải phóng IBP từ pellet sử dụng tá dược đệm khác tốc độ giải phóng IBP mơi trường đệm phosphat pH 6,8 tăng dần sau: natri citrat < dinatri phosphat < natri borat < trinatri phosphat Kết phù hợp với mức độ tăng dần tính kiềm tá dược đệm dung dịch nước, theo thứ tự: natri citrat (pH = 8,5) < dinatri phosphat (pH = 9,5) = natri borat (pH = 9,5) < trinatri phosphat (pH = 11,5) [70] Như vậy, tính kiềm tá dược đệm tăng lên, pH vi môi trường xung quanh tiểu phân IBP tăng lên, làm cho tốc độ hoà tan IBP tăng theo Tuy nhiên, mơi trường HC1 0,1 N tốc độ hồ tan IBP không tăng theo độ tan tá dược đệm Điềù chứng tỏ tốc độ giải phóng dược chất khơng phụ thuộc vào tính kiềm tá dược đệm mà phụ thuộc vào mơi trường hoà tan Tá dược tạo cầu thành phần thiếu công thức pellet chế tạo phương pháp đùn - tạo cầu, nhiên đóng vai trò tá dược tạo cốt tác dụng kéo dài, cản trở khả giải phóng dược chất từ pellet [2] Các pellet IBP với tỷ lệ Avicel tăng từ 15%, 20% đến 70 25% cơng thức cho kết tốc độ giải phóng dược chất môi trường đệm phosphat pH 6,8 giảm dần Tỷ lệ Avicel không ảnh hưởng đến tốc độ hồ tan IBP mơi trường HCL 0,1N Cơng thức pellet với tỷ lệ Avicel thấp cho tốc độ giải phóng cao hơn, đồng thời hiệu suất tạo pellet thấp Tuy nhiên, với tỷ lệ Avicel 15% hiệu suất tạo pellet IBP đạt mức chấp nhận 74,5% Để thiết kế công thức pellet giải phóng nhanh cần khảo sát, lựa chọn tỷ lệ TDSR công thức tối ưu Bởi lẽ TDSR thường polyme, có khả trương nở tốt, dùng với tỷ lệ vượt giới hạn tối ưu, trương nở tạo hàng rào cản có độ nhớt cao, cản trở dược chất giải phóng vào mơi trường hồ tan [20] Tỷ lệ TDSR cho tốc độ giải phóng dược chất tốt loại dược chất lại khác Thường công thức thuốc rắn, sử dụng TDSR với tỷ lệ từ 2% đến 8%, có tỷ lệ TDSR lên tới 30% tỷ lệ tối ưu [21] Qua khảo sát tỷ lệ Primellose (đã lựa chọn trên) cơng thức pellet IBP giải phóng nhanh, nhận thấy dùng mức 5% tỷ lệ thích hợp Tốc độ giải phóng IBP từ mẫu pellet IBP môi trường đệm phosphat pH 6,8 tăng dần theo tỷ lệ tá dược đệm Na3P có cơng thức Mẫu pellet có tỷ lệ Na3P 4cao (6%) có tốc độ giải phóng IBP nhanh (100% sau phút) đồng thời có độ ẩm cao (5,98%) Điều Na3P 4được dùng dang ngậm 12 phân tử nước, sấy loại nước trước đưa vào bào chế, có xu hướng dễ hút ẩm trình bào chế để trở lại trạng thái ngậm nước ban đầu Vì vậy, khó loại nước khỏi pellet sấy pellet nhiệt độ 45-50°C 10 Chúng lựa chọn mẫu pellet có chứa 4% Na3P với độ ẩm pellet đạt khoảng 4% Sau khảo sát tác động tá dược, chúng tơi lựa chọn cơng thức pellet giải phóng nhanh (cơng thức M10) dược chất IBP: 71 66,7% TDSR Primellose: 5%, tá dược đệm Na3P 4: 4%, tá dược tạo cầu Avicel: 15%, tá dược trơn talc: 2%, tá dược độn lactose Dung dịch PVP 7% ethanol 40% dùng làm tá dược dính Pellet IBP với công thức M10 cho tốc độ giải phóng dược chất mơi trường đệm phosphat pH 6,8 nhanh, đạt 100% lượng IBP pellet sau khoảng gần phút thử hồ tan Tuy nhiên, mơi trường HC1 0,1N sau 20 phút giải phóng khoảng 20% lượng IBP pellet, chưa đạt yêu cầu giải phóng nhanh mơi trường Áp dụng kỹ thuật tạo hệ rắn lỏng vào bào chế pellet IBP giải phóng nhanh Trong nghiên cứu này, chúng tơi áp dụng nguyên lý kỹ thuật tạo hệ rắn lỏng