Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài Nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài
Trang 1a |?
BO Y TE
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
ĐOÀN MINH HẢI
NGHIÊN CỨU BAO CHE VIEN NEN INDAPAMID GIAI PHONG KEO DAI
Trang 2mm a BO Y TE
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
ĐOÀN MINH HẢI
NGHIÊN CỨU BẢO CHÉ VIÊN NÉN INDAPAMID GIAI PHONG KEO DAI
KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
GS TS V6 Xuan Minh TS Nguyén Thi Thanh Duyén Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược Trường đại học Dược Hà Nội
Trang 3
LOI CAM ON
Với tất cả sự kính trọng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới ŒS 7S Võ Xuân Minh và TS Nguyễn Thị Thanh Duyên - Giảng
viên Trường Đại học Dược Hà Nội, người đã luôn động viên, tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài
Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thê các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược đã nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt thời gian nghiên cứu đề hoàn thành khóa luận
Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo, các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập tại trường
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã luôn ở bên, động viên và giúp đỡ tôi trong cuộc sông và học tập
Hà Nội, ngày 15 tháng 5 năm 2012 Sinh viên
Trang 4MUC LUC Các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình vẽ, đồ thị Đặt vẫn đề - - LH TT HH TH HE TH TT TT kY cà ky cà HƯU 1
Chương 1 TỎNG QUAN . -2222cccccEEEEEErrrrrrrrrrrrerrree 1
1.1 Đại cương về thuốc tác dụng ké0 dai eee esescsesesesescsesveeeveeeraceees 2
1.1.1 Khái niệm . - ©6133 EEEE 13113 11111111 E1115111511 11111111 Xe 2
1.1.2 Ưu nhược điểm của dạng thuốc tác dụng kéo dài - - s52 2
1.1.3 Phân lOại -. -¿- - 56 S621 1E E3 3 11811 3111111111151 111.1111111 ck 3
1.1.4 Câu tạo của hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng 3
1.1.5 Một số tá được kiểm soát giải phóng dùng trong thực nghiệm 6
1.2 Sơ lược về indapamid hemihydrat - ¿+ + 2 2 2 +Ese+eeeezseed 10
1.2.1 Công thức cấu tạo và tính chất lí hóa - + + 5s c2 +EzEeEeEeererrreeed 10
I5 NM¡o vi vn aa ÔÔ 11
1.2.3 Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định và liều lượng: - - 11
1.2.4 Phuong phap dinh lO? .scsseesssesssssssssseseseseeeseseeeeceeceeeeeceeeees 12
1.2.5 Một số chế phẩm chứa indapamid có trên thị trường - 13
1.3 Một số nghiên cứu về indapamid tác dụng kéo dài 13
Chương 2 ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU -52-2222Ec22E1111221111222T11222E1t 2211222212 eeree 17
2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị - + H111 E13 chư, 17
2.1.1 Nguyên liệu hóa chất - 5% 2565622 191111111 1E EEEEErkrkrrrree 17 2.1.2 Thiết bị nghiên CỨu - + + + 9E EE£EEEEEEEEE 3v chư chư cư che, 17
Trang 52.2.2 Phuong pháp đánh giá tiêu chuân chất lượng viên - 5-5: 18 2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức 22
Chuong 3 THUC NGHIEM, KET QUA VA BAN LUAN 24
3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị tương quan giữa hiệu số mật độ quang và nồng độ dung dịch indapamid trong phương pháp đo quang vi sai 24
3.2 Khảo sát độ hòa tan indapamid từ viên đối chiếu Natrilix 1,5 mg 25
3.3 Khảo sát xây dựng công thức cơ bản SSSSSSSsssssseeeee 25 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M GGĂ ĂĂc s s* 25
3.3.2 Khảo sát sự phối hợp HPMC và DCP 2-5 s+s+s£x+s£s£szxe: 27 3.3.3 Khảo sát sự phối hợp HPMC K4M, DCP, EC ¿5- 555552 28
3.3.4 Khảo sát sự phối hợp HPMC K4M, DCP, carbopol 940: 30 3.3.5 Khảo sát sự phối hợp HPMC K4M, DCP, EC, carbopol 940: 31 3.3.6 Khảo sát sự kết hop HPMC K4M, DCP, EC, carbopol 940 va HPMC
5 h0 33
3.3.7 Khảo sát ảnh hưởng của lực dập: - - - - c< Ă { se 34 3.3.8 Xay dung cong thitc CO bAaNL 35 3.4 Quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hóa công thức . 5<: 35 3.4.1 Thiết kế thí nghiệm và tiến hành tối ưu bằng phần mềm: 35 3.4.2 Phân tích ảnh hưởng của các biến độc lập tới khả năng giải phóng được
1 37
3.4.3 Lựa chọn công thức tỐi ƯU: LH S13 1S KH TH nn ca srkp 41
3.5 Đánh giá động học giải phóng của viên tối ưu -55-5-5¿ 42
Trang 63.7.1 Về khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng indapamid trong viên
thực nghiỆm - - ó - < «+ + + + + 1 910910 11% 391 1 9 1 09 169 11116 96 11110 E8 E4 43
Trang 7CT DC Dd GPDC DCP EC GPKD HCMC Kl KI/kl KLPT Na CMC PEO PVP TDKD SKD STT VDC VTU USP TDT CAC CHU VIET TAT : Công thức : Dược chất : Dung dịch : Giải phóng dược chất : Dicalci phosphat : Ethyl cellulose
: Giải phóng kéo dai
: Hydroxypropyl methyl cellulose : Khối lượng
: khối lượng/khối lượng
: Khối lượng phân tử
: Natri carboxyl methyl cellulose : polyethylen oxid : Polyvinyl pyrolidon K30 : Tác dụng kéo dai : Sinh khả dụng : Số thứ tự : Viên đối chiếu : Viên tối ưu
Trang 8Nội dung Bang 2.1 Bang 2.2 Bang 3.1 Bang 3.2 Bang 3.3 Bang 3.4 Bang 3.5 Bang 3.6 Bang 3.7 Bang 3.8 Bang 3.9 Bang 3.10 Bang 3.11 Bang 3.12 Bang 3.13 Bang 3.14 Bang 3.15
DANH MUC CAC BANG
Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu
Thiết bị nghiên cứu
Mật độ quang dung dịch indapamid trong môi trường đệm pH
6,8
% GPDC tại các thời điểm của viên đối chiếu
Phương trình động học viên đối chiếu
Công thức viên nén indapamid với tỷ lệ HPMC K4M thay đổi % GPDC theo thời gian từ viên thực nghiệm khi thay đổi tỷ lệ HPMC K4M
Công thức viên nén indapamid khi phối hợp HPMC với DCP % GPDC theo thời gian từ viên thực nghiệm khi kết hợp HPMC K4M với DCP Công thức viên nén indapamid khi phối hợp HPMC K4M, DCP, EC % GPDC theo thời gian từ viên thực nghiệm khi phối hợp HPMC K4M, DCP, EC Công thức viên nén indapamid khi phối hợp HPMC K4M, DCP, carbopol 940 % GPDC theo thời gian từ viên thực nghiệm khi phối hợp HPMC K4M, DCP, carbopol 940 Công thức viên nén indapamid khi phối hợp HPMC K4M, DCP, EC, carbopol 940 % GPDC theo thời gian từ viên thực nghiệm khi phối hợp HPMC K4M, DCP, EC, carbopol 940
