Đặc điểm các chỉ số xét nghiệm chuyển hóa sắt

- Đề cương luận án đã được thông qua Hội đồng chấm đề cương của Trường Đại học Y Hà Nội và Chủ tịch Hội đồng khoa học và đạo đức

4.2.1.6.Đặc điểm các chỉ số xét nghiệm chuyển hóa sắt

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi ở bảng 3.11 cho thấy giá trị trung bình các chỉ số sắt huyết thanh các bệnh nhân nam và transferrin giảm, nồng độ ferritin tăng. Bảng 3.12 cho thấy tỷ lệ transferin giảm có 139 bệnh nhân (87,97%); ferritin tăng có 102 bệnh nhân (64,56%); sắt huyết thanh ở nam giảm có 98 bệnh nhân (62,03%); khả năng gắn sắt chưa bão hịa (UIBC) giảm có 64 bệnh nhân (40,51%).

Nhiều nghiên cứu của các tác giả nước ngoài cũng cho thấy sự hiện diện của tình trạng rối loạn chuyển hóa sắt ở bệnh nhân lao phổi. Kết quả xét nghiệm sắt huyết thanh trong nghiên cứu của Mekki cho thấy 29,5% bệnh nhân bị giảm sắt huyết thanh. Khả năng gắn sắt chưa bão hòa tăng trên 38,4% bệnh nhân lao phổi [35].

Nghiên cứu của Oliveira trên 166 bệnh nhân, nồng độ transferin thấp (trung bình 177,28±58,71 mg/dl) chiếm 65,3%; nồng độ ferritin cao (trung bình 520,68±284,26 ng/ml) chiếm 52,7% [91]. Hungund và cộng sự nghiên cứu tại Ấn Độ năm 2012 thấy rằng sắt huyết thanh giảm, tăng ferritin huyết thanh ở bệnh nhân lao phổi là kết quả của việc điều chỉnh lại sắt do phản ứng viêm ở giai đoạn cấp tính với vi khuẩn lao [81]. Nghiên cứu của Isanaka và cộng sự năm 2012 thấy rằng có 48% bệnh nhân có nồng độ ferritin huyết thanh cao và 9% bệnh nhân có nồng độ ferritin huyết thanh thấp [115].

Nhiều nghiên cứu cho thấy tình trạng thiếu sắt đã hiện diện ngay từ đầu ở bệnh nhân lao kể cả khi chưa có triệu chứng thiếu máu. Ferritin thường được dùng để đánh giá mức độ thiếu sắt. Ferritin là một protein tăng trong giai đoạn viêm cấp tính, phần lớn là do gan sản xuất. Ferritin là protein chính giúp dự trữ sắt trong cơ thể (với 1 ng ferritin/mL dự trữ được tổng lượng sắt là 10mg). Nồng độ ferritin giảm xuống trước khi có triệu chứng thiếu máu. Trong điều kiện không phải viêm, xác định nồng độ ferritin là phương pháp tương đối chính xác để chẩn đốn thiếu sắt [68].

Một yếu tố nữa có vai trị quan trọng đối với tình trạng rối loạn chuyển hóa sắt trong lao phổi là hepcidin. Trong đáp ứng viêm hệ thống như lao, mức

độ tổng hợp và nồng độ trong huyết thanh của hepcidin đều tăng dẫn đến giảm mức độ hấp thu sắt. Nhiều cytokine kích thích tổng hợp hepcidin trong bệnh viêm mạn tính, đặc biệt là IL-6. Interleukin-6 hoạt hóa đường truyền tín hiệu JAK-STAT3 với protein STAT3 gắn với hepcidin promoter, làm tăng mức độ phiên mã và tổng hợp hepcidin [116].

Sắt là nguyên tố vi lượng cần thiết cho cả cơ thể người lẫn các vi khuẩn gây bệnh do khả năng tồn tại ở 2 dạng ơxy hóa khác nhau. Trong các bệnh viêm mạn tính như lao phổi, sắt có vai trò quan trọng đối với cả cơ thể vật chủ và vi khuẩn xâm nhập. Vi khuẩn phụ thuộc vào lượng sắt có trong cơ thể vật chủ để phát triển và nhân lên. Ngược lại, cơ thể vật chủ cũng có những cơ chế chống lại vi khuẩn bằng cách hạn chế kho dự trữ sắt mà vi khuẩn có thể tiếp cận. Trong mơi trường thiếu sắt, khả năng tổng hợp acid nhân của vi khuẩn bị suy giảm [38]. Do đó mà có khái niệm “miễn dịch dinh dưỡng”, theo đó cơ thể vật chủ tạo ra mơi trường thiếu sắt có chủ đích để ngăn sự phát triển của tác nhân gây bệnh vừa xâm nhập [117].

Các vi khuẩn gây bệnh đều cần sắt để phát triển khi thâm nhập vào cơ thể. Vi khuẩn lao thường tạo nên các tổn thương trên màng phagosome để sắt

thốt ra ngồi cho vi khuẩn sử dụng. Vi khuẩn lao cũng có cách lấy sắt bằng cách tạo ra protein gắn sắt ferroportin hoặc tăng biểu hiện transferrin receptor (TFR) để lấy sắt trực tiếp từ transferrin. Vì thế hệ thống bảo vệ của cơ thể hoạt động theo hướng tìm cách giới hạn nguồn sắt mà vi khuẩn có thể tiếp cận [118].