vào cơng thức pellet giải phóng nhanh với tỷ lệ chất mang lỏng nhỏ (tỷ lệ chất mang : dược chất = 1:10), lẽ tỷ lệ IBP thành phần pellet IBP cao (67%) tỷ lệ tá dược độn lại thấp (7,3%) nên dùng chất mang lỏng với tỷ lệ cao khối bột tạo ướt, đùntạo cầu Tốc độ giải phóng IBP mơi trường HCL 0,1N từ mẫu pellet có sử dụng chất mang cao khoảng 10% so với mẫu pellet chất mang Điều kích thước tiểu phân dược chất giảm phẩn tiểu phân IBP phân tán chất mang Sự phân tán chưa mức phân tử hệ rắn lỏng lượng chất mang sử dụng ít, mức mịn nên làm tăng độ tan dược chất Khả làm tăng độ tan IBP chất mang xếp sau: PG > PEG 400> Tween 80 Điều kết luận Spireas độ tan dược chất chất mang lỏng cao độ tan dược chất lớn [65] Với lượng chất mang PG lớn độ tan IBP từ pellet cải thiện nhiều Tuy nhiên, với lượng 4ml PG/ mẻ 60 g thu pellet với tốc 72 độ trơn chảy 5,4 g/giây, không đảm bảo cho bước bào chế pellet để thành chế phẩm hồn chỉnh Chính lựa chọn công thức pellet với tỷ lệ 2ml PG / mẻ 60g Kết hợp chất mang khác công thức pellet IBP đem lại kết khả quan Pellet có hai chất mang PG Tween 80 công thức cho tốc độ giải phóng IBP mơi trường HCL 0,1N cao nhiều (45%) so với pellet có PG thành phần (35%) Sau khảo sát tác động chất mang, chúng tơi chọn cơng thức pellet IBP giải phóng nhanh có chất mang cơng thức M10 có thêm 2ml PG lm l Tween 80 cho mẻ 60g Đánh giá độ ổn định pellet IBP giải phóng nhanh Độ ẩm hàm lượng IBP pellet có thay đổi sau thời gian tháng bảo quản điều kiện phòng lão hố cấp tốc (nhiệt độ 40 ± °c, độ ẩm 75 ± 5%) Độ ẩm tăng 1-2%, hàm lượng IBP pellet giảm khoảng 2% Tuy nhiên, khả giải phóng IBP từ pellet hai mơi trường hồ tan sau thời gian tháng bảo quản thay đổi không đáng kể, cho thấy pellet IBP giải phóng nhanh ổn định sau tháng bảo quản Trong phương pháp nghiên cứu độ ổn định pellet IBP giải phóng nhanh chúng tơi sử dụng lọ thuỷ tinh (có khả chống ẩm cao) làm bao bì, nên chưa đánh giá mức độ ảnh hưởng độ ẩm đến độ ổn định sản phẩm Trong bào chế pellet IBP giải phóng nhanh có sử dụng nhiều tá dược có khả hút ẩm cao PVP, Primelose, Na3P chất mang lỏng nên độ ẩm ảnh hưởng lớn tới độ ổn định pellet bảo quản thời gian dài Để xác định tuổi thọ sản phẩm nghiên cứu cần đóng nang pellet giải phóng nhanh nghiên cứu chọn lọc bao bì đóng gói có khả chống ẩm tốt vỉ ép, vỉ xé 73 K ẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT K ẾT LUẬN Sau thời gian thực nghiệm, nghiên cứu bào chế pellet IBP giải phóng nhanh, chúng tơi rút số kết luận sau: Đã xây dựng cơng thức bào chế pellet IBP giải phóng nhanh, dựa đánh giá tác động loại tỷ lệ TDSR, tá dược đệm, tá dược tạo cẩu, chất mang lỏng với thành phần sau (công thức cho mẻ 480g): IBP : 320,00 g Talc : 9,60 g Avicel PH 101: Lactose PVPK 30 : 6,72 g Ethanol : 32 ml 72,00 g Nước cất : 48 ml : 32,00 g PG : 16 ml Primellose : 27,00 g Tween 80 : ml Na3P : 19,20 g Đã bào chế pellet IBP giải phóng nhanh phương pháp đùn - tạo cầu theo công thức qui mô 480 g/ mẻ, cố định thông số kỹ thuật, đạt hiệu suất khoảng 74,1% pellet có kích thước từ 1,00 đến 1,25 mm Pellet IBP giải phóng nhanh bào chế có đặc tính thích hợp để đóng nang: - Độ trơn chảy : 10,1 g/s - Khối lượng riêng biểu