Với mục tiêu lựa chọn công thức viên thẩm thấu chứa 500 mg MH có tốc độ GPDC hằng định và kéo dài 12 giờ. Dựa vào kết quả khảo sát TD dạng viên cốt, viên nhân được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt với TD dính PVP K90, TD độn Avicel PH101, TD trơn magnesi stearat. Tiến hành khảo sát công thức viên nhân, độ dày màng bao và kích thước miệng giải phóng. Bào chế viên thẩm thấu theo phương pháp được trình bày ở mục 2.2.1.2.a. với mỗi mẻ khoảng 1000 viên nhân và 400 viên nhân/mẻ bao film. Công thức khảo sát cụ thể như sau:
Metformin hydroclorid: 500 mg
PVP K90: 30 mg
Magnesi stearat: 3 mg
NaLS: 0 – 4,0 %
Ethanol 96 %: Vừa đủ
Độ dày màng bao bán thấm: 4,0 – 12,0 % Kích thước miệng giải phóng: 0,6 – 1,2 mm
a, Ảnh hưởng của độ dày màng bao bán thấm và kích thước miệng giải phóng
Do MH có độ tan lớn hơn 100 ng/ml nên có thể tạo ra áp suất thẩm thấu đủ mạnh để GPDC. Vì vậy, thiết kế viên nhân ban đầu (A1) như sau:
Metformin hydroclorid: 500 mg
PVP K90: 30 mg
Avicel pH101: 50 mg
Magnesi stearat: 3 mg
Ethanol 96 %: Vừa đủ
Kiểm soát hàm lượng MH nằm trong khoảng 90,0 – 110,0 %, độ cứng của viên khoảng 9 - 11 kp. Độ dày màng bao và kích thước miệng giải phóng của viên thẩm thấu được trình bày trong bảng 3.11.
Bảng 3.11. Công thức viên thẩm thấu có độ dày màng bao và kích thước miệng giải phóng khác nhau
Đường kính lỗ khoan (mm)
Tỷ lệ (%) khối lượng màng bao so với viên nhân
4,0 6,0 8,0 10,0 12,0
0,60 ± 0,05 B4L0.6 B6L0.6 B8L0.6 B10L0.6 B12L0.6
0,80 ± 0,05 B4L0.8 B6L0.8 B8L0.8 B10L0.8 B12L0.8
1,00 ± 0,05 B4L1.0 B6L1.0 B8L1.0 B10L1.0 B12L1.0
1,20 ± 0,05 B4L1.2 B6L1.2 B8L1.2 B10L1.2 B12L1.2 Kết quả thử hoà tan của MH từ các viên thẩm thấu có độ dày màng bao Kết quả thử hoà tan của MH từ các viên thẩm thấu có độ dày màng bao và kích thước lỗ khoan khác nhau được trình bày trong bảng 3.12.
Bảng 3.12. Độ hoà tan của viên metformin giải phóng kéo