Phản ứng khử hĩa các aurone thành dihydroaurone
Các aurone 56, 117, 55, 90 được khử hĩa bằng khí H2 với xúc tác Pd/C trong MeOH ở nhiệt độ phịng cho các dihydroaurrone 118, 119, 120, 91 tương ứng với hiệu suất cao. Cấu trúc của các dihydroaurone đã được khẳng định bằng các phương pháp phổ. Các tín hiệu trên phổ của các dihydroaurone cĩ sự thay đổi so với aurone tương ứng. Do mất nối đơi trong phân tử nên trên phổ NMR của các dihydroaurone xuất hiện thêm tín hiệu của nhĩm methylene CH2-10 và CH-2 ở vùng trường cao. Các methoxydihydroaurone 120 và 91 bên cạnh việc ngưng tụ các methoxybenzofuranone với các methoxy benzaldehyde cịn cĩ thể thu được từ phản ứng methyl hĩa các dihydrohydroxyaurone 118 và 119 với MeI với xúc tác K2CO3
* 2-[(3,4-Dihydroxyphenyl)methyl]-4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (118)
Các số liệu phổ của hợp chất 118 phù hợp với cấu trúc phân tử và số liệu phổ của nĩ đã được cơng bố trong các tài liệu [97]. Phổ NMR cho cấu trúc phân tử khung aurone với 3 vịng A, B và C. Trên phổ 1H-NMR (Hình 4.31) của chất 118, ở vùng trường thơm cho 5 tín hiệu của 5 proton methine thơm thuộc 2 vịng thơm A và B gồm 3 tín hiệu proton thơm hệ ABX ở δH 6,63 (d, J = 1,5 Hz, H-2′), 6,60 (d, J = 8,0 Hz, H-5′), 6,48 (dd, J = 1,9 , 8,0 Hz, H-6′) và 2 cặp doublet của 2 proton
thơm meta ở δH 5,84 (H-7), δH 5,86 (H-5) với hằng số tương tác Jmeta = 1,6 Hz, Ở vùng trường cao xuất hiện thêm các tín hiệu của proton methine liên kết với oxy H- 2 ở δH 4,69 (dd, J = 3,5 và 8,2 Hz) và tín hiệu 2 proton methylene của nhĩm CH2-10 ở δH 2,98 (dd, 3,5, 14,8 Hz, Ha-10) và ở 2,65 (dd, J = 8,2, 14,8 Hz, Hb-10). Phổ
13C-NMR (phụ lục 16) cho 15 tín hiệu của 15 carbon phù hợp với cấu trúc khung aurone với 12 carbon thơm của 2 vịng thơm A, B; 2 carbon vịng C và 1 carbon methylene. Hai vịng thơm A, B cho 5 tín hiệu của 5 carbon thơm liên kết với oxy ở δC 174,2 (C-8), 167,7 (C-6), 157,6 (C-4), 144,8 (C-4′) và 143,8 (C-3′); 5 tín hiệu của carbon methine thơm ở δC 120,0 (C-6′), 1116,8 (C-2′), 115,3 (C-5′), 96,1 (C-5) và δC 89,9 (C-7); 2 carbon thơm bậc 4 ở δC 127,3 (C-1′) và δC 102,4 (C-9). Vịng C cho tín hiệu của carbon methine của C-2 ở δC 85,7 và tín hiệu ở vùng trường thấp của carbon carbonyl ở δC 194,68 (3-C= O). Ở trường cao là tín hiệu của carbon methylene ở δC 36,2 (C-10). Như vậy tín hiệu của C-2 và C-10 đều chuyển lên trường cao hơn. Độ chuyển dịch thấp bất thường của carbon C-8 (174,2 ppm) cho thấy ảnh hưởng sức căng vịng 5 (vịng C), đã chứng minh cấu trúc khung aurone của chất 118. Phổ khối ESI-MS (phụ lục 16) cũng cho tín hiệu của pic ion dương giả phân tử m/z = 315[M+H]+ (chất 118) phù hợp với số khối phân tử.