Một yếu tố khác giúp hạn chế khả năng lấy sắt của vi khuẩn là lactoferrin, một glycoprotein có ái tính cao với sắt tương tự transferrin. Niêm mạc chế tiết nhiều lactoferrin, giúp hạn chế khả năng vi khuẩn lấy sắt ngay khi xâm nhập cơ thể. Các hạt thứ cấp trong bạch cầu hạt trung tính cũng chứa lactoferrin, được giải phóng vào vị trí xâm nhập của tác nhân gây bệnh khi tế bào bạch cầu di chuyển tới vị trí nhiễm trùng [119].

Lactoferrin cịn có khả năng gắn sắt cao hơn ở độ pH thấp, do đó rất hiệu quả với các vi khuẩn gây toan hóa [120]. Việc tăng tích trữ sắt vào đại thực bào và hạn chế giải phóng sắt làm giảm khả năng vi khuẩn lấy được sắt để sử dụng. Như vậy, tình trạng thiếu sắt trong lao phổi không chỉ là biến chứng có hại mà cịn là một phần của phản ứng bảo vệ của cơ thể [118].

Một số nghiên cứu thực nghiệm cho thấy giảm mức độ sắt trong môi trường làm ức chế tốc độ phát triển của vi khuẩn lao và ngược lại. Như vậy cơ chế cạnh tranh hấp thu sắt giữa tác nhân gây bệnh và vật chủ có ảnh hưởng đến nguy cơ và mức độ tiến triển bệnh [121].

Một số nghiên cứu cịn cho thấy tình trạng quá tải sắt đi kèm với nguy cơ tiến triển và tử vong do bệnh lao [122],[123]. Như vậy, việc theo dõi cân bằng chuyển hóa sắt với các chỉ số như transferrin, ferritin và hepcidin, có thể giúp phát hiện những bệnh nhân có nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong cao hơn các bệnh nhân còn lại [118].

Với cơ chế phức tạp về chuyển hóa sắt trong bệnh lao nêu trên, việc điều trị thiếu máu trong lao là một lựa chọn thận trọng và cần cân nhắc nhiều

yếu tố. Chế phẩm sắt đường uống có thể là tăng lượng sắt tự do cũng như sắt gắn với transferrin trong huyết thanh, dẫn tới nguy cơ làm tăng khả năng phát triển và độc tính của vi khuẩn lao. Mặt khác, việc tăng tiết hepcidin cũng làm thay đổi khả năng đại thực bào giữ sắt và không nhả ra để vận chuyển đến khu vực tủy xương sinh hồng cầu. Do đó chế phẩm sắt có thể khơng có hiệu quả như mong muốn [124].

Như vậy, để khơi phục cân bằng chuyển hóa sắt, điều chủ yếu là phải điều trị thành công và thay đổi triệt để phản ứng viêm do lao, sau đó mới can thiệp vào tình trạng thiếu máu bằng chế phẩm sắt, sau khi nồng dộ hepcidin đã giảm xuống. Trong nghiên cứu của Minchella, khi nồng độ hepcidin giảm đáng kể trong vòng 2 tháng đầu sau khi bắt đầu điều trị thuốc chống lao thì đó là thời điểm phù hợp để can thiệp điều trị hỗ trợ tình trạng thiếu máu bằng chế phẩm sắt đường uống [125].

Hậu quả của sự rối loạn chuyển hóa sắt trong lao phổi còn ảnh hưởng tới đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với trực khuẩn lao. Nhiều nghiên cứu dịch tễ và thực nghiệm cho thấy sắt có vai trị quan trọng trong đáp ứng miễn dịch. Thiếu sắt làm suy giảm đáp ứng miễn dịch tế bào, với biểu hiện giảm số lượng và khả năng tăng sinh tế bào lympho T cũng như hoạt tính đại thực bào, hậu quả là hạn chế khả năng kiểm sốt nhiễm khuẩn. Thiếu sắt cịn làm thay đổi cân bằng đáp ứng cytokine Th1 và Th2, làm tăng đáp ứng Th2 đi kèm với biểu hiện lâm sàng của bệnh lao [126],[127].

Việc sắt tái phân bố và tập trung trong đại thực bào vào thời điểm vi khuẩn lao thâm nhập và nhân lên còn làm tăng cơ hội để vi khuẩn hấp thu được lượng sắt cần thiết để phát triển và ức chế hệ miễn dịch tế bào. Điều này đã được chứng minh qua các nghiên cứu trên mơ hình động vật, theo đó việc bổ sung sắt làm vi khuẩn phát triển mạnh hơn [127-130], chuyển dịch đáp ứng cytokine từ Th1 sang Th2 [131,132], làm giảm hoạt tính đại thực bào, ngăn

ngừa cơ chế bảo vệ qua trung gian IFN- và giảm khả năng kìm khuẩn phụ thuộc NO [133-135]. Vì thế thiếu sắt và thiếu máu thiếu sắt không chỉ là biến chứng mà còn là một phần của cơ chế bệnh sinh dẫn tới tiên lượng lâm sàng kém hơn trong bệnh lao [115].