Công thức viên nén indapamid khi phối hợp HPMC K4M, DCP, EC, carbopol 940 và HPMC E15 LV
Trang 9Bang 3.16 Bang 3.17 Bang 3.18 Bang 3.19 Bang 3.20 Bang 3.21 Bang 3.22 Bang 3.23
HPMC K4M, DCP, EC, carbopol 940 va HPMC E15 LV % GPDC theo thời gian từ viên thực nghiệm khi thay đổi lực dập Các biến độc lập Các biến phụ thuộc Bảng thí nghiệm theo phần mềm Modde 8.0 Giá trị RỶ luyện và R7 thử
% GPDC của viên tối ưu và viên đối chiếu
Phương trình đánh giá động học giải phóng viên tối ưu
Trang 10DANH MUC CAC HINH VE, DO THI
Nội dung
Hình 1.1 Mô hình hệ cốt ăn mòn Hình 1.2 Cấu trúc phân tử HPMC
Hình 1.3 Công thức cấu tạo indapamid hemihydrat
Hình 2.] Sơ đồ tối ưu hóa công thức
Hinh3.1 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính của AA vao néng d6
dung dich indapamid
Hinh 3.2 Dé thi biéu diễn sự GPDC từ viên thực nghiệm khi thay đỗi tỷ lệ HPMC K4M Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn sự GPDC từ viên thực nghiệm khi phối hợp HPMC K4M và DCP Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn sự GPDC từ viên thực nghiệm khi phối hợp HPMC K4M, DCP, EC Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn sự GPDC từ viên thực nghiệm khi phối hợp HPMC K4M, DCP, carbopol 940 Hình3.6 — Đồ thị biểu diễn sự GPDC từ viên thực nghiệm khi phối hợp HPMC K4M, DCP, EC, carbopol 940
Hinh 3.7 Đồ thị biểu diễn sự GPDC từ viên thực nghiệm khi phối hợp
Trang 11Hinh 3.8 Hinh 3.9 Hinh 3.10 Hinh 3.11 Hinh 3.12 Hinh 3.13 Hinh 3.14
Mặt đáp biểu hiện sự ảnh hưởng của lượng HPMC K4M và
HPMC E15 LV lên biến Y1
Mặt đáp biểu hiện sự ảnh hưởng của lượng HPMC K4M và
HPMC E15 LV lên biến Y2
Mặt đáp biểu hiện sự ảnh hưởng của lượng HPMC K4M và
HPMC E15 LV lên biến Y3
Trang 12DAT VAN DE
Cao huyết áp là bệnh lý thuờng gặp trong cộng đồng và gia tăng theo lứa
tuôi, chiếm 8-12% dân số Căn bệnh này có thê gây tử vong và di chứng thần kinh nặng nè như liệt, hôn mê và bệnh tim làm ánh hưởng nhiều đến sức khỏe người bệnh Do đó điều trị huyết áp cao là vấn đề cấp bách của cộng đồng
Indapamid là thuốc được sử dụng khá phỗ biến để điều trị tăng huyết áp, với
dạng bào chế khác nhau như: viên nén quy ước, viên nén giải phóng kéo đài Viên nén indapamid 1,5 mg giải phóng kéo đài có ưu điểm hơn so với đạng quy ước là vẫn đạt được hiệu quả điều trị tốt nhưng giảm được số lần dùng thuốc trong ngày và giảm tác dụng không mong muốn Trên thế giới, có rất nhiều công trình nghiên cứu
được công bố về bảo chế viên nén indapamid 1,5 mg GPKD và thu được những kết
quả khả quan Tuy nhiên, ở Việt Nam vẫn chưa có nghiên cứu nào được công bố về viên nén Iindapamid 1,5 mg giải phóng kéo dài
Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén
indapamid 1,5 mg giải phóng kéo dài” với những mục tiêu sau:
1 Khảo sát một số yếu tổ ảnh hưởng tới khả năng giải phóng dược chất từ viên
nén indapamid 1,5 mg GPKD 16 gio
Trang 13Chuong 1 TONG QUAN
1.1 Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài 1.1.1 Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dai quá trình giải phóng và hấp thu được chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ được chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1]
1.1.2 Ưu nhược điểm của dạng thuốc tác dụng kéo dài
* So với dạng thuốc qui ước, thuốc tác dụng kéo dài có ưu điểm:
- Duy trì được nồng độ điều trị trong một khoảng thời gian dài, cho phép cải thiện điều trị các bệnh mạn tính hay có cơn bột phát mỗi khi nồng độ dược chất trong máu hạ thấp
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo phác đồ điều trị, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc
- Giảm dao động nồng độ thuốc trong máu, dẫn đến giảm tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn của thuốc
- Nâng cao được SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, giảm chi phí cho bệnh nhân LI],I8l
% Một số nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài:
- Thuốc TDKD không thải trừ nhanh ra khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ độc thuốc
- Thuốc TDKD đòi hỏi kĩ thuật cao Khi uống, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố Do đó nếu có sai sót trong kĩ
thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến
những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu
Trang 141.1.3 Phan loai
Thuốc TDKD có thể được chia thành các loại sau: thuốc GPKD, thuốc giải phóng có kiểm soát, thuốc giải phóng theo chương trình, thuốc giải phóng nhắc lại, thuốc giải phóng tại đích Tuy nhiên, sự phân loại này chỉ mang tính chất tương đối [1]
1.1.4 Cầu tạo của hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng
Có nhiều phương pháp để kiểm soát giải phóng dược chất như: hệ cốt (cốt thân
nước, cốt sơ nước ăn mòn, cốt trơ khuếch tán), hệ màng bao, hệ hỗn hợp Trong
phạm vi khóa luận này, chúng tôi tập trung vào hệ cốt hòa tan ăn mòn và hệ cốt trơ
khuếch tán
1.1.4.1 Hệ cốt hòa tan hoặc ăn mòn
* Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được phân tán trong cốt, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn
mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng được chất [1]
Chae cae pete Tin tE0 gy CAFE lễ s san SINH Bevis HA vi : Nog eT ia Thủy aftar fry otter Thar aifaem # Hình 1.1: Mô hình hệ cốt ăn mòn
%% Nguyên liệu tạo cốt: với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là những tá được có
phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan trong nước như: HPMC, alginat, gôm xanthan, gdm adragant [1]
* Quá trình giải phóng dược chat
Sau khi uống, được chất trong cốt được giải phóng qua các bước sau: - Cốt thâm nước và hòa tan lớp được chất trên bề mặt cốt
- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình giải phóng dược chất
- Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thâm vào trong cốt hòa tan dược chất
Trang 15- Dung địch được chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài
Như vậy, quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán được chất từ lớp gel Sự khuếch tán được chất biểu thị theo phương trình Noyes- Whitney:
46 —Ð v1x(C,-C) căn
Trong đó: D là hệ số khuếch tán dược chất; h là bề dày khuếch tán; A là diện
tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan; C, la nồng độ bão hòa được chất; C là nồng độ được chất trong môi trường [ l |]
* Phương pháp bào chế
- _ Thông thường sử dụng phương pháp xát hạt ướt hoặc dập thắng để bào chế viên nén
% Một số yếu tố ảnh hướng đến sự giải phóng dược chất:
- Sự giải phóng được chất của hệ cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất polyme, tỷ lệ dược chất: tá dược, polyme có độ nhớt càng cao càng làm chậm tốc độ giải phóng dược chất Ngoài ra, sự hút nước của cốt không phụ thuộc nhiều vào độ xốp của cốt mà phụ thuộc chủ yếu vào bản chất polyme, đo đó lực nén ít ảnh hưởng
đến tốc độ giải phóng được chất [1]
- Độ tan của được chất, kích thước tiểu phân dược chất cũng ảnh hưởng tới sự
giải phóng dược chất từ hệ cốt [25] 1.1.4.2 Hệ cốt trơ khuếch tán
$ Nguyên tắc cấu tạo:
Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài [ Ï]
* Nguyên liệu tạo cốt
Là các polyme không tan trong nước như: ethyl cellulose, polyvinyl clorid,
Trang 16như đicalci phosphat, calci sulfat Ngoài ra, có thể thêm các chất diện hoạt để tăng tính thân nước của bề mặt cốt, các chất tan trong nước để tạo ra các kênh khuếch tán [1]
“+ Qua trinh gidi phéng dược chất:
Quá trình giải phóng dược chất của hệ xảy ra theo các bước sau:
- Cốt thẫm vào môi trường khuếch tán, hòa tan lớp dược chất ở bề mặt hệ
- Dung môi (địch tiêu hóa) thắm sâu vào phía trong cốt thông qua hệ thống vi mao
quản của cốt, tiếp tục hòa tan các lớp dược chất năm sâu trong cốt - Dung dịch dược chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa
- Cốt đã giải phóng hết dược chất và được đào thải ra khỏi đường tiêu hóa
Đặc điểm giải phóng dược chất của hệ cốt trơ khuếch tản:
Theo Higuchi, lượng dược chất được giải phóng trên một đơn vị diện tích từ cốt có hình trụ dẹt được mô tả bởi phương trình:
M=[C;D„ x (2C, — C,).t]'”
Trong do: C, la luong thuốc có trong don vi thé tich cua cét; C, la nồng độ bão hòa của được chất; D„ là hệ số khuếch tán của được chất trong cốt
Khác với các hệ khác, hệ cốt khi giải phóng dược chất các thông số của quá trình khuếch tán luôn bị thay đổi: tổng diện tích bề mặt khuếch tán giảm dân, chiều
dài lớp khuếch tán tăng dần từ ngoài vào trong lòng cốt Do vậy, sự giải phóng phụ thuộc vào hình dạng của hệ và khó đạt được tốc độ hang định Tốc độ giải phóng
thuốc từ hệ cốt trơ tỉ lệ thuận với căn bậc hai của thời gian, đây là sự phụ thuộc
tuyến tính không tuân theo định luật bậc không Cốt trơ thường không giải phóng hết hoàn toàn được chất [1]
* Phương pháp bào chế: bào chế dạng hạt, pellet để đóng nang hay dập viên
hoặc dưới dạng viên nén dập thắng [1]
Trang 17- Ban chất của cốt: loại nguyên liệu tạo cốt, hình dang, khối lượng cốt, mật độ và
kích thước hệ thống vi mao quản (tức là độ xốp của cốt), tý lệ dược chất — tá được
- Bán chất và lượng dung môi tạo hạt, phương pháp tạo hạt, phân bố kích thước hạt, lực dập viên, công thức viên [1]
1.1.5 Một số tá dược kiểm soát giải phóng dùng trong thực nghiệm 1.1.5.1 Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) “+ C4u tric phan tir va dac diém li héa: CH | GHCHCGH, '! CH Eiyrizrarygrrrgryl Mothyiceuicam Hình 1.2: Cấu trúc phân tử HPMC HPMC là hỗn hợp alkyl-hydroxyalkyl cellulose ether có chứa nhóm methoxyl và hydroxypropyl HPMC có KLPT từ 10.000 — 1.500.000 HPMC là tá
dược tương đối ốn định, không mùi, không vị, màu trang hoặc trang nga, hut am nhe, 6n dinh 6 pH 3- 11, va chuyén dạng sol-gel khi đun nóng hoặc làm lạnh, điểm gel phụ thuộc vào loại HPMC và nông độ sử dụng (thường là 50-90°C) HPMC hòa tan trong nước lạnh tạo đung dịch keo nhớt HPMC được chia thành nhiều loại (loại K, E, F, A ) dựa trên sự khác nhau về tỷ lệ phần tram cua 2 Ốc methoxyl, hydroxylpropyl va mtc d6 polyme hoa Đối với những polyme dùng để kiểm soát
giải phóng thì mức độ polyme hóa thường từ 100- 1500 Các HPMC khác nhau có
Trang 18* Cơ chế kiểm soát giải phóng của hệ cốt chứa HPMC:
Cơ chế giải phóng thuốc từ cốt là tương đối phức tạp và theo hai cơ chế cơ bản khuếch tán (dược chất có độ tan tốt) và ăn mòn (dược chất có độ tan kém) [21], [25]
s* Cơ sở để lựa chọn loại HPMC và sự kết hợp HPMC với các polyme khác :
Hai loại HPMC thường được sử dụng nhất trong kiểm soát giải phóng là loại K (2208 HPMC, USP) va E (HPMC 2910, USP) Loai F (HPMC 2906, USP) được su dung it hon
Tốc độ hydrat hóa của các sản phẩm polyme khác nhau là do thay đổi tỷ lệ
của 2 gốc methoxyl và hydroxylpropyl Các gốc hydroxylpropyl thân nước do vậy làm tăng tốc độ hydrat hóa của HPMC HPMC loại K thường tạo được hàng đào gel nhanh nhất so với các loại khác do có tỷ lệ gốc hydroxylpropyl/methoxyl cao nhất
HPMC loại F có tốc độ hydrat hóa chậm do có tỷ lệ gốc hydroxylpropyl/methoxyl thấp nhất
Khả năng hòa tan của dược chất là một yếu tố quan trọng quyết định cơ chế giải phóng thuốc ra khỏi hệ cốt HPMC theo cơ chế khuyếch tán, khuyếch tán và ăn mòn hoặc ăn mòn Tùy thuộc vào khả năng hòa tan của thuốc mà quyết định lựa chọn loại HPMC, kết hợp các loại HPMC hoặc kết hợp HPMC với các polyme khác
để tạo độ nhớt thích hợp nhằm đạt được động học giải phóng mong muốn - _ Kết hợp các loại HPMC
Trang 19- Két hop HPMC véi cdc polyme ion hda và không ion hóa:
