1.3.1. Giới thiệu aurone
Aurone (=2-Benzylidenebenzofuran-3(2H)-one) thuộc nhĩm flavonoid cĩ màu vàng (auro theo tiếng Latinh cĩ nghĩa là vàng kim loại). Khung của chúng cĩ 15 nguyên tử carbon như các flavonoid khác nhưng ở dị vịng (C) chỉ cĩ 5 cạnh. Các phân tử aurone cĩ chứa một cấu tử benzofuranone kết hợp với cấu tử benzylidene ở vị trí số 2.
Trong tự nhiên, các aurone được tìm thấy ở thực vật, chúng đĩng vai trị quan trọng trong việc hình thành sắc tố của hoa và rau quả. Aurone cĩ 2 đồng phân cấu hình (Z) và (E), hầu hết các aurone ở dạng cấu hình (Z), là cấu hình ổn định hơn cấu hình (E) [12] (Hình 1.15). Số lượng cũng như sự phân bố trong cây của các aurone cũng bị hạn chế. So với các flavone thì aurone là hợp chất ít gặp trong tự nhiên, cĩ
khoảng trên 100 aurone (năm 2009) [58] đã được tìm thấy từ các nguồn tự nhiên, chủ yếu là thực vật cĩ hoa, một vài lồi dương xỉ, rêu và tảo nâu biển.
Hình 1.15. Hai đồng phân cấu hình (Z), (E) của aurone
Như vậy, việc khai thác aurone trong tự nhiên là khĩ khăn nên giải pháp khả thi là nghiên cứu tổng hợp chúng. Cĩ nhiều phương pháp để tổng hợp aurone: (a) Tổng hợp thơng qua sự ngưng tụ của một benzaldehyde với một benzofuran-3(2H)- one; (b) thơng qua phản ứng oxi hĩa đĩng vịng 2′-hydroxychalcone; (c) đĩng vịng các dẫn xuất 1,3-diphenylprop-2-yn-1-ol với xúc tác Au(I) [78] hoặc Ag+ [79] hoặc PBu3 [80]; (d) ngưng tụ đĩng vịng salicyloyl chloride và phenylacetylene với xúc tác palladium [81]; (e) thơng qua phản ứng giữa phenylboronic acid và dẫn xuất 2- (bromomethylene)-benzofuran-3(2H)-one [82]... Các phương pháp (c, d, e) diễn ra rất phức tạp, địi hỏi xúc tác tốn nhiều chi phí mà hiệu quả khơng cao. Vì vậy mà 2 phương pháp (a,b) được nghiên cứu nhiều nhất (Hình 1.16) [42, 43, 73, 83, 84].
Hình 1.16. Sơ đồ chung tổng hợp aurone
1.3.2. Cơ sở phương pháp tổng hợp aurone
Tổng hợp tiền chất benzofuran-3(2H)-one và chalcone là cơ sở chính để tổng hợp nên các aurone. Một số phương pháp tiếp cận để tổng hợp chúng bao gồm:
1.3.2.1. Phản ứng Houben - Hoesch
Phương pháp tổng hợp benzofuran-3(2H)-one được sử dụng phản ứng Houben - Hoesch theo sơ đồ (Hình 1.17) [42, 85, 86, 87, 88, 89]. Phản ứng diễn ra qua hai bước chính: hình thành dẫn xuất acetophenone và đĩng vịng tạo sản phẩm benzofuran-3(2H)-one.
Hình 1.17. Sơ đồ tổng hợp benzofuran-3(2H)-one theo Houben - Hoesch Đầu tiên, các hợp chất polyphenol: resorcinol (1a) hay phloroglucinol (1b) được ngưng tụ với chloroacetonitrile (2) với sự cĩ mặt của xúc tác acid Lewis (ZnCl2), acid HCl / Et2O, hình thành nên muối iminium (3). Iminium này được thủy phân trong acid HCl đồng thời loại phân tử NH4Cl tạo acetophenone tương ứng (4a, 4b). Các acetophenone này sẽ đĩng vịng nội phân tử trong MeONa/MeOH, hình thành nên sản phẩm benzofuran-3(2H)-one tương ứng (5a, 5b).
1.3.2.2. Phản ứng theo Friedel - Crafts
Sử dụng phản ứng Friedel-Crafts để tổng hợp benzofuran-3(2H)-one theo sơ đồ Hình 1.18 [42, 85, 89, 90].