* 2-[(4-Hydroxyphenyl)methyl]-4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (119)
Cũng tương tự như chất 117, phổ NMR của chất 119 cho cấu trúc phân tử là khung aurone với 3 vịng A, B và C. Trên phổ 1H-NMR (phụ lục 17) ở vùng trường thơm cho 6 tín hiệu của 6 proton methine thơm thuộc 2 vịng thơm A và B gồm 2 cặp doublet của 4 protom hệ AA′XX′ của vịng B ở δH 7,02 (H-2′, 6′) và ở δH 6,65 (H-3′, 5′) với hằng số tương tác Jortho = 8,5 Hz và 2 cặp doublet của 2 proton thơm
meta vịng A ở δH 5,86 (H-7) và ở δH 5,85 (H-5) với hằng số tương tác Jmeta = 2,0 Hz. Ở trường cao là tín hiệu dd của proton methine liên kết với oxy H-2 ở δH 4,73 (J = 3,5 , 8,0 Hz) và tín hiệu proton methylene ở δH 3,05 (dd, J = 3,5 , 14,5 Hz, Ha-10) ở δH 2,74 (dd, J = 8,0 , 14,5 Hz, Hb-10).
Hình 4.32. Phổ 13C-NMR của chất 119 (DMSO- d6)
Phổ 13C-NMR (Hình 4.32) cho 15 tín hiệu của 15 carbon phù hợp với cấu trúc khung aurone với 12 carbon thơm của 2 vịng thơm A, B; 2 carbon vịng C và 1 carbon methylene (C-10). Hai vịng thơm A, B cho 4 tín hiệu của 4 carbon thơm
liên kết với oxy ở δC 174,2 (C-8), 167,7 (C-6), 157,5 (C-4′), 155,9 (C-4); 6 tín hiệu của carbon methine thơm ở δC 130,3 (C-2′, 6′), 115,1 và 115,0 (C-3′, 5′), 96,2 (C-5) và δC 89,9 (C-7); 2 carbon thơm bậc 4 ở δC 126,5 (C-1′) và δC 102,5 (C-9). Vịng C cho tín hiệu của carbon methine của C-2 ở δC 85,7 và tín hiệu ở vùng trường thấp của carbon carbonyl ở δC 194,68 (3-C= O). Ở trường cao là tín hiệu của carbon methylene ở δC 36,2 (C-10). Như vậy tín hiệu của C-2 và C-10 đều chuyển lên trường cao hơn. Độ chuyển dịch thấp bất thường của carbon C-8 (174,2 ppm) cho thấy ảnh hưởng sức căng vịng 5 (vịng C). Phổ khối ESI-MS cũng cho tín hiệu của pic ion âm giả phân tử m/z= 272[M]ˉ phù hợp với khối lượng của phân tử.
* 2-[(3,4-Dihydromethoxyphenyl)methyl]-4,6-dihydromethoxybenzo furan-3(2H)-one (120)
Tương tự chất 118, phổ NMR của chất 120 cũng cho cấu trúc phân tử khung aurone với 3 vịng A, B và C với sự suất hiện thêm các tín hiệu của 4 nhĩm OMe ở vùng trường cao. Trên phổ 1H-NMR của chất 120 (phụ lục 18) ở vùng trường thơm cho 5 tín hiệu của 5 proton methine thơm thuộc 2 vịng thơm A và B gồm 3 tín hiệu proton thơm hệ ABX ở δH 6,87 (brs, H-2′), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, H-5′), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, H-6′) và 2 tín hiệu proton thơm meta ở δH 6,31 (brs, H-7), 5,12 (brs, H-5). Ở vùng trường cao xuất hiện thêm các tín hiệu của proton methine liên kết với oxy H- 2 ở δH 4,91 (dd, J = 3,5 , 8,5 Hz) và tín hiệu 2 proton methylene ở δH 3,13 (dd, 3,5 , 14,5 Hz, Ha-10), ở δH 2,81 (dd, J = 8,0, 14,5 Hz, Hb-10). Phổ 13C-NMR (Hình 4.33) cho 15 tín hiệu của 15 carbon phù hợp với cấu trúc khung aurone với 12 carbon thơm của 2 vịng thơm A, B; 2 carbon vịng C và 1 carbon methylene. Hai vịng thơm A, B cho 5 tín hiệu của 5 carbon thơm liên kết với oxy ở δC 174,9 (C-8), 169,4 (C-6), 158,4 (C-4), 148,4(C-4′) và 147,5 (C-3′); 5 tín hiệu của carbon methine thơm ở δC 121,4 (C-6′), 113,0 (C-2′), 111,7 (C-5′), 92,8 (C-5) và δC 89,2 (C-7); 2 carbon thơm bậc 4 ở δC 128,7 (C-1′) và 103,9 (C-9). Vịng C cho tín hiệu carbon methine