Kết hợp các loại polyme có bản chất hóa học hoặc độ nhớt khác nhau giúp tăng cường và tối ưu khả năng giải phóng thuốc ra khỏi hệ cốt HPMC thường được sử dụng là polyme chính trong hệ, đặc tính của HPMC được tăng cường khi kết hợp với các polyme khác như: polyme ion hóa hoặc không ion hóa để điều chỉnh mức độ giải phóng thuốc
e HPMC kết hợp với polyme ion hóa;
Polyme có bản chất anion được nghiên cứu rộng rãi khi kết hợp với HPMC để điều khiến đặc tính giải phóng của nhiều dược chất khác nhau Các loại polyme có bản chất anion gồm: Na CMC, Natri alginat, polyme của acid acrylic hoặc Carbomer, PVAP, Eudragit, hypromellose acetat succinat, gum xanthan Sự kết
hợp đó có thể làm tăng độ nhớt, thay đổi độ tan của hệ trong các pH khác nhau từ
đó thay đối sự giải phóng dược chất Baveja et al [18] đã kết hợp HPMC với Na
CMC để kiểm soát giải phóng các thuốc propranolol hydrochlorid, metoprolol
tartrat và alprenolol hydrochlorid và đạt được động học giải phóng bậc 0 Na CMC khi kết hợp sẽ hiệp đồng tăng độ nhớt và làm cho sự ăn mòn xảy ra với tốc độ tốt Mặt khác, HPMC tạo liên kết chéo với Na CMC giúp bền lớp gel tạo thành và làm chậm giải phóng thuốc Kết hợp HPMC với carbopol làm chậm giải phóng thuốc từ hệ cốt thông qua cơ chế HPMC tạo liên kết chéo với carbopol làm tăng độ nhớt của
hệ cốt và làm chậm giải phóng dược chất
e HPMC kết hợp với polyme không ion hóa;
Các polyme không ion hóa như: PEO, HPC Khi kết hợp HPMC với HPC làm chậm giải phóng được chất do HPC làm bên lớp gel tạo thành và làm chậm giải
phóng thuốc Khi kết hợp HPMC với PEO, do PEO là tá được có tốc độ hydrat hóa
nhanh nhất trong các polyme vì vậy khi kết hợp với PEO trong hệ cốt thì PEO sẽ bị hydrat hóa nhanh tạo lớp gel kiểm soát giải phóng nhanh dẫn đến làm chậm giải
phóng dược chất ở những giờ đầu
Trang 20Các polyme không tan trong nước gồm: ethylcellulose, cellulose acetat, Eudragit NE 30D, Eudragit RL 100 hoặc PO RS10, polyvinyl acetat Kết hợp HPMC với chúng sẽ làm giảm sự xâm nhập của nước vào hệ cốt, dẫn đến làm chậm sự khuếch tán của thuốc và làm chậm giải phóng
%* Các yếu tố ảnh hướng tới sự kiểm soát giải phóng của hệ cốt thân nước sử dung HPMC:
Tốc độ giải phóng từ hệ phụ thuộc vào các yếu tố bao gồm: loại polyme; tỷ lệ polyme/thuốc, loại và lượng tá dược độn, tỉ lệ polyme/tá dược độn, kích thước hạt
của được chất và polyme, độ xốp và hình dạng của hệ [4], [9], [21], [25]
1.1.5.2 Ethyl cellulose (EC):
“+ Cau trúc và đặc điểm lý hóa:
EC 1a ether ethyl của cellulose, là 1 polyme dài gồm các monome j- anhydroglucose liên kết với nhau bởi các liên kết acetat EC có màu trắng hoặc trắng xám, không vị trơn chảy tốt, không tan trong glycerin, propylene glycol, nước, tan trong ethanol, là nguyên liệu bền vững ít hút âm
s Ứng dụng trong bào chế thuốc:
Trong các viên nén kiểm soát giải phóng, vì đặc tính sơ nước nên EC được dùng là nguyên liệu tạo cốt EC có độ nhớt thấp có khả năng chịu nén tốt làm cho hệ cốt có độ xốp thấp hơn làm cho giải phóng thuốc từ hệ cốt chậm hơn Động học giải phóng của EC phụ thuộc vào độ xốp của hệ Ngoài ra, EC cũng được sử dụng làm tá dược dính trong các công thức viên nén, làm cho viên cứng hơn và có độ bở thấp [3], [20]
1.1.5.3 Dicalci phosphat (DCP)
%* Cấu trúc và đặc điểm lí hóa
Công thức hóa học là CaHPO¿x có KLPT là 136,06 Là tá dược vô cơ bên về mặt lí
hóa, không mùi, không vị, không độc, không gây kích ứng, không hút am, tron
Trang 2110
trường kiềm Ở đường tiêu hóa, tá được này có thể tạo phức làm giảm hấp thu một số được chất như tetracyclin, phenytoin [1], [9]
* Ứng dụng trong bào chế thuốc
DCP được sử dụng rộng rãi trong các sản phẩm bảo chế bởi đặc tính chịu nén và trơn chảy tốt Viên dập với DCP có độ bền cơ học cao, rã chậm Trong các công thức viên nén, DCP thường có vai trò là tá dược độn Ngoài ra, DCP còn đóng vai trò là nguyên liệu tạo cốt trơ khuếch tán, thường được bào chế theo phương pháp dập thang Có 2 loại DCP được sử dụng rộng rãi trong bảo chế là: DCP mịn (Emcompress) được sử dụng trong các công thức tạo hạt ướt và tạo hạt khô; DCP thô (Di- tab) được sử dụng trong các công thức dập thăng [1], [3]
1.1.5.4 Carbopol 940
Là tá được kiểm soát giải phóng, carbopol được sử dụng rộng rãi trong bào chế các dạng thuốc khác nhau như gel, mỡ, kem, hỗn dịch, nhũ tương, viên nén Carbopol rất thích hợp với những viên nén dạng cốt Cơ chế kiểm soát giải phóng là carbopol trương nở và tan chậm trong nước nên có tác dụng kiểm soát độ hòa tan của dược chất từ viên hoặc hạt [18]
1.2 Sơ lược về indapamid hemihydrat: 1.2.1 Công thức cầu tạo và tính chất lí hóa
s* Công thức cầu tạo và tên khoa học
.⁄2HO
Hình 1.3: Công thức cầu tạo indapamid hemihydrat
- Tên khoa học: 4-chloro-NÑ-(2-methylindolin- l-y])-3-sulphamoylbenzamid - Công thức phân tử: CieHisCIN2OsS.1⁄2H2O
- Khối lượng phân tử: 365,8
Trang 2211 % Tính chất lí hóa - Indapamid là một acid yếu có pKa = 8,8 [28] - Indapamid là 1 hỗn hợp racemic [15] - Góc quay cực riêng: - 0,02 ° đến + 0,02 ° [10]
- Kết tinh dạng bột màu trắng, tan trong methanol, ethanol, acid acetic, ethyl acetat, rất Ít tan trong ether, chloroform, benzen, thực tế không tan trong nước (75mg/), độ tan của indapamid không thay đổi trong khoảng pH từ acid đến pH 8, phụ thuộc vào mức ion hóa của nhóm sulphonamid Độ tan chỉ bắt đầu tăng khi pH trên 8 [10], [11], [12]
- Hấp thụ bước sóng cực đại là 241,6 nm trong dung môi methanol [7], [23]
- Dễ bị phân hủy bởi ánh sáng [10]
1.2.2 Dược động học
Indapamid là một sulfonamid lợi tiểu, có nhân indol, không thuộc nhóm thiazid Thuốc có tác dụng lợi tiêu và chống tăng huyết áp Hấp thu: indapamid được hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường dạ dày-ruột Sau khi uống thuốc đạt nồng độ đỉnh trong máu khoảng 2-2,5 giờ Phân bố: indapamid phân bố rộng rãi trong các tổ chức của cơ thể Khoảng 71-79% thuốc gắn với protein huyết tương Indapamid cũng được gắn thuận nghịch với carbonic anhydrase trong hồng cầu Chuyên hóa: indapamid chuyển hóa mạnh ở gan chủ yếu ở dạng liên kết với ølucuronic và sulfat Thải trừ: khoảng 60% thuốc bài tiết qua nước tiểu trong 48