Hợp chất phenoxyacetic acid (8) được tổng hợp bắt đầu từ dẫn xuất phenol (6) với chloroacetic acid (7), trong sự hiện diện của NaOH. Các acyl chloride (9) được hình thành do sự tác dụng của thionyl chlorua với 8. Sau đĩ 9 sẽ được đĩng vịng nội phân tử theo Friedel - Crafts với sự cĩ mặt của AlCl3 tạo benzofuran-3(2H)-one tương ứng 10.
Hình 1.18. Sơ đồ tổng hợp benzofuran-3(2H)-one theo Friedel - Crafts
1.3.2.3. Phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt
Phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt được sử dụng làm cơ sở để tổng hợp chalcone theo sơ đồ Hình 1.19 [89, 91, 92].
Hình 1.19. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo phương pháp Claisen - Schmidt Tổng hợp chalcone từ phản ứng ngưng tụ giữa một benzaldehyde (11) với một acetophenone (12) cĩ mặt của xúc tác base hoặc acid sẽ tạo sản phẩm chalcone (13).
1.3.3. Tổng hợp aurone từ benzofuranone 1.3.3.1. Tổng hợp tiền chất benzofuranone 1.3.3.1. Tổng hợp tiền chất benzofuranone
1.3.3.1.1.Tổng hợp các hydroxybenzofuranone
Tổng hợp 6-hydroxybenzofuran-3(2H)-one (5a) và 4,6-dihydroxybenzofuran- 3(2H)-one (5b) [42, 71, 84, 87, 93, 94] bằng phương pháp chung sử dụng phản ứng Houben - Hoesch như đã trình bày ở Hình 1.17 với hiệu suất là 80% (5a) và 82% (5b). Ngồi ra, theo Min Zhang hợp chất 5b cịn thu được bằng cách xử lý trực tiếp iminium (3) đun hồi lưu 5 giờ trong nước mà khơng cần bổ sung acid hay base. Phương pháp này giúp đơn giản hĩa quá trình tổng hợp và cho hiệu suất cao hơn (77%) [95] (Hình 1.20)
Hình 1.20. Sơ đồ tổng hợp 5b theo Min Zhang
Phản ứng Houben - Hoesch khơng thuận lợi để tổng hợp 4- hydroxybenzofuran-3(2H)-one (17a) và 5-hydroxybenzofuran-3(2H)-one (17b). Vì vậy, một phương pháp tổng hợp thay thế được chú ý [49, 71, 87, 93]. Trong trường hợp này nhĩm hydroxyl được bảo vệ bởi nhĩm acetyl (Hình 1.21).
Sau khi acyl hĩa 15a, 15b được tiếp tục brom hĩa chọn lọc tại Cα bằng cách dùng tribromide trimethylphenylammonium (PTT= PhMe3N+Br3ˉ , một thuốc thử được biết để chọn lọc brom tại vị trí α của acetophenone mà khơng tấn cơng các vịng thơm). Các bromoacetophenone (16a, 16b) sau đĩ được đĩng vịng ở điều kiện cơ bản (KOH/ MeOH) để thu được sản phẩm mong muốn (17a, 17b).
1.3.3.1.2.Tổng hợp các methoxybenzofuran-3(2H)-one; benzyloxybenzofuran- 3(2H)-one và methoxyethoxymethylbenzofuran-3(2H)-one
Ngưng tụ trực tiếp 5b với benzaldehyde trong điều kiện cơ bản rất khĩ thành cơng, ngay cả trong điều kiện piperidine/EtOH [93]. Để khắc phục vấn đề này, một bước được bổ sung đĩ là bảo vệ nhĩm hydroxyl. Các nhĩm hydroxyl thường được bảo vệ bởi các nhĩm methoxy, benzyloxy hay methoxyethoxymethyl (MEM) [39, 42, 87, 84, 71, 94, 96, 97] (Hình 1.22)
Hình 1.22. Sơ đồ tổng hợp các hợp chất 18, 19, 20 là sản phẩm O-alkyl hĩa 5b Trong khi đĩ theo Hamid Nadri [98], để tổng hợp 5,6-dimethoxybenzofuran- 3(2H)-one (23) đi từ dẫn xuất 3,4-dimethoxybenzaldehyde (21), thực hiện phản ứng oxy hĩa Baeyer - Villiger, thủy phân để chuyển một andehyde thành một phenol bằng cách dùng m-chloroperoxybenzoic acid (m-CPBA) [99]. Phenol 22 được tiến hành theo phản ứng của Houben - Hoesch tạo sản phẩm 23. (Hình 1.23).