kiến: 0,65 g/ml - Độ mài mòn : 0,51 % Pellet IBP giải phóng nhanh có tốc độ giải phóng dược chất đạt 100% sau gần phút môi trường đệm phosphat pH 6,8 đạt 45% sau 60 phút môi trường HCL 0,1N Pellet IBP giải phóng nhanh ổn định thời gian tháng điều kiện bảo quản: điều kiện thường lão hoá cấp tốc 74 ĐỂ XUẤT Từ kết nghiên cứu bước đầu chúng tơi có số đề xuất sau: - Bào chế pellet IBP giải phóng nhanh quy mơ lớn để lựa chọn thơng số kỹ thuật thích hợp cho q trình sản xuất - Tiêu chuẩn hố thơng số pellet IBP giải phóng nhanh - Tiếp tục theo dõi độ ổn định, xác định tuổi thọ pellet để ứng dụng vào thực tế TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ môn Bào chế (2003), Kỹ thuật bào ch ế sinh dược học dạng thuốc, tập 1, Nhà xuất Y học, tr 13-35 Bộ môn Bào chế (2005), Một số chuyên đề bào ch ế đại, Nhà xuất Y học, tr 56-90 Bộ môn Dược lý (2004), Dược lý học, Trường đại học Dược Hà Nội , tr 240 Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia, tr 552-553 Bộ Y tế (2003), Dược điển Việt Nam III, Nhà xuất Y học, tr 140-141 Đoàn Thị Lan Anh (2005), Nghiên cứu bào ch ế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh, Khố luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Thuý Hằng (2004), Nghiên cứu bào ch ế viên nén ibuprofen giải phóng nhanh, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thu Hương (2004), Nghiên cứii hệ phân tán rắn ibuprofen, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Phạm Thị Minh Huệ (2002), Nghiên cứu bào ch ế viên nén nifedipin tác dụng kéo dài, Luận án tiến sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội 10 Nguyễn Vũ Hiền Lương (2000), Nghiên cứii bào ch ế viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ Đại học, Trường đại học Dược Hà Nội 11 Nguyễn Văn Long (1993), “Mộ? số vấn đề hệ phân tán rắn ứng dụng dạng thuốc”, Tạp chí Dược học 6, tr 10-14 12 Khánh Thị Nhi (2001), Nghiên cứu bào ch ế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài, Luận văn thạc sĩ Dược học, Trường đại học Dược Hà Nội 13 Nguyễn Hồng Nhung (2001), Nghiên cứu bào ch ế viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài sở vi cầu, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Tài liệu tiếng Anh 14 Abbaspour M R et al (2005), “Preparation and characterization o f ibuprofen pellets based on Eudragit RS PO and RL PO or their combination”, Int J Pharm., 330, p 88-94 15 Abdelbary G et al (2004), “ The preparation o f orally disintegrating tablets using a hydrophilic waxy binder”, Int J Pharm., 278, p 423-433 16 Ader M Aly et al (2005), “Superdisintegrants fo r solid dispersion to produce rapidly disintegrating tenoxicam tablets via camphor s u b l i m a t i o n Pharm Tech., p 68-78 17 Agrawal Anjali M et al (2004), “Extruded and spheronized beads containing no microcrystalline cellulose: Influence o f formulation and process variables”, Pharm Dev Tech., 9(2), p 197-217 18 Allen L V (2003), “ Rapid -Dissolve Technology”, Int J Pharm Comp., 7, 6, p 449-450 19 Arica B et al (2005), “In vitro and in vivo studies o f ibuprofen-loaded biodegradable alginate beads”, Journal of Microencapsulation, 22(2), p 153-165 20 Augsburger L L (2002), “Super