giờ, chỉ 7% thuốc bài tiết dưới dạng nguyên thể Khoảng 16-23% thuốc bải tiết qua
phân, qua đường mật [2|, [1 5]
1.2.3 Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định và liều lượng: s* Tác dụng: tác dụng lợi tiểu và chống tăng huyết áp s* Chỉ định:
- Cao huyết áp vô căn
- Điều trị đơn đối với cao huyết áp nhẹ và vừa
Trang 2312
* Chống chỉ định:
- Vô niệu, thiểu niệu tiến triển hoặc trầm trọng, hôn mê gan - Không dùng cho người bị tai biến mạch máu não
* Tác dụng không mong muốn:
- Mắt cân bằng điện giải
- Thần kinh trung ương: suy nhược, đau đầu, chóng mặt, buồn ngủ, mắt ngủ - Tiêu hóa: buồn nôn, chán ăn, khô miệng
* Liều lượng:
- Điều trị tăng huyết áp: liều dùng cho người lớn là 1 viên 2,5 mg indapamid mỗi ngày, uống vào buổi sáng Gần đây, liều khuyên dùng liều 1,5 hoặc 1,25 mg/ngày, 1 lần vào buổi sáng cho kết quả tốt và ít phản ứng phụ
- Điều trị phù: liều dùng cho người lớn là 2,5 mg indapamid [2], [29]
1.2.4 Phương pháp định lượng:
s* Định lượng nguyên liệu:
Định lượng nguyên liệu bằng phương pháp HPLC pha đảo, cột C18, detector UV 245 nm; pha động: acetonitril, methanol, acid acetic băng, nước cất 2 lần theo tỷ lệ 175:175:1:650; tốc độ dong 2 ml/phiut; chuẩn nội dung dịch p — chloroacetanilid 5 mg/ml trong methanol Khoang ham lượng chấp nhận: 98 —
101% [26]
* Định lượng indapamid trong chế phẩm:
- Phuong phap HPLC
Định lượng nguyên liệu bằng phương phap HPLC pha dao, cét C18, detector UV 242 nm; pha dong: acetonitril: dung dich natri l-octanesulfonat trong nước với nồng độ 1,54 mg/ml: acid acetic băng = 30:70:1; tốc độ dòng 1 ml/phút; chuẩn nội dung dịch 2 — chloroacetophenon trong acetonitril với nồng độ 0,25 mg/ml Yêu cầu hàm lượng 90 — 110 % [26]
- _ Phương pháp đo quang:
Sathish Kumar Shetty và cộng sự: đã tiến hành xác định hàm lượng
Trang 2413
ngưng tụ giữa indapamid với p-dimethylamino cinnamaldehyd (PDAC) va p- dimethylamino benzaldehyd (PDAB) trong môi trường acid Tác giả đã xây dựng đường chuẩn của indapamid trong PDAC với khoảng tuyến tính từ 0-17 ug/ml ở bước sóng 680 nm và trong PDAB là 0-250 nm ở bước sóng 602 nm [22|
Nadia E Youssef và cộng sự: đã tiến hành định lượng indapamid bằng phương pháp đo quang bằng cách oxi hóa khớp nối của indapamid bằng 3-methyl- 2-benzothiazolinon hydrazon HCl trong sự có mặt của ceri (IV) ammoni sulfat
trong môi trường acid Đo độ hấp thụ ở bước sóng 601 nm, khoảng nồng độ tuyến
tính 1,2- 9,6 ug/ml [16]
Mahmoud A Omar và cộng sự: tiến hành đo quang phức hợp tạo bởi indapamid, Eosin và chì acetat tại bước sóng 543 nm đề định lượng indapamid Kết
quả khoảng tuyến tính §- 40 ug/ml [13]
1.2.5 Một số chế phẩm chứa indapamid có trên thị trường
bàn nhá “duoc Ham luong Hang san xuat
Viên „ | Dapa- tabs quy udc 2,5 mg Alphapharm Pty Limited (Australia)
Fludex 2,5 mg Servier (Phap)
Indaflex 2,5 mg Drifen (Italia) Lorvas 2.5 mg Torrent (An D6) lozol 2,5 mg USA (USA)
Napamid 2,5 mg Genepharm (New Zealand)
Natrilix 2,5 mg Servier (Phap) Viên Natrilix SR 1,5 mg Servier (Phap)
GPKD | Lorvas SR 1,5 mg Torrent (An D6) Lozol mg 1/258 l3 ÍUSA (USA)
TertenslSR | 1,5 mg Servier (Phap)
1.3 Một số nghiên cứu về indapamid tác dụng kéo dài Rahman và cộng sự [19]: nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải
Trang 2514
bằng phương pháp xát hạt ướt với khối lượng trung bình là 200 mg, dập viên trên
chày ®= 8 mm Viên thực nghiệm được đánh giá giải phóng ¿w viíro 12 giờ bằng thiết bị USP II (cánh khuấy) trong 500 ml môi trường đệm phosphat pH 6,8 ở nhiệt
độ 37+0,5°C Kết quả cho thấy: mô hình động học giải phóng của viên đối chiếu
Natrilix SR trong môi trường đệm phosphat 6,8 tuan theo déng hoc Higuchi Đã xây dựng được công thức viên nén Indapamid kéo dài 12h sử dụng 25% HPMC K15M
cho GPDC gần giống viên đối chiếu Natrilix SR Tác giả đã kết luận khi tăng tỷ lệ
HPMC K15M thì tốc độ GPDC giảm, HPMC KI5M là tá dược phù hợp để tạo hệ
cốt thân nước kiểm soát giải phóng cho những dược chất có liều lượng thấp và độ
tan thấp như indapamid
Damien et al [11]: nghiên cứu bào chế viên nén indapamid giải phóng kéo dài sử dụng tá dược kiểm soát giải phóng HPMC (4.000-100.000 cps), tá được đính PVP, tá dược độn lactose, tá dược trơn Aeros1l, magnes1 stearat Viên nén được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt với khối lượng trung bình viên là 205 mg, dập viên chày ®= 8 mm va bao mang bảo vệ bằng HPMC, PEG, glycerol, magnesi stearat, talc Danh giá giải phóng ứ: viro viên thực nghiệm 16 giờ bằng thiết bị USP
II (cánh khuấy) trong môi trường pH = 2 ở nhiệt độ 37+ 0,5°C và định lượng được
chất giải phóng, đánh giá sự khác nhau về dược động học của viên nén indapamid 2,5 mg và viên GPKD 1,5 mg Kết quả: đã bào chế được viên nén indapamid 1,5 mg GPKD đạt tiêu chuẩn (4h giải phóng khoảng 25%, 8h giải phóng khoảng 50%, 16h giải phóng trên 80%) CT 1 viên gồm: HPMC 64 mg, lactose 124,5 mg, magnesi stearate 1 mg, Aerosil 0,4 mg, PVP 8,6 mg Công thức màng bảo vệ gồm HPMC 3,642 mg, PEG 6000 0,219 mg, glycerol 0,219 mg, magnesi stearat 0,219 mg, talc 0,701 mg So sánh dược động học của viên nén 1ndapamid 2,5 mg và viên indapamid GPKD 1,5 mg thấy rằng không có sự thay đổi về sinh khả dụng nhưng có sự thay đôi lớn về dược động học, từ đó cho phép giảm liều mà vẫn đạt dược hiệu quả lâm sàng
Vah et al [27]: nghiên cứu viên nén Indapamid giải phóng kéo dài thành
Trang 2610-15
30% (kl/k]), tá được dính với 2- 20% (kl/k]), và một chất điều chỉnh ăn mòn chiếm