liên kết với oxy của C-2 ở δC 85,9 và tín hiệu ở vùng trường thấp của carbon carbonyl ở δC 194,8 (3-C= O). Ở trường cao là 4 tín hiệu của 4 nhĩm OMe ở δC 56,2 , 55,8 , 55,5 , 55,4 và 1 carbon methylene ở δC 36,3 (C-10). Như vậy tín hiệu của C- 2 và C-10 đều chuyển lên trường cao hơn. Độ chuyển dịch thấp bất thường của carbon C-8 (174,2 ppm) cho thấy ảnh hưởng sức căng vịng 5 (vịng C). Như vậy, chất 120 là 2-[(3,4-Dihydromethoxyphenyl)methyl]-4,6-dihydromethoxybenzo furan-3(2H)-one
Hình 4.33. Phổ 13C-NMR của chất 120 (DMSO- d6)
* 2-[(4-Hydromethoxyphenyl)methyl]-4,6-dihydromethoxybenzofuran- 3(2H)-one (91)
Cũng tương tự như chất 119, phổ NMR của chất 91 cho cấu trúc phân tử là khung aurone với 3 vịng A, B và C và xuất hiện thêm 3 tín hiệu mới của 3 nhĩm OMe ở trường cao. Trên phổ 1H-NMR (phụ lục 9) ở vùng trường thơm cho 6 tín hiệu của 6 proton methine thơm thuộc 2 vịng thơm A và B gồm 2 cặp doublet của 4
proton thơm hệ AA′XX′ ở δH 7,22 (H-2′, 6′) và ở δH 6,81 (H-3′, 5′) với hằng số tương tác Jortho = 8,5 Hz và 2 cặp doublet của 2 proton thơm meta vịng A ở δH 6,12 (H-7) và ở δH 5,96 (H-5) với hằng số tương tác Jmeta = 1,5 Hz. Ở trường cao là tín
hiệu dd của proton methine liên kết với oxy H-2 ở δH 4,71 (J = 3,5, 8,5 Hz) và tín hiệu 2 proton methylene ở δH 3,28 (dd, J = 3,5 , 15,0 Hz, Ha-10), ở δH 2,90 (dd, J = 8,5 , 15,0 Hz, Hb-10).
Hình 4.34. Phổ 13C-NMR của chất 91 (CDCl3)
Phổ 13C-NMR (Hình 4.34) cho 15 tín hiệu của 15 carbon phù hợp với cấu trúc khung aurone với 12 carbon thơm của 2 vịng thơm A, B, 2 carbon vịng C và 1 carbon methylene. Hai vịng thơm A, B cho 4 tín hiệu của 4 carbon thơm liên kết với oxy ở δC 175,7 (C-8), 169,9 (C-6), 159,0 (C-4′), 158,5 (C-4); 6 tín hiệu của carbon methine thơm ở δC 130,4 (C-2′, 6′), 113,8 (C-3′, 5′), 92,98 (C-5) và δC 88,9 (C-7); 2 tín hiệu của 2 carbon thơm bậc 4 ở δC 128,4 (C-1′) và δC 104,7 (C-9). Vịng C cho tín hiệu của carbon methine của C-2 ở δC 87,0 và tín hiệu ở vùng trường thấp của carbon carbonyl ở δC 196,1 (3-C=O). Ở trường cao là 3 tín hiệu của 3 nhĩm OMe ở δC 56,0, 55,9, 55,2 và 1 carbon methylene ở δC 36,8 (C-10). Như vậy tín hiệu của C-2 và C-10 đều chuyển lên trường cao hơn. Độ chuyển dịch thấp bất
thường của carbon C-8 (175,7 ppm) cho thấy ảnh hưởng sức căng vịng 5 (vịng C). Qua phân tích các dữ liệu phổ cho thấy chất 91 là 2-[(4- Hydromethoxyphenyl)methyl]-4,6-dihydromethoxybenzofuran-3(2H)-one.