Theo nghiên cứu của Walter M. Bryant III và George F. Huhn [100]. Tổng hợp 7-methoxybenzofuran-3(2H)-one (28), khơng theo phản ứng Houben - Hoesch mà đi từ 2-hydroxy-3-methoxybenzoic acid (24) qua các phản ứng để tạo một diester (25), thủy phân diester tạo diacide (26). Phản ứng sau đĩ được đĩng vịng hình thành sản phẩm 27. Thủy phân 27 bởi acid HCl tạo sản phẩm 7- methoxybenzofuran-3(2H)-one (28) với hiệu suất 65% (Hình 1.24).
Hình 1.24. Sơ đồ tổng hợp hợp chất 28 theo Walter M.B.
1.3.3.1.3.Tổng hợp dẫn xuất fluorobenzofuran-3(2H)-one (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Các dẫn xuất 5,7-difluorobenzofuran-3(2H)-one (31) và 4-fluorobenzofuran- 3(2H)-one (34) được tổng hợp theo sơ đồ Hình 1.25 [42, 71, 90].
Hình 1.25. Sơ đồ tổng hợp hợp chất 31 và 34
Để tổng hợp 31 được thực hiện theo phản ứng Friedel - Crafts với sự hiện diện của nhơm clorua. Trong khi đĩ, để tổng hợp 34 đi từ 6′-fluoro-2′- hydroxyacetophenone (32), sử dụng đồng (II) bromua để thế chọn lọc brom sau đĩ đĩng vịng trong mơi trường cơ bản hình thành hợp chất mong muốn 34 (Hình 1.25).
1.3.3.2. Các phương pháp tổng hợp aurone từ benzofuranone
Tổng hợp aurone từ tiền chất benzofuranone bằng cách cho ngưng tụ với benzaldehyde [49, 71, 97, 101, 102, 103, 104], đây là phương pháp phổ biến và hiệu quả hơn cả.
Hình 1.26. Các con đường tổng hợp aurone qua ngưng tụ giữa benzofuranone và benzaldehyde
Thực ra, con đường tổng hợp aurone theo phương pháp này đã được nghiên cứu từ những năm 1950. Phản ứng được thực hiện trong mơi trường acid, base, trong sự hỗ trợ của alumina hay ở các điều kiện khác nhau. Cụ thể, năm 1955, Geissman và Harborne đã sử dụng phản ứng này trong hỗn hợp acid acetide và acid HCl ở nhiệt độ phịng [105]. Phản ứng này được tiếp tục sử dụng sau đĩ, mặc dù hiệu suất phản ứng khơng cao (37%). Đến năm 1992, Varma và cộng sự [101] đã thực hiện trên aluminum oxide trong dung mơi dichloromethane và đã cải thiện đáng kể thơng qua hiệu suất của phản ứng (86- 93% cho các nhĩm thay thế khác nhau). Tuy nhiên, giới hạn của phương pháp là chỉ dùng cho các chất kém phân cực (hịa tan trong CH2Cl2). Về sau, phương pháp ngưng tụ giữa benzofuranone và hợp chất thơm benzaldehyde đã cĩ những thay đổi đáng kể. Didier Villemin và cộng sự [106] đã tiến hành ngưng tụ hiệu quả, nhanh chĩng bằng cách sử dụng vi sĩng với sự hiện diện của Al2O3-KF, kết quả chỉ xảy ra sau 5 phút sản phẩm là các dẫn xuất methoxyaurone hoặc dị vịng (ở vịng B), hiệu suất 57 - 96%. Sau này, phương pháp hồn thiện và được sử dụng rộng rãi với điều kiện ngưng tụ cơ bản là KOH/ MeOH cũng cho hiệu suất cao (62 - 95%). Tất cả các phương pháp ngưng tụ giữa benzofuranone với benzaldehyde được tổng hợp qua sơ đồ Hình 1.26.