khoảng từ 40- 80% (kl/kl), tả dược trơn như: AerosIl, talc, magnesi stearat Polyme thân nước dùng trong nghiên cứu: PEO, HPMC và PVP Polyme thần nước sử dụng thông thường có độ nhớt 20000 đến 200000 cps Tá được dính sử dụng bao gồm
hydroxyethyl cellulose, hydroxyproxyl cellulose và tinh bột biến tính Chất điều
chỉnh ăn mòn sử dụng ít nhất một chất làm tăng ăn mòn thân nước hoặc chất kìm hãm ăn mòn ky nước hoặc kết hợp cả 2 loại Chất tăng ăn mòn thân nước có thể là lactose, glucose, maltose và mannitol Chất kìm hãm ăn mòn kị nước: silicat, phosphat, carbonat, glyceryl behenat và stearat Bao một lớp màng bảo vệ tránh ánh sáng cho viên gồm HPMC, polyethylen glycol va titan dioxid Bao ché vién theo
phương pháp dập thắng với khối lượng trung bình viên là 200 mg, chày ®= 8 mm,
độ cứng từ 4-9 kp Đánh giá giải phóng in vitro viên thực nghiệm trong 24 giờ bằng
thiết bị USP II (cánh khuấy) trong 500 ml môi trường đệm phosphat pH 6,8 ở nhiệt
độ 37+ 0,5°C, tốc độ khấy 75 vòng/phút Tác giả đã khảo sát sự ảnh hưởng của các tá dược tạo cốt đến khả năng giải phóng dược chất và bào chế được viên nén indapamid GPKD gần giống viên đối chiêu Natrilix SR
Marina Levina và cộng sự [14]: đã nghiên cứu bảo chế viên nén indapamid GPKD theo phương pháp dập thắng Tác giả đã đánh giá ảnh hưởng của 2 tá được độn là lactose và cellulose vi tỉnh thê qua 2 công thức CTA gồm: indapamid 0,75% (w/w), HPMC K15M 38,68% (w/w), lactose 59,57%, Aerosil 0,5%, magnesi stearat
0,5%; CTB gồm indapamid 0,75% (w/w), HPMC K15M 38,68% (w/w), Avicel
59,57%, Aerosil 0,53%, magnesli stearat 0,5% Dập viên với khối lượng trung bình viên 200 mg, chày đ= Đ mm ỏnh giỏ giải phóng in vitro 24 giờ bằng thiết bị USP
II (cánh khuấy) trong 500 ml môi trường đệm phosphat pH 6,§ ở nhiệt độ 37+
Trang 2716
đến sự GPDC Viên thực nghiệm bao ché theo CTA và CTB cho giải phóng dược
chất gần giống viên đối chiếu Natrilix SR
Sukalyan Kumar Kundu và cộng sự [24]: nghiên cứu xây dựng và tối ưu hóa công thức và quy trình sản xuất viên nén indapamid giải phóng kéo đài 16h sử dụng hệ cốt thân nước Thành phần CT gồm: indapamid, HPMC K15M, lactose, tinh bột biến tính, Aerosil, magnesi stearat Tién hanh bao ché 6 công thức với khối lượng HPMC K15 M/viên khác nhau F1 (68 mg), F2 (60 mg), F3 (50 mg), F4 (45 mg), F5 (42 mg), F6 (40 mg) Bào chế viên theo phương pháp tạo hạt ướt, đập viên với chày B= 8 mm khối lượng trung bình 200 mg, độ cứng viên từ 9-10 kp Đánh
gia GPDC in vitro 16 gid bang thiét bi USP II (cánh khuấy) trong 900 ml môi trường đệm phosphat pH 6,8 ở nhiệt độ 37+ 0,5°C, tốc độ khấy 100 vòng/phút
Trang 2817
Chuong 2 DOI TUONG VA PHUONG PHAP NGHIEN CUU
2.1 Nguyén vat liéu va thiét bi 2.1.1 Nguyên liệu hóa chất
Bảng 2.1: Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu Viên đổi chiếu: Natrilix SR 1,5 mg sản xuất bởi công ty Les Laboraroires Servier (Pháp), số lô 0975 VN 3832-07, hạn dùng 08/2013
2.1.2 Thiết bị nghiên cứu
Bảng 2.2: Thiết bị nghiên cứu
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén
Trang 2918
Dựa vào một số tài liệu tham khảo chúng tôi đã lựa chọn các tá dược sau dé nghiên cứu bào chế viên nén indapamid GPKD:
- Indapamid: được chất
- HPMC K4M: tá được kiểm soát giải phóng theo cơ chế trương nở tạo hàng rào
gel, làm chậm tốc độ giải phóng dược chất
- EC: tá được kiểm soát giải phóng theo cơ chế tạo cốt trơ khuếch tán
- Carbopol: tá dược kiểm soát giải phóng do trương nở chậm và tan chậm trong nước
- Dicalci phosphat: tá dược độn và kiểm soát giải phóng được chất theo cơ chế tạo hệ cốt trơ không tan, làm chậm tốc độ giải phóng dược chất
- Lactose: tá dược độn và tạo kênh khuếch tán giải phóng được chất
- Aerosil và magnesi stearat: tá dược trơn có vai trò tăng trơn chảy của khối hạt,
giảm ma sát, chống dính chày cối, làm bề mặt viên bóng đẹp
- Polyvinyl pyrolidon K30: ta dược dính
- Ethanol 96%: dung mdi hoa tan PVP lam dung dich ta dugc dinh tao hat 2.2.1.2 Bào chế viên: phương pháp xát hạt ướt
- Rây các nguyên liệu: indapamid, HPMC K4M, EC, carbopol, dicalci phosphat, lactose qua rây số 180, Aerosil, magnesi stearat qua rây số 125
Cân theo công thức
Tiến hành trộn bột kép (trừ tá được dính và trơn)
Nhào âm khối bột kép với dung dịch PVP 2% trong ethanol 96%
Xát hạt trên rây 1000 um, sấy 55-60°C tới khi đạt độ âm 2-4% , sửa hạt qua ray sé 1000
- Dập viên với khối lượng trung bình 200mg trên chày ®= 8 mm, lực dập 1,5 tan - Ghi cha: quy mô phòng thí nghiệm là 50 viên/mẻ
Sơ đồ các giai đoạn bào chế được trình bày ở phụ lục 1
2.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên
Trang 3019
* Độ cứng: Xác định bằng máy đo độ cứng ERWEKA, thử với 10 viên, lẫy giá trị trung bình
* Độ mài mòn: Xác định bằng máy do độ mài mòn ERWEKA Yêu cầu: độ mài mòn không được vượt quá 1%
% Độ đồng đều khối lượng
Đánh giá sự đồng đều khối lượng giữa các viên bằng cách cân khối lượng từng viên (thử với 20 viên bất kì), so sánh với khối lượng trung bình Đối với viên thực
nghiệm có khối lượng trung bình khoảng 200 mg, yêu cầu độ lệch là không quá + 7,5%
Yêu cầu: Không quá 2 viên có khối lượng lệch quá khoảng giới hạn của khối lượng trung bình và không có viên nào có chênh lệch quá gấp đôi độ lệch tính theo tỷ lệ % [5]
s Định lượng: phương pháp đo quang vi sai theo bước sóng
- - Pha dung dịch thử : Cân 20 viên xác định khối lượng trung bình viên, nghiền
thành bột mịn, cân chính xác 1 lượng bột viên tương ứng với khoảng 1,5 mg 1ndapamid cho vào bình định mức 25 ml, thêm khoang 15 ml methanol, siéu 4m
3 lần mỗi lần 15 phút mỗi lần cách nhau 10 phút, bỗ sung methanol vừa đủ 25
ml, để yên khoảng 5 giờ, đem ly tâm, dịch trong phía trên được lọc qua màng 0,45 um Hút chính xác 5 mÌ dịch lọc cho vào bình định mức 50 ml bổ xung
đệm pH 6,8 cho tới vạch, lắc đều được dung dịch thử có nồng độ khoảng 12