Tổng hợp các auronol từ dihydroaurone
Phản ứng chuyển hĩa aurone trực tiếp về auronol đã được quan tâm nghiên cứu nhiều nhưng khơng thành cơng do khả năng dễ dehydrate auronol trở lại aurone dưới điều kiện acid. Vì vậy, để hydrate hĩa các aurone phải đi theo con đường vịng qua 2 bước chính: Bước 1 từ dihydroaurone hình thành silyl enol ether, sử dụng base LDA trong THF; Bước 2 tiến hành oxy hĩa silyl enol ether theo Rubottom sử dụng m-chloroperbenzoic acid (m-CPBA) trong CH2Cl2 ở 0°C sau đĩ tách loại nhĩm TMS bởi tetrabutylamonium fluoride (TBAF) thu được auronol. Các bước phản ứng được trình bày trong sơ đồ Hình 4.35.
Hình 4.35. Sơ đồ tổng hợp auronol từ dihydroaurone Phản ứng hình thành silyl enol ether xảy ra theo cơ chế sau:
Dưới tác dụng của base LiN[CH(CH3)2] (LDA) nguyên tử hydrogen linh động bên cạnh nhĩm ketone sẽ bị đề proton hình thành một enolate cộng hưởng bền. Enolate này đĩng vai trị tác nhân nucleophile thuận lợi cho (CH3)3SiCl (TMSCl) tấn cơng hình thành trimethylsilyl enol ether (chất 121 và 92).
Các trimethylsilyl enol ether được tổng hợp sử dụng LDA trong THF ở nhiệt độ thấp -70°C dùng bẫy TMSCl thu được sản phẩm (chất 121 và 92). Các sản phẩm này dễ chuyển về ketone vì vậy sau khi chiết ra từ hỗn hợp phản ứng được đem sử dụng ngay cho bước oxi hĩa tiếp theo mà khơng cần tinh chế.
* 2-(3′,4′-dimethoxybenzyl)-4,6-dimethoxybenzofuran-3-yl)oxy) trimethyl silane (121)
Phổ NMR của chất 121 cho cấu trúc phân tử khung aurone gồm 3 vịng A, B và C với nhiều thay đổi về độ chuyển dịch các tín hiệu so với phổ NMR của chất
120. Sự thay đổi độ chuyển dịch của các tín hiệu do sự hình thành enolate ở vịng C. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Hình 4.38. Phổ DEPT của chất 121 (CDCl3)
Trên phổ NMR tín hiệu của C-3 chuyển lên trường cao hơn cịn tín hiệu của C-2 chuyển xuống trường thấp hơn. Trên phổ 1H-NMR của chất 121 (Hình 4.37) ở vùng trường thơm cho 5 tín hiệu của 5 proton methine thơm thuộc 2 vịng thơm A và B gồm 3 tín hiệu proton thơm hệ ABX vịng B là các tín hiệu bị chồng chập ở δH
6,78 và 6,77 (H-2′, 5′, 6′) và 2 proton thơm meta vịng A ở δH 6,47 và δH 6,25 (2 × d, J = 1,5 Hz, H-5, 7), Ở vùng trường cao xuất hiện các tín hiệu của proton
methylene nhĩm CH2-10 ở δH 3,95 (s) và 4 singlet tín hiệu của 4 nhĩm OCH3 ở δH
3,86, 3,84, 3,83 và 3,78. Tín hiệu của 3 nhĩm methyl liên kết với silane [-Si(CH3)3] ở δH 0,25. Phổ 13C-NMR (phụ lục 19) kết hợp với phổ DEPT (Hình 4.38) cho 15 tín hiệu của 15 carbon phù hợp với cấu trúc khung aurone với 12 carbon thơm của 2 vịng thơm A, B; 2 carbon vịng C và 1 carbon methylene. Hai vịng thơm A, B cho 5 tín hiệu của 5 carbon thơm liên kết với oxy ở δC 158,5 (C-6), 153,2 ( C-8), 148,9 (C-4′), 147,6 (C-3′), 140,4 (C-4); 5 tín hiệu của carbon methine thơm ở δC 120,4 (C- 6′), 111,7 (C-2′), 111,2 (C-5′), 93,77 (C-5) và 88,52 (C-7); 2 carbon thơm bậc 4 ở 130,9 (C-1′) và 108,1 (C-9). Vịng C cho tín hiệu của 2 carbon olefine liên kết với oxy ở δC 154,2 (C-3) và ở δC 133,3 (C-2). Ở trường cao là 4 tín hiệu của 4 nhĩm
OMe ở δC 55,9 , 55,8 , 55,6 , 55,1, 1 carbon methylene ở δC 30,7 (C-10) và 3 carbon methyl liên kết với silane [Si(CH3)3] ở δC 0,13.