* Theo Sabrina Okombi [73], các aurone 4-hydroxy, 6-hydroxy, hay 4,6- dihydroxy aurone được tổng hợp từ các benzofuranone 5a, 5b, 17a [94, 107] tương ứng. Trong đĩ để tổng hợp 4-hydroxybenzofuran-3(2H)-one (17a) cịn cĩ thể đi từ chất đầu là 2′,6′-diacetyloxyacetophenone (35). Chất này được brom hĩa chọn lọc với xúc tác trimethylphenylammonium tribromide [108] tạo hợp chất 36 và thủy phân đĩng vịng tạo 17a. Đối với 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one, trước khi thực hiện phản ứng ngưng tụ tạo aurone, cần bảo vệ các nhĩm hydroxyl bởi nhĩm MEMCl 37. Như vậy, các aurone 38, 39 và 40 được tạo thành từ sự ngưng tụ của các hydroxybenzofuran-3(2H)-one 5a, 37, và 17a với dẫn xuất benzaldehyde, trong đĩ aurone 40 để tạo hydroxyaurone 41 cần được loại nhĩm bảo vệ MEM bằng acid HCl trong diethyl ether Hình 1.27.
Hình 1.27. Sơ đồ tổng hợp một số hydroxyaurone theo Sabrina Okombi * Con đường tổng hợp 6,7-dihydroaurone 45 theo Somepalli Venkateswarlu [102] và Michael G. Thomas [109] là tương tự nhau như ở sơ đồ Hình 1.28 nhưng điều kiện phản ứng khác nhau.
Hình 1.28. Sơ đồ tổng hợp 6,7-dihydroxyaurone theo S. Venkateswarlu
(i): chloroacetic acid, BF3.O(C2H5)2, 65°C, 3h, 55%; (ii): NaOAc, ethanol, reflux, 6h, 85%; (iii): benzaldehyde, Ac2O, 90°C, 2 h, 21–48%.
Đối với Somepalli Venkateswarlu, để tạo ra chloroacetophenone (43) được thực hiện theo phản ứng ngưng tụ theo Friedal - Crafts với sự hiện diện của Boron trifluoride diethyl etherate (BF3.O(C2H5)2), t = 65°C, phản ứng tiếp tục đĩng vịng nội phân tử trong NaOAc/ethanol thu được 44 (85%). Ngưng tụ 44 với dẫn xuất của benzaldehyde trong Ac2O, 90°C thu được sản phẩm 45 (hiệu suất 21 - 48%). Trong khi đĩ, theo Michael G. Thomas, phản ứng tạo chloroacetophenone (43) cũng đi từ pyrogallol và chloroacetic acid nhưng với sự cĩ mặt của phosphorus oxychloride (POCl3) và đĩng vịng trong NaOAc/ethanol thu được sản phẩm 44 (28%). Sản phẩm 45 thu được từ sự ngưng tụ 44 với dẫn xuất của benzaldehyde trong điều kiện: hoặc là cĩ mặt acid HCl/EtOH (50 - 95%) hoặc là trong base NaOH/EtOH (50- 75%). Như vậy, theo phương pháp Michael G. Thomas là khả quan hơn.
* Trong các phản ứng tổng hợp dẫn xuất methoxyaurrone (Hình 1.29)
Hình 1.29. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất dimethoxyaurone theo C. Beney
C. Beney và cộng sự [94] đã tổng hợp 4,6-dimethoxyaurrone từ phloroglucinol khá thơng dụng, sản phẩm 5b tạo ra theo phản ứng Houben - Hoesch và O-methyl hĩa trực tiếp 5b bởi MeI, K2CO3/DMF, sau đĩ ngưng tụ với dẫn xuất benzaldehyde tương ứng để tổng hợp nên aurone 46.