ug/ml
- Pha dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 60,0 mg indapamid chuẩn, cho vào bình định mức 50 ml, thêm 30 ml methanol, siêu âm cho tan hết, bổ sung methanol vừa đủ Hút chính xác 1 ml cho vào bình định mức 100 ml bố xung
Trang 3120 - Diéu kién: Thiết bị: cánh khuấy Mơi trường: 500 mÌ mơi trường đệm phosphat pH 6,8 Nhiệt độ: 37 + 0,5°C Tốc độ khuấy: 100 + 1 vòng/phút
Thời điểm lấy mẫu: 1 gid, 2 gid, 4 gid, 6 gid, 8 gid, 16 gid - Chuan bi dung dich thử:
Sau 1 giờ, hút chính xác 10 ml dịch từ mỗi cốc, li tâm với tốc độ 4000 vòng/phút trong l0 phút, lọc qua màng lọc 0,45 um, bỏ khoảng 2 mÌ dịch lọc đầu, thu được dung dịch thử đem đo quang, đồng thời bố sung 10 ml môi trường hòa tan vào mỗi
cốc và tiếp tục thử Tiến hành tương tự sau 2, 4, 6, 8, 16 giờ
- Pha dung dịch chuẩn:
Pha dung dịch chuẩn gốc C„: Cân chính xác khoảng 50 mg indapamid chuẩn cho vào bình định mức 50 ml, thêm khoang 30 ml methanol, siêu âm cho tan hoàn toàn, bổ sung vừa đủ methanol Sau đó, hút 10 mÍ cho vào bình định mức 100 ml bổ sung dung dịch đệm phosphat pH 6,8 vừa đủ, lắc đều được dung dịch chuẩn gốc có
nồng độ 100 ug/ml
Pha dung dịch chuẩn C: Hút chính xác 2,0 ml dung dịch chuẩn gốc Cạ và pha
loãng thành 100 ml bằng dd đệm phosphat pH 6,8, lắc đều được dung dịch có nồng
độ khoảng 2 ug/ml
Đo độ hấp thụ của dung dịch chuẩn và dung dịch thử ở bước sóng 240 nm và
275 nm với mẫu trắng là dung dịch đệm phosphat pH 6,8 % indapamid giải phóng tại các thời điểm được tính theo công thức phụ lục 2
Yêu cầu: Dựa vào kết quả thử hòa tan viên đối chiếu và một số tài liệu tham
khảo đặt ra yêu cầu % giải phóng indapamid tại các thời điểm như sau:
Trang 32
21
* Phương pháp đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên nén - - Đánh gia dong hoc giải phóng theo mô hình giai phong Higuchi‘
Phương trình giải phóng dược chất của động học Higuchi có dạng:
C() =x Kuali (%) Wo
Trong đó: C (0) là % duoc chat gidi phong 6 thoi diém t; W, 1a tong luong duoc
chất có trong mẫu; K„ là hang s6 Higuchi
Để đánh giá động học giải phóng theo mô hình Higuchi, dùng phần mềm Excel
2010 xây dựng đồ thị biểu điễn sự tương quan giữa % indapamid giải phóng với căn
bậc hai thời gian, xác định hệ số tương quan R’
- Danh giá động học giải phóng theo mô hình giải phóng động học bậc 0 Phương trình giải phóng dược chất của động học bậc 0 có dạng:
C(t) = x Kot (%)
Trong do: C(t) 14 % được chất giải phóng ở thời điểm t; W, là tổng lượng được chất có trong mẫu; K, là hằng số giải phóng bậc 0 Đây là mô hình lý tưởng cho quá
trình giải phóng thuốc từ dạng thuốc giải phóng kéo dài
Để đánh giá động học giải phóng theo động học bậc 0, dùng phần mềm Excel 2010 xây dựng đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa % indapamid giải phóng với thời gian, xác định hệ sỐ tương quan Rể
* Phương pháp đánh giá sự tương quan giữa hai đồ thị giải phóng - _ Dựa vào hệ số tương đồng ÿ;:
t=1
„ 2 105
Công thức tính như sau: h= a => (R, -T,) | 1
Trong đó: n là số điểm lẫy mau thir, R,, T; lin lượt là % được chất giải phóng tại
thời điểm t của mẫu đối chiếu, mẫu thử
Ý nghĩa: f; nhận giá trị từ 0- 100 Hai đồ thị hòa tan được coi là giống nhau khi f;
Trang 3322
2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức s% Khái niệm:
Tối ưu hóa một công thức hay quy trình bào chế là việc tìm công thức, thông số (hay điều kiện tiến hành) của quy trình để sản phẩm làm ra đạt chất lượng tốt nhất trong giới hạn mong muốn của người làm thí nghiệm
% Trình tự tiến hành thiết kế và tối ưu hóa công thức: Xác định biên đâu ra Xác đinh biến đầu vào m = Sang loc Ỉ Thiét ké và tiễn hành thí nghiệm ¥ Tôi ưu hóa | Làm thí nghiệm theo giá trị tối ưu ‘ Trién khai san xuat thir
Hình 2.1: Sơ đồ tối ưu hóa công thức
% Biến đầu ra: là các kết quả thí nghiệm mà người làm thí nghiệm thấy cần phải đo đạc và đánh giá
* Biến đầu vào: là những biến mà người làm thí nghiệm có thể thay đổi giá trị
của nó khi tiến hành thí nghiệm và sự thay đổi này sẽ kéo theo sự thay đổi giá
trị của biến đầu ra
“+ Sang loc: thiết kế và tiến hành các thí nghiệm sơ bộ nhằm phân tích ảnh hưởng
Trang 3423
% Thiết kế và tiến hành thí nghiệm: dựa vào biến đầu vào và biến đầu ra sử
dụng phần mềm Modde để thiết kế các thí nghiệm và thứ tự thực hiện các thí
nghiệm —>› tiến hành thí nghiệm —› từ kết quả thí nghiệm xây dựng mối quan hệ giữa các biến đầu ra và biến đầu vào, mối quan hệ này có thể biểu diễn dưới dạng phương trình hồi quy dạng đa thức bậc 2 hoặc mạng neuron nhân tạo bằng cách sử dụng phần mềm Inform 3.1
% Tối ưu hóa các biến đầu ra:
- - Tối ưu hóa các biến đầu ra dựa trên các mối quan hệ đã xây dựng để tìm giá trị tôi ưu của các biên đầu vào: tìm được phương trình liên hệ dạng: Y=/(X,.,*X; X,)=b, +> b,-X, +4 > by -X,-X,+>3 b,-X} ` ¿=1 i,j=l i=l i<j
- Doc két qua théng qua viéc phan tich:
Bảng Anova: mức ý nghĩa P hồi quy, P phù hợp, RỶ luyện, R” thử Đánh giá mức ý
nghĩa của hệ số hồi quy, phân tích mặt đáp
s* Làm thí nghiệm theo giá trị tối ưu: Làm thực nghiệm theo các giá trị tối ưu
của các biến đầu vào vừa tìm được để kiểm chứng lại các chỉ tiêu
Trang 3524
Chuong 3 THUC NGHIEM, KET QUA VA BAN LUAN
3.1 Xây dựng đường chuẩn biếu thị tương quan giữa hiệu số mật độ quang và nông độ dung dịch indapamid trong phương pháp đo quang vỉ sai
* Quét phố tìm bước sóng hấp thụ cực đại
Tiến hành quét phố UV-VIS dung dịch indapamid có nồng độ C = 2 ug/ml trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 từ bước sóng 200 nm đến 400 nm xác định được bước sóng hấp thụ cực đại là: À„a„=240 nm Từ kết quả trên và tham khảo dược điển
Anh [10] chọn 2 bước sóng là 240 nm và 275 nm để tiến hành đo quang vi sai
%* Xây dựng đường chuẩn biếu thị tương quan giữa hiệu số mật độ quang và