disintegrants: Characterization and Function”, Encyl Pharm Tech., p 2626-2638 21 Bolhuis G K et al (1997), “Improvement o f dissolution o f poorly soluble drugs by solid deposition on a super disintegrant II The choice o f super disintegrants and effect o f granulation”, Eur J Pharm Sci., 5, p 63-69 22 Bristish Pharmacopoeia CD-ROM (2003) 23 Caramela c (1987), “Disintegration update: the dynamic approach”, Drug Dev Ind Pharm., 13(12), p 2111-2145 24 Caroline De Brabander et al (2004),“ Bioavailability o f ibuprofen from hot-melt extruded mini - matrices ”, Int J Pharm., 271, p 77-84 25 Chen X et al (2005), “Analysis o f the acid-base reaction between solid indomethacin and sodium bicarbonate using infrared spectroscopy, X-ray powder diffraction, and solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy”, J Pharm Bio Analysis., 38, p 670-677 26 Connor Karren M o et al (2002), “Effect o f a basic excipient on the dissolution o f diclofenac salts”, J Pharm Sci., 91(10), p 2271-2281 27 CPawar A (2004), “Agglomeration o f Ibuprofen with talc by Novel crystallo -co-agglomeration technique ”, Pharm Sci Tech., (4), article 55 28 Costa F o et al (2004), “Analysis o f formulation effects in the dissolution o f ibuprofen pellets”, Int J Pharm., 270, p 9-19 29 Edge S et al (2002), “ Power compaction propeties o f sodium starch glycolate disintegrants”, Drug Dev Ind Pharm., V 28, issue 8, p 989999 30 Ewart T Cole et al (2004), ‘7/7 vitro and in vivo Pharmacoscintigraphic evaluation o f ibuprofen hypromellose and gelatin capsules ”, Pharm Research, 21, 5, p 793-798 31 Garekani H Afrasiabi et al (2003), “Increasing the aqueous solubility o f acetaminophen in presence on polyvinylpyrrolidone and investigation on mechanisms involved\ Drug Dev Ind Pharm., 29(2), p 173-179 32 Gavrillin M V et al (2000), “Effect o f crystallization conditions on the solubility o f ibuprofen”, Pharm Chem J., V 34, No 10, p 40-42 33 Ghebre-Sellassie Isaac et al (2002), “Pelletization Techniques”, “Drug delivery - oral route” Encyl Pharm Tech., p 886-909, 2067-2080 34 Grow D R (1998), “Intergrated pharmacokinetic-pharmaclynamic model fo r acetaminophen, ibuprofen and placebo antipyresis in children ”, J Pharm Bio., No 5, p 559-562 35 Gruber (1999), “Effervescent Ibuprofen preparation and process fo r the product thereof Pharm Patents.,us 6,17,617 36 Gul Majid Khan, Jia-Bi Zhu (1999), “Studies on drug release kinetics from ibuprofen-carbomer hydrophylie matrix tablets : influence o f co­ excipients on release rate o f the drug”, J Controlled Release, 57, p 197203 37 Helton Santos et al (2005), “Compaction, compression and drug release properties o f diclofenac sodium and ibuprofen pellets comprising xanthan gum as a sustained release agent ”, Int J Pharm., 295, p 15-27 38 Jiahui Hu et al (2004), “ Rapid dissolving high potency danazol powers produced by spray freezing into liquid, process ”, Int J Pharm., 271, p 145-154 39 Kamble R et al (2004), “Melt solidification technique: incorporation o f higher wax content in ibuprofen beads ”, Pharm Sci.Tech., 05, Article 61 40 Karl A Levis et al (2003), “Effect ofbiiffer media composition