*(4,6-dimethoxy-2-(4-methoxybenzyl)benzofuran-3-yl)oxy)trimethylsilane (92)
Tương tự hợp chất 121, phổ NMR của chất 92 cũng cho cấu trúc phân tử khung aurone với 3 vịng A, B và C với nhiều thay đổi về độ chuyển dịch các tín hiệu do sự hình thành enolate ở vịng C. Trên phổ NMR tín hiệu của C-3 chuyển lên trường cao hơn cịn tín hiệu của C-2 chuyển xuống trường thấp hơn đồng thời sức căng vịng C cũng giảm đi và các tín hiệu của vịng A đã chuyển lên trường cao hơn, đặc biệt thay đổi nhiều với C-8. Trên phổ 1H-NMR của chất 92 (phụ lục 10) ở vùng trường thơm cho 6 tín hiệu của 6 proton methine thơm thuộc 2 vịng thơm A và B gồm 2 cặp doublet của 4 proton thơm hệ AA′XX′ vịng B ở δH 67,15 (d, J =
8,5 Hz, H-2′, H-6′) và ở δH 6,81(d, J = 8,5 Hz, H-3′, H-5′); 2 cặp doublet của 2
proton thơm meta vịng A ở δH 6,46 và 6,24 (2 × d, J = 2,0 Hz, H-5, H-7), Ở vùng trường cao xuất hiện các tín hiệu của proton methylene nhĩm CH2-10 ở δH 3,94 (s) và 3 singlet tín hiệu của 3 nhĩm OCH3 ở δH 3,85, 3,76, 3,75. Tín hiệu của 3 nhĩm methyl liên kết với Silane [Si(CH3)3] ở δH 0,24. Phổ 13C-NMR (Hình 4.39) cho 15 tín hiệu của 15 carbon phù hợp với cấu trúc khung aurone với 12 carbon thơm của 2 vịng thơm A, B; 2 carbon vịng C và 1 carbon methylene. Hai vịng thơm A, B cho 4 tín hiệu của 4 carbon thơm liên kết với oxy ở δC 158,4 (C-6), 158,1 (C-8), 153,2 (C-4′), 140,4 (C-4); 6 tín hiệu của carbon methine thơm ở δC 130,4 (C-2′, 6′), 113,8 và 113,7 (C-3′, 5′), 93,8 (C-5) và 88,5 (C-7); 2 carbon thơm bậc 4 ở 130,5 (C-1′) và 108,1 (C-9). Vịng C cho tín hiệu của 2 carbon olefine liên kết với oxy ở δC 154,2 (C-3) và ở δC 133,2 (C-2). Ở trường cao là 3 tín hiệu của 3 nhĩm OMe ở δC 55,5, 55,2, 55,0, tiếp theo là tín hiệu của carbon methylene ở δC 30,2 (C-10) và 3 carbon methyl liên kết với silane [Si(CH3)3] ở δC 1,3.
Trên phổ NMR của các TMS enol ether của chất 92 ta thấy các pic thấp là tín hiệu của dihydroaurone do sự phân hủy của chất 92 về ketone đầu (do để lâu trước khi đo). Vì vậy sản phẩm TMS enol ether sau khi xử lý cần đem phản ứng tiếp theo mà khơng qua tinh chế.