nông độ dung dịch indapamid
- _ Trong môi trường đệm phosphat pH 6,8: Pha các dung dịch chuẩn có nồng độ lần lượt: 1, 2, 5, 8, 10, 15 ug/ml trong môi trường đệm pH 6,8 Tiến hành đo quang vi sai ở 2 bước sóng 240 nm và 275 nm Kết quả thu được thể hiện trong bảng và hình sau: Bảng 3.1: Mật độ quang dung dịch Indapamid trong môi trường đệm pH 6,8 ĐB -na ý UU1//4+0/0025 „ ũ.T - HF ae 7Ô a ~~ nông độ |[ug/ ml] ạ ‘ 4 h # u - 4 a
Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính của AA vào
Trang 3625
Nhận xét: Hệ số tương quan R”= 0,9999 ~1 cho thấy, hiệu số mật độ quang
tại 2 bước sóng 240 và 275 nm của dung dịch phụ thuộc tuyến tính vào nồng độ
dung dich indapamid trong khoảng nồng độ từ 1-15 ug/ml Vì vậy, có thể sử dụng
phương pháp đo quang vi sai tại 2 bước sóng 240 và 275 nm để định lượng
indapamid trong vién nén và thử độ hoa tan
3.2 Khảo sát độ hòa tan indapamid từ viên đối chiếu Natrilix 1,5 mg
* Đánh giá độ hòa tan của viên đối chiếu: theo phương pháp nêu ở mục 2.2 và kết quả trình bày ở bảng 3.2 Bảng 3.2: % GPDC tại các thời điểm của viên đối chiếu n= 3,8(%), SD % GPDC trung binh theo thoi gian (%) th | 2h | 4h 6h 8h | 16h Z(%) 5,33 10,53 21,37 29,96 40,18 88,17 SD 1,11 0,84 0,046 1,13 1,10 0,81
% Đánh giá động học giải phóng của viên đối chiếu: theo phương pháp nêu ở
mục 2.3, kết quả được trình bày ở bảng sau:
- Bảng 3.3: phương trình động học viên đối chiếu TS PT hồi quy R7 Loại độnghọc ———— | Bậc 0 Y = 5,4958x — 1,2978 0,9969 Higuchi Y = 27,188x — 29,451 0,9433
Nhận xét: từ bảng trên cho thấy, phương trình hôi quy của lượng dược chất giải phóng theo thời gian (động học bậc 0) từ viên đối chiếu có hệ số tương quan R”=0,997 (theo Higuchi là = 0,94) Vậy, giải phóng được chất từ viên đối chiếu gần
với động học bậc 0 hơn động học HiguchI 3.3 Khảo sát xây dựng công thức cơ bản 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M
Trang 3726
Bảng 3.4: Công thức viên nén indapamid với tỷ lệ HPMC K4M thay đổi
_ m Aerosil:magnesi stearat= 1:1 (ki/kl)
Tiến hành bào chế các viên như trình bày ở mục 2.2 Kiểm tra một số chỉ tiêu
chất lượng viên Kết quả thử hòa tan được trình bày ở bảng và hình đưới đây
Trang 3827
Nhận xới: Khi tăng lượng HPMC K4M đồng thời giảm lượng lactose thì tốc
độ giải phóng được chất ở các thời điểm đều giảm, HPMC K4M tăng 40-60 mg %
GPDC giảm mạnh nhất, từ 60-100 mg % GPDC giảm ít, do khi tắng HPMC K4M, trong môi trường tiêu hóa HPMC K4M trương nở tạo hàng dào gel càng dày và làm tăng chiều dài khuếch tán dược chất dẫn đến giảm giải phóng dược chất [6], [8]
GPDC sau 8h đạt từ 63,64 % đến 81,56 %, cao so với tiêu chuẩn đề ra Giờ 16 các
viên khảo sát gần như giải phóng hoàn toàn được chất Chọn lượng HPMC K4M là 100 mg (CT4) cho những nghiên cứu tiếp theo
3.3.2 Khảo sát sự phối hợp HPMC và DCP
Với mục đích làm chậm giải phóng của CT4 chúng tôi tiến hành kết hợp HPMC K4M và DCP Các công thức được thiết kế như ở bảng 3.6
Bảng 3.6: Công thức viên nén indapamid khi phối hợp HPMC với DCP Thành indapamid | HPMC DCP PVP lactose TDTA phần K4M CT4 1,5 100 0 5 91,5 2 CT5 1,5 | 100 30 5 61,5 | 2 CT6 1,5 100 60 5 31,5 2
Ghi chi: TDT A gom Aerosil:magnesi stearat= 1:1 (ki/kl)
Tiến hành bào chế theo phương pháp ở mục 2.2 Kiểm tra một số chỉ tiêu
chất lượng viên Kết quả thử hòa tan được trình bày ở bảng và hình sau
Trang 3928 121 + §$ GPDC 1ø - 8 - TIÊẾ ap ri 3 Thi gan (hi) B 2 = i = 1ữ 12 1ả 16 1E Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn sự GPDC từ viên thực nghiệm khi phối hợp HPMC K4M và DCP
Nhận xét: từ kết quả bảng và hình trên cho thấy: khi sử dụng DCP % GPDC
ở các thời điểm giảm mạnh so với CT không sử dụng DCP Tại thời điểm 4h viên
bào chế theo CT5, CT6 cho % GPDC giảm từ 11-14% (4h CT4 giải phóng 45%, CT5 giải phóng 34,54%, CT6 giải phóng 31,83%) Có thể do DCP tạo cốt trơ không tan trong nước làm chậm GPDC, mặt khác khi tăng lượng DCP thì lactose giảm do đó giảm kênh giải phóng dược chất Tuy nhiên, nếu sử dụng nhiều DCP là 1 chất tạo cốt trơ không tan thì % giải phóng ở giờ thứ 16 có xu hướng không đạt do DCP làm bền lớp gel HPMC và giảm lactose do đó giảm kênh giải phóng dược chất, vì vậy lựa chọn lượng DCP là 30 mg/viên cho những nghiên cứu tiếp theo
3.3.3 Khảo sát sự phối hợp HPMC K4M, DCP, EC
CT5 % GPDC ở những giờ đầu vẫn cao, để làm chậm giải phóng ở 4h đầu chúng tôi tiến hành kết hợp thêm với EC, các công thức thiết kế như bảng 3.8
Trang 4029
Tiến hành bào chế viên theo phương pháp ở mục 2.2 Kiểm tra một số tiêu
chuẩn chất lượng viên Kết quả thử hòa tan được trình bày ở bảng và hình sau
Bang 3.9: % GPDC theo thời gian từ viên thực nghiệm khi phôi hợp HPMC K4M, DCP, EC, n=3 Công % GPDC trung bình theo thời gian (Ÿ + SD) thức 1h 2h 4h 6h 8h Í 16h CTS | 15,83+0,51 22,42+0,51 | 34,5442,67 | 40,66+1,65 | 52,3642,29 | 88,50+1,41 CT7 | 10,67+0,84 17,43+1,61 | 24,60+40,42 | 30,56+0,84 | 36,50+1,68 | 60,53+1,71 CT8 8,4940,42 11,3240,42 | 20,3540,42 | 27,8141,1 | 33,0540,85 | 55,8341.46 1U 34 GFDC qọ _Ð a BI _ F fu soi HH” Lư _ rr _—_—~ H2 „„ ee ƯA a” HH Al cỗ pe ga ee a 20 - ra se Ts xZ+zZ | 1 - a "| II thdd glan [hp i) Ũ ? 4 Ai ñ it 1? 1ä 16 1ñ Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn sự GPDC từ viên thực nghiệm khi phối hợp HPMC K4M, DCP, EC
Nhận xét: từ bảng và hình trên cho thấy khi sử dụng lượng EC trong công thức là 15 mg/viên (CT7 ); 20 mg/viên (CT8) % GPDC giảm mạnh ở những giờ đầu so với không sử dụng EC Tại thời điểm 4h viên bào chế theo CT7, CT§ cho % GPDC giảm từ 10-14% so với CTS (CTS: 34,54%; CT7: 24,60%; CT8 20,35%
Nhưng đồng thời làm giảm GPDC ở giờ thứ 16 lần lượt là 60,53% (CT?) và 55,83%
(CT8), điều này có thể do kết hợp HPMC K4M với EC là một polyme không tan trong nước làm giảm sự xâm nhập của nước vào hệ cốt, dẫn đến làm chậm sự