* Theo Nicholas J. Lawrence [110], để tổng hợp dẫn xuất 4,5,6-trimethoxy- 3′,4′-dihydroxyaurone (53) đi từ 3,4,5-trimethoxyphenol (47), theo phản ứng Friedal - Crafts cĩ mặt PPA tạo hợp phần benzofuranone (49). Đối với hợp phần benzaldehyde (50) được bảo vệ nhĩm hydroxyl bởi tert-butyldimethylsilyl chloride
trong imidazole tạo hợp chất 51. Ngưng tụ hai hợp phần benzofuranone (49) và hợp phần benzaldehyde (51) trong điều kiện cĩ mặt của Al2O3 trong DCM tạo aurone
52. Sau đĩ loại bỏ nhĩm bảo vệ bằng cách dùng TBAF = tetra n-butylammonium
Hình 1.30. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất trimethoxyaurone theo Nicholas J. Lawrence * Theo David Bolek and Michael Gütschow [97], tổng hợp (Z)-2-(3,4-
dihydroxybenzylidene)-4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (aureusidin) qua 3 bước từ 4,6-dihydrobenzofuranone được O-methyl hĩa và ngưng tụ với 3,4-
dimethoxybenzaldehyde (54 a) tiếp đến loại bỏ nhĩm bảo vệ bởi BBr3 thu được aureusidin (56), đạt hiệu suất 12% qua ba bước (Hình 1.31)
Hình 1.31. Sơ đồ tổng hợp aureusidin theo David Bolek
Trong một quy trình khác tổng hợp aureusidin, Zhao X. và cộng sự [111] đã tiến hành qua ba bước như Hình 1.32 sau:
Hình 1.32. Sơ đồ tổng hợp aureusidin theo Zhao X.
Đầu tiên các tác nhân 2,4,6-trihydroxyacetophenone (57) và 3,4-dihydroxy benzaldehyde được bảo vệ nhĩm hydroxyl bởi methyl chloromethyl ether (MOMCl), tạo hai hợp chất tương ứng là 58 (78%) và 59 (66%). Ngưng tụ chúng với nhau để tạo aurone 60, loại bỏ nhĩm bảo vệ bằng cách thủy phân trong acid HCl 10% thu được aureusidin 80%. Như vậy, với phương pháp này aureusidin đã cho hiệu suất 41% qua ba bước.
Trong một phương pháp khác, Nishida J. và cộng sự [83] đã tiến hành ngưng tụ trực tiếp 4,6-dihydrobenzofuran-3(2H)-one và 3,4-dihydrobenzaldehyde với sự hiện diện của AcOH/HCl mà khơng qua bước bảo vệ nào, kết quả thu được aureusidin với hiệu suất 7% (Hình 1.33)
Hình 1.33. Sơ đồ tổng hợp aureusidin theo Jun Nishida
Như vậy, các phương pháp tổng hợp đã được cơng bố, đặc biệt là tổng hợp các aurone cĩ chứa nhĩm hydroxyl đều phải qua bước bảo vệ nhĩm này nhằm đem lại năng suất hiệu quả.
Nghiên cứu mới đây (2014) của 2 nhĩm nghiên cứu Hai Chen [112] và Suresh Kumar [113] đã tổng hợp aurone bằng các phương pháp khác nhau. Đối với Hai Chen, ngưng tụ giữa benzofuranone và benzaldehyde với sự cĩ mặt của chất xúc tác là nhựa amberlite IR-120. Kết quả cho thấy hầu hết các phản ứng hồn tất trong vịng 15-60 phút và sản phẩm aurone thu được với hiệu suất rất cao (90- 97%). Vì vậy, nhựa amberlite IR-120 là xúc tác được tìm thấy là cĩ lợi thế trong tổng hợp hiện đại của aurone (Hình 1.34). Trong khi đĩ, đối với Suresh Kumar tổng hợp aurone ở pha rắn one-pot giữa 2-hydroxyphenacylchloride với benzaldehyde,
cĩ sự kích hoạt của Ba(OH)2. Phản ứng trực tiếp qua một bước trong thời gian vài phút và tránh được sự đĩng vịng tạo benzofuranone, khơng sử dụng dung mơi và cũng tránh được việc cần phải bảo vệ và khử bảo vệ của nhĩm hydroxyl. Như vậy, đây là một phản ứng tổng hợp rất đơn giản, thân thiện với mơi trường ở nhiệt độ phịng và rất hiệu quả (88-95%) (Hình 1.35). (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Hình 1.34. Sơ đồ tổng hợp các dẫn xuất aurone theo Hai Chen
Hình 1.35. Sơ đồ tổng hợp các dẫn xuất aurone theo Suresh Kumar
1.3.4. Tổng hợp aurone từ chalcone 1.3.4.1. Tổng hợp tiền chất chalcone 1.3.4.1. Tổng hợp tiền chất chalcone
Phản ứng tổng hợp chalcone dựa trên cơ sở của phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt [114, 115, 116]. Tuy nhiên, việc sử dụng xúc tác cho phản ứng là rất đa dạng. Ngày nay, nhiều nghiên cứu tổng hợp chalcone đã chú ý đến những xúc tác cĩ thể tái sử dụng nhằm làm giảm ơ nhiễm mơi trường và giảm chi phí xử lý [117].