on the solubility and effective permeability coefficient o f ibuprofen ”, Int J Pharm., 253, p 49-59 41 Khaled K A (2001), ‘7/2 vivo evaluation o f hydrochlorothiazid liquisolid tablets in beagle dogs”, Int J Pharm., 222, p 1-6 42 Kippe A H (2000), Handbook o f pharmarceutical excipients, 3rd edition, Pharmaceutical Press, p 160-162, 163-164, 433-439, 501-504 43 Kristensen J et al (2002), “Development o f fast-disintegrating pellets in a rotary processor”, Drug Dev Ind Pharm., 28(10), p 1201-1212 44 Kumar V et al (200Ỉ), “Interpolymer complexation II Entrapment o f Ibuprofen by in-situ complexation between polyvinyl acetate phtalate (PVAP) and Polyvinylpyrrolidone (PVP) and development o f a chewable tablet formulation ”, Pharm Dev Tech., 6(1), p 71-81 45 Lance R Shaw et al (2005), ‘T he influence o f excipients on the diffusion o f ibuprofen and paracetamol in gastric mucus ”, Int J Pharm., 290, p 145-154 46 Lauro M R et al (2002), “Fast and slow-release tables fo r oral administration o f Flavnoids rutin and quercetin Drug Development and Industrial Pharmacy, V 28, issue 4, p 371-379 47 Lieberman H A (1990), Pharmaceutical dosage form : Tablet, Marcel Dekker Inc vol 1, p 385-395, vol 2, p.3 30-331 48 Lund w (1994), The pharmaceutical codex: Principle and practicle o f pharmaceutics, 12lh edition, The Pharmaceutical Press, p 908-911 49 Makiko Fujii et al (2005), “Preparation, characterization, and tableting o f a solid dispersion o f indomethacin with cropovidone”, Int J Pharm., 293, p 145-153 50 Matthew Robert et al (2004), “Effect o f lubricant type and concentration on the punch tip adherence o f model ibuprofen formulation ”, J Phạrm and Pharm., 56, p 299-305 51 Mayville F c et al (1999), “The effect o f humidity on samples o f microcrystalline cellulose taken from process”, Pharm Dev Tech., V12, p 467-474 extrusion!marumerization 52 Naji M Najib et al (1987), “Release o f ibuprofen from polyetiiyleneglycol solid dispersions: Equilibrium solubility approach”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 13(12), p 2263-2275 53 Nokhodchi A (2005), “The effect o f type and concentration o f vehicles on the dissolution rate o f a poorly soluble drug (indomethacin) from liquisolid compacts”, J Pharm Sci., 8, p 18-25 54 Palmieri G V et al (1999), “New controlled-release ibuprofen tablets”, Drug Dev Ind Pharm., 25(5), p.671-677 55 Passerini et al (2002), “Preparation and, characterisation o f ibuprofenpoloxamer 188 granules obtained by melt granulation”, Eur J Pharm Sci., 15, p 71-78 56 Peng Wang et al (2005), “Determination ofibuprofen in dog plasma by liquid chromatography and application in pharmacokinetic studies o f an ibuprofen prodrug in dogs ”, J Pharm And Biomedical analysis , 38, p 714-719 57 Perissutti B et al (2003), “Formulation design o f carbamazepine fastrelease tablets prepared by melt granulation techniques”, Int J Pharm., 256, p 53-63 58 Podczeck F et al (1995), “The evaluation o f a three-dimensional shape factor fo r the quantitative assessment o f the sphericity and surface roughness o f p ellets”, Int J Pharm., 124, p 253-259 59 Rhodes c T (1999), “Determination o