Hình 4.39. Phổ 13C-NMR của chất 92 (CDCl3)
Oxy hĩa các trimethylsilyl enol ether (121, 92) thành các O-methylauronol (122, 93)
Phản ứng oxi hĩa các TMS enol ether 121, 92 được thực hiện theo phương pháp oxi hĩa Rubottom sử dụng tác nhân oxy hĩa m-chloroperbenzoic acid (m-
CPBA) trong CH2Cl2 ở 0°C sau đĩ dùng tetrabutylamonium fluoride (TBAF) để loại nhĩm TMS thu được auronol. Quá trình oxi hĩa TMS enol ether theo cơ chế đề nghị sau:
Phản ứng oxi hĩa TMS enol ether bởi peroxyacid tạo sản phẩm α-hydroxy carbonyl. Phản ứng xảy ra theo cơ chế đề nghị trong
Hình 4.40, đầu tiên, dưới tác dụng của peroxyacid tạo sản phẩm siloxy oxirane trung gian, acid xúc tác mở vịng tạo ion oxocarbanium, sau đĩ chuyển vị tạo dẫn xuất α-siloxy carbonyl. Hợp chất này dễ dàng tạo dẫn xuất α-hydroxy carbonyl khi cĩ mặt của acid, base hay hợp chất của fluoride.
* 4,6-dimethoxy-2-hydroxy-2-(3′,4′-dimethoxyphenyl)methylbezofuran- 3(2H)-one (122)
Phổ NMR của chất 122 cho cấu trúc phân tử khung auronol với 3 vịng A, B và C, các tín hiệu thay đổi nhiều ở vịng C với độ chuyển dịch của carbon C-2 do trở thành một carbon hemicetal và carbon C-3 do trở lại về ketone (3-C=O). Trên phổ 1H-NMR của chất 122 (phụ lục 20) ở vùng trường thơm cho 5 tín hiệu của 5 proton methine thơm thuộc 2 vịng thơm A và B gồm 3 tín hiệu proton thơm hệ ABX vịng B ở δH 6,63 (d, J = 2 Hz, H-2′), δH 6,53 (dd, J = 2,0 , 8,0 Hz, H-6′), δH
6,37 (d, J = 8,0 Hz, H-5′) và 2 doublet của 2 proton thơm meta vịng A ở δH 6,23 và δH 6,05 (H-7, H-5) với hằng số tương tác Jmeta = 2,0 Hz. Ở vùng trường cao là 4 singlet của 4 nhĩm OMe ở δH 3,93, δH 3,77, δH 3,74, δH 3,65 và 2 doublet của 2 proton methylene ở δH 3,11 (Ha-10) và ở δH 3,04 (Hb-10) với J = 13,0 Hz. Phổ 13C- NMR (Hình 4.41) cho 15 tín hiệu của 15 carbon phù hợp với cấu trúc khung auronol với 12 carbon thơm của 2 vịng thơm A, B; 2 carbon vịng C và 1 carbon methylene. Hai vịng thơm A, B cho 5 tín hiệu của 5 carbon thơm liên kết với oxy ở δC 174,65 (C-8), 171,08 (C-6), 157,6 (C-4), 148,3 (C-4′) và 148,0 (C-3′); 5 tín hiệu của carbon methine thơm ở δC 122,0 (C-6′), 112,6 (C-2′), 110,9 (C-5′), 94,6 (C-5) và δC 89,4 (C-7); 2 carbon thơm bậc 4 ở 126,1 (C-1′) và 104,6 (C-9). Vịng C cho tín hiệu của carbon hemicetal của C-2 ở δC 110,9 và carbon carbonyl ở δC 194,6 (3- C=O). Ở trường cao là 4 tín hiệu của 4 nhĩm OMe ở 55,7, 55,67, 55,61, 55,5 và 1
carbon methylene ở δC 42,1 (C-10). Qua phân tích các dữ liệu phổ cho thấy sản phẩm oxi hĩa chất 121 là 4,6-dimethoxy-2-hydroxy-2-(3′,4′- dimethoxyphenyl)methylbezofuran-3(2H)-one (122)
Hình 4.41. Phổ 13C-NMR của chất 122 (CDCl3)
* 4,6-dimethoxy-2-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)methylbezofuran-3(2H)- one (93)
Phổ NMR của chất 93 cho cấu trúc phân tử là khung auronol với 3 vịng A, B và C, các tín hiệu thay đổi nhiều ở vịng C với độ chuyển dịch của carbon C-2 do trở thành một carbon hemicetal và carbon C-3 do trở lại về ketone (3-C=O). Trên phổ 1H-NMR (phụ lục 11) ở vùng trường thơm cho 6 tín hiệu của 6 proton methine