Phương pháp tổng hợp chalcone theo phương pháp thơng thường:
Dựa trên sơ đồ phản ứng ta thấy, nếu trong phân tử acetophenone (61) cĩ chứa nhĩm thế 4-hydroxyl với xúc tác base càng làm tăng tính nucleophile của acetophenone (62) tạo điều kiện thuận lợi tấn cơng vào nhĩm carbonyl của benzaldehyde (63) để tạo chalcone (64). Trái lại, nếu trong phân tử của benzaldehyde chứa nhĩm 4-hydroxyl, dưới xúc tác base làm giảm hoạt động của hợp phần benzaldehyde (65) do tạo anion delocalized (66) Hình 1.37.
Hình 1.37. Dạng anion delocalized của hợp phần benzaldehyde
Vì vậy, để tổng hợp hydroxychalcone (67) thì việc bảo vệ nhĩm hydroxyl là cần thiết khi dùng xúc tác base. Ngồi ra, phản ứng cịn thực hiện với xúc tác acid. Theo M.R.Jayapal [118], sử dụng SOCl2 thay thế khí HCl trong quá trình ngưng tụ (HCl tạo ra trực tiếp bằng phản ứng của SOCl2 với ethanol tuyệt đối) (Hình 1.38).
Hình 1.38. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất chalcone thế 4-hydroxy theo M.R.Jayapal Tổng hợp chalcone theo phương pháp thơng thường cũng thu được kết quả tương đối ổn định tuy nhiên phản ứng địi hỏi nhiều thời gian (12- 18h) và phức tap. Đã cĩ nhiều nghiên cứu cho việc thay thế tác nhân phản ứng cũng như xúc tác nhằm mang lại hiệu quả tổng hợp, chẳng hạn như Xiaoming Zeng và cộng sự [119] đã thay hợp phần benzaldehyde bởi Benzylamines (69) với xúc tác là muối ammonium persulfate (70) trong dung mơi tert-Amyl alcohol mang lại một chalcone (71) hiệu suất 94 - 95% (Hình 1.39). Ngồi ra, đã cĩ nhiều cơng bố cho việc tổng hợp chalcone bằng cách sử dụng xúc tác nano [117], đặc biệt là dùng sĩng siêu âm [120, 121], phản ứng diễn ra nhanh chĩng (10 phút), đơn giản, thiết thực và hiệu quả cao.
1.3.4.2. Các phương pháp tổng hợp aurone từ chalcone
Tổng hợp aurone từ việc đĩng vịng chalcone được thực hiện trong các điều kiện khác nhau. Haruo Sekizaki đã thực hiện phản ứng với xúc tác thủy ngân (II) acetate trong acid acetic thu được các aurone tương ứng với hiệu suất từ 28- 62% [122]. Đã cĩ những cải tiến mang lại hiệu suất cao hơn 77 - 87% bằng cách thay đổi bởi dung mơi pyridine [58, 123, 124, 125, 126].
Anastasia Detsi và cộng sự đã tổng hợp aureusidin từ chalcone qua hai bước đã mang lại hiệu suất 46,5% theo sơ đồ Hình 1.40.
Hình 1.40. Sơ đồ tổng hợp aureusidin theo Anastasia Detsi
Mặc dù việc tổng hợp aurone từ chalcone sử dụng Hg(OAc)2 trong pyridine cĩ nâng cao hiệu suất, tuy nhiên sử dụng thủy ngân (II) acetate gây ra các vấn đề ngộ độc, đặc biệt là đối với mơi trường. Một phương pháp tổng hợp khác bằng cách sử dụng hợp chất Thallium(III)nitrate (TTN) trong mơi trường acid và dung mơi là MeOH. Phương pháp này cho hiệu suất trung bình 43 - 79%. Tuy nhiên, sự cần