f micro-pH in solid drug delivery system s”, Drug Dev Ind Pharm., 25(11), p 1221-1222 60 Rosario Pignatello et al (2005), “Characterization o f the mechamism o f interaction in ibuprofen-Eudragit RL100 coevaporates ”, Drug Development and Industrial Pharmacy, V 30, Issue 61 Schreiner Thomas et al (2005), “Immediate Drug Release from solid oral dosage fo rm s”, J Pharm Sci., 94, 1, p 120-133 62 Sherri Farmer et al (2002), “Forced degradation o f ibuprofen in bulk drug and tablets ”, Pharm Tech., 05, p 28-42 63 Shicheng Yang et al (2004), “Application o f poly(acrylic acid) superporous hydrogel microparticles as a super-disintegrant in fastdisintegrating tablets ”, J Pharm And Pharm., 56, p 429-436 64 Souto c et al (2005), “A comparative study o f the unility o f two superdisintegrants in microcrystalline cellulose pellets prepared by extnision-spheronization ”, Eur J Pharm Biopharm., 61, p 94-99 65 Spireas s (1998), “Enhancement o f prenisolone dissolution properties using liquisolid compacts'\ Int J Pharm., 166, p 177-188 66 Spireas s et al (2001), “ Effect o f Power Substrate on the Dissolution Properlity o f Methylclothiazide Liquisolid Compacts”, Drug Dev Ind Pharm., 25, p 163-168 67 Spireas s et al (2001), “In vivo release evaluation o f hydrocortisone liquisolid tablet”, J Pharm Sci., 87, 7, p 867-872 68 Streubel A et al (2000Ì, “pH-independent release o f a weakly drug from water-insoluble and soluble matrix tablets”, Journal of Control Release, 67(1), p 101-110 69 Takeuchi H et al (2005), “Solid dispertion particles o f amorphous indomethacin with fine porous silica particles by using spray -drying m ethod”, Int J Pharm., 293, p 155-164 70 The M erk Index Thirteenth Ed , p 1537, 1539, 1545, 1546 71 Umang Shah et al (2001), “Evaluation o f the functional equivalence o f crospovidone N F from different sources ”, Pharm Development and Tech., V 6, issue 3, p 419-430 72 United State Pharmacopoeia 28 (2003), p 993 73 Yoshio Kuno et al (2005), “Evaluation o f rapidly disintegrating tablet manufactured by phase transition o f sugar alcohols”, J Controlled Release, 105, p 16-22 74 Zajc N et al (2005), “Physical properties and dissolution behavour o f nifedipin Imanitol solid dispersions prepared by hot melt m ethod’’, Int J Pharm., 291, p 51-58 75 Zhou F et al (1996), “Matrix pellet based on the combination o f waxes, starches and maltodextrins”, Int J Pharm., 133, p 155-160 76 Zshaun F et al (2002), “Effect o f moisture on polyvinylpyrrolidone in accelerated stability testing”, Int J Pharm., p 143-151 ... cứu bào chế pellet IBP giải phóng nhanh sử dụng TDSR tá dược đệm 3.2.1 Khả giải phóng pellet IBP bào chế với tá dược thơng thường 3.2.2 Khả giải phóng IBP từ pellet sử dụng TDSR khác 3.2.3 Khả giải. .. 3.4.1 Bào chế pellet IBP giải phóng nhanh 61 3.4.2 Khảo sát số đặc tính pellet IBP giải phóng nhanh 62 3.5 Đánh giá độ ổn định mẫu pellet IBP giải phóng nhanh 3.5.1 Theo dõi biến đổi độ ẩm pellet. .. khác 3.2.3 Khả giải phóng IBP từ pellet bào chế với tá dược đệm khác 3.2.4 Khả giải phóng IBP từ pellet bào chế với tỷ lệ Avicel khác 3.2.5 Khả giải phóng IBP từ pellet bào chế với tỷ lệ Primellose