kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm
Công thức bào chế viên MH GPKD ứ ng với mô ̣t lô 500 viên như sau: Metformin hydroclorid 250,0 g HPMC K100M 153,0 g PVP K90 22,5 g Magnesi stearat 4,5 g Avicel PH101 20,0 g Ethanol 96 % 225 ml
3.2.2.1. Khả o sát các thông số của quá trình bào chế ở qui mô phòng thí nghiệm nghiệm
a. Quá trình tạo hạt
Nguyên liệu MH được xay bằng máy xay dao với tốc độ 2800 vòng/phút và rây qua rây 200 µm. Phân bố kích thước tiểu phân MH trước và sau khi xay được trình bày như bảng 3.23.
Bảng 3.23. Phân bố kích thước tiểu phân nguyên liệu metformin
KTTP (µm) >300 300-200 200 – 90 <90
Trước khi xay (%) 83,07 17,32 0 0
Sau khi xay (%) 0 7,74 65,86 26,40
Kết quả ở bảng 3.23 cho thấy: Sau khi xay, kích thước tiểu phân của MH chủ yếu vào khoảng 90 – 200 µm (chiếm 65,86 %). Tuy nhiên, vẫn còn 7,74 % bột có kích thước tiểu phân từ 200 – 300 µm do MH có đă ̣c tính hút ẩm ma ̣nh nên nhanh chóng bị vón sau khi tiếp xúc với môi trường.
- Quá trình trộn bột kép
Thực hiện bằng máy trộn lập phương với đầu máy KALWEKA, tốc độ 300 vòng/ phút (hiển thị trên đầu máy). Khảo sát thời gian trộn bột kép sau 10 phút, 15 phút và 20 phút. Kết quả xác định độ đồng đều hàm lượng tại các thời điểm trộn được trình bày ở bảng 3.24.
Bảng 3.24. Độ đồng đều hàm lượng metformin khi trộn bột kép ở qui mô phòng thí nghiệm
Thời gian trộn (phút) Hàm lượng MH (%±SD, n=9) RSD (%)
10 53,96 ± 3,77 6,98
15 55,66 ± 1,05 1,89
20 55,90 ± 0,84 1,49
Kết quả ở bảng 3.24 cho thấy: Tại thời điểm 15 phút và 20 phút, khối bột đều đạt yêu cầu về độ đồng đều hàm lượng với giá trị RSD < 2,0 %. Để tiết kiệm thời gian trộn, lựa chọn thời điểm 15 phút với tốc độ trộn xác định trên đầu máy KALWEKA là 300 vòng/phút.
- Quá trình nhào ẩm
Sử dụng máy trộn chữ Z ERWEKA với đầu máy KALWEKA, tốc độ trộn là 100 vòng/phút (hiển thị trên đầu máy). Thời gian trộn TD dính 15 phút, khối bột ẩm được lấy ra và tiến hành ủ ẩm trong 30 phút.
- Quá trình xát hạt
Khối bột ẩm sau khi ủ được đưa vào máy xát hạt ERWEKA với nguyên tắc xát hạt đung đưa qua rây 1000 µm và sử dụng đầu máy KALWEKA. Khảo sát tốc độ trộn 50, 100 và 150 vòng/phút nhận thấy:
+ Với tốc độ 50 vòng/phút hạt tạo ra chậm, có nhiều sợi dài và bột có xu hướng dính bết vào rây cản trở quá trình tạo hạt.
+ Với tốc độ 150 vòng/phút hạt tạo ra nhanh nhưng hạt tơi và quá trình cọ xát trục quay vào rây ở tốc độ cao dễ gây hỏng rây.
+ Ở tốc độ 100 vòng/phút hạt tạo ra tốt hơn và rây cũng ít bị hư hại hơn. Như vậy, chọn tốc độ 100 vòng/ phút để xát hạt.
- Quá trình sấy, sửa hạt và trộn tá dược trơn
Sử dụng hệ thống sấy tĩnh để tiến hành sấy khô hạt ở nhiệt độ 50 ± 5
0C. Sau khoảng 2 giờ, độ ẩm của hạt đạt 2 – 3 % và đem sửa hạt qua rây 1000 µm. Trộn cốm khô với TD trơn bằng thiết bị trộn lập phương với tốc độ 300 vòng/phút (hiển thị trên đầu máy KALWEKA) trong thời gian 5 phút. Kết quả đánh giá đặc tính của hạt được trình bày ở bảng 3.25 và 3.26.
Bảng 3.25. Phân bố kích thước tiểu phân của hạt ở quy mô phòng thí nghiệm
KTTP (µm) > 800 600-800 300-600 200-300 < 200
Tỷ lệ (%) 0 18,47 61,67 13,91 35,95
Kết quả ở bảng 3.24 cho thấy: Kích thước tiểu phân của hạt ở quy mô pilot chủ yếu nằm trong khoảng 300 – 600 µm (61,67 %) và lượng hạt < 200 µm chiếm 35,95 %.
Bảng 3.26. Một số đặc tính của cốm ở quy mô phòng thí nghiệm Chỉ tiêu KLR (g/cm3, n=3) KLRBK (g/cm3, n=3) Chỉ số Carr Chỉ số Hausner Tốc độ chảy (g/s, n=3) Hàm ẩm (%, n=9) Hàm lượng metformin (%, n=9) X 0,268 0,352 23,675 1,31 3,29 2,59 54,97 SD 0,005 0,007 0,62 0,01 0,08 0,30 0,86 Kết quả ở bảng 3.26 cho thấy: Chỉ số Carr thu được là 23,67 chứng tỏ hạt có thể trơn chảy được. Cốm đa ̣t yêu cầu về độ ẩm và hàm lượng MH.
b. Quá trình dập viên
Tiến hành dập viên trên máy dập viên quay tròn 8 chày với bô ̣ chày cối CapS, tốc độ dập viên 5 vòng/phút. Theo dõi quá trình dập viên và đánh giá độ cứng của viên, độ đồng đều khối lượng tại 3 thời điểm khác nhau, kết quả được trình bày ở bảng 3.27.
Bảng 3.27. Đặc tính của viên ở quy mô phòng thí nghiệm
Thời điểm lấy mẫu KLTB viên (n=20) Độ cứng (n=20) Độ mài mòn (n=3) X ± SD (g) RSD (%) X ± SD (kp) X ± SD (%) Đầu 0,915 ± 0,008 0,845 8,96 ± 0,22 0,202±0,084 Giữa 0,913 ± 0,008 0,852 9,56 ± 0,23 0,291± 0,064 Cuối 0,917 ± 0,005 0,516 9,43 ± 0,31 0,109±0,055 Kết quả ở bảng 3.27 cho thấy: Viên có sự đồng đều về khối lượng ở cả 3 thời điểm lấy mẫu với giá trị RSD < 1,0 %. Điều đó chứng tỏ hạt trơn chảy tốt trong suốt quá trình dập viên. Viên có kết cấu chắc với lực gây vỡ viên khoảng 9 kp.
Từ các kết quả khảo sát trên, xác định được các thông số quá trình bào chế ở quy mô PTN (500 viên/lô). Quy trình bào chế viên nén MH 500 mg GPKD ở quy mô PTN được trình bày ở phụ lục 5 (Phần Phụ lục).