Việc tìm kiếm các thuốc kháng nấm mới đã đạt được đà phát triển trong thập kỷ qua, đáng chú ý là các sản phẩm bắt nguồn từ tự nhiên hoặc tổng hợp.
Aurone cĩ trong tự nhiên (Hình 1.13 a,b) cĩ tác dụng ức chế các nấm Candida
albicans, C. krusei, và Torulopsis (Candida) glabrata với các giá trị in vitro MIC
(là nồng độ ức chế tối thiểu cần thiết để thực hiện một ức chế sự tăng trưởng của vi sinh vật sau khi ủ qua đêm) tương ứng là 12,5, 6,25, và 6,25 μg/mL (đối với aurone
A) và 25; 7,48; và 1,74 μg/mL (đối với aurone B) [66]. Mặc khác, theo báo cáo của Babasaheb P. Bandgar, việc sửa đổi aurone tại vịng B bao gồm việc thay thế cả nhĩm benzylidene bởi nhĩm 2,2-bisaminomethylated (Hình 1.13 c) cho thấy hoạt
tính kháng nấm, kháng khuẩn (E. coli, B. subtilis, P. vulgaris, S. aureus và K.
pneumoniae) và kháng viêm của chúng [67].
Hình 1.13. Các aurone cĩ khả năng kháng khuẩn, kháng nấm
Nĩi về tiềm năng chống viêm, một số dẫn xuất aurone và auronol đã được nghiên cứu về khả năng này [67, 68, 69]. Các aurone mimic (Hình 1.14 b) được
tổng hợp tương tự như sulfuretin (3′,4′,6-trihydroxyaurone) (Hình 1.14 a) - một chất được tìm thấy cĩ khả năng làm giảm việc sản xuất các chất trung gian gây viêm: nitric oxide (NO) và prostaglandin E2 (PGE2) do các vi sinh vật như lipopolysaccharide (LPS) kích thích đại thực bào tiết ra. Qua phân tích mối quan hệ hoạt tính - cấu trúc cho thấy các aurone mimic cĩ một nhĩm hydroxyl tại C6 ở vịng A và nhĩm methoxy tại các vị trí trên vịng B ức chế việc sản xuất NO và PGE2 mạnh hơn sulfuretin [68]. Cụ thể, sulfuretin (ức chế NO và PGE2 với giá trị IC50 lần lượt là 28,97; 5,90 µM), 6-hydroxy-3′-methoxyaurone (23,38; 3,79 µM), 6- hydroxy-4′-methoxyaurone (23,51; 2,00 µM), 6-hydroxy-3′,4′-dimethoxyaurone (23,92; 2,90 µM), 6-hydroxy-3′,5′-dimethoxyaurone (22,64; 1,67 µM).
Đối với auronol, lần đầu tiên Chwan - Fwu Lin và cộng sự đã tách được auronol mới cudrauronol (2,6-dihydroxy-4-methoxy-2-[(2′,4′-dihydroxyphenyl) methyl]benzofuran-3(2H)-one) (Hình 1.14 c) từ Cudrania cochinchinensis cĩ khả
Hình 1.14. Các aurone và auronol cĩ khả năng chống viêm
1.2.4. Aurone như tác nhân chống virus
Một loạt các flavonoid khác nhau được phân tích khả năng ức chế neuraminidaza (NA)- một glycoprotein tham gia vào quá trình lây nhiễm của virus cúm. 25 hợp chất flavonoid đã được nghiên cứu mối quan hệ hoạt tính - cấu trúc ức chế ba loại virus cúm điển hình A/PR/8/34 (H1N1); A/Jinan/15/90 (H3N2) và B/Jiangshu/10/2003. Thứ tự của các hiệu lực ức chế NA là: aurone> flavone> isoflavone> flavonol> flavanol và flavanones. Như vậy, các aurone là cĩ khả năng ức chế virus cúm mạnh nhất, đặc biệt là (E)-2-(4′-hydroxyphenylidene)-6- hydroxybenzofuran-3(2H)-one (hay 4′,6-dihydroxyaurone) [70] (Bảng 1.6).
Bảng 1.6. Khả năng ức chế virus cúm của một số aurone Khả năng ức chế NA (IC50 µM) A/PR/8/34 (H1N1) A/Jinan/15/90 (H3N2) B/Jiangshu/10/ 2003 R1=H, R2=R3=R4=OH 29,6 ± 0,5 27,7 ± 0,8 51,2 ± 5,7 R1=R3=H; R2=R4=OH 22,0 ± 0,7 22,1 ± 0,3 22,9 ± 0,5 R1=R3=R4=H; R2=OH 72,0 ± 3,5 73,3 ± 7,9 86,6 ± 6,1 R1=R2=R4=OH; R3=H 25,6 ± 1,1 22,3 ± 0,6 25,4 ± 1,0 Ngồi khả năng ức chế các virus cúm, Romain Haudecoeur và cộng sự đã nghiên cứu khả năng ngăn ngừa virus viêm gan C (HCV) RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) (RdRp là enzyme xúc tác việc tái tạo RNA từ một mẫu RNA) của các aurone và đã xác định aureusidin cĩ hiệu lực ức chế hoạt động của enzyme này [71]. Tuy nhiên, việc thay thế các nhĩm thế ở các vị trí là rất quan trọng cho hoạt động ức chế của các aurone đối với RdRp. Kết quả cho thấy, ở vịng A một
nhĩm hydroxy ở C4 hoặc hai nhĩm hydroxy ở C4 và C6; ở vịng B, nhĩm hydroxy ở vị trí C2′,C4′ hoặc C3′,C4′- hay là nhĩm kị nước, nhĩm cồng kềnh đều cĩ khả năng tối ưu hĩa hoạt động chống HCV của các aurone. Đặc biệt, nếu thay thế vịng B bởi nhĩm Indole (*) thì khả năng ức chế của chúng là hiệu quả hơn cả (Bảng 1.7)
Bảng 1.7. Khả năng ức chế virus viêm gan C của các aurone
Các aurone IC50 (µM) R4 R6 R2′ R3′ R4′ OH OH OH H OH 5,8 ± 0,3 OH OH H H H 15,1 ± 0,7 OH H H H H 14,6 ± 0,6 OH H OH H OH 2,6 ± 0,1 OH OH H H Et 3,6 ± 0,2 OH OH H H i-Pr 3,1 ± 0,1 OH OH H H n-Bu 2,5 ± 0,1 Aureusidin 5,4 ± 0,3 * 2,2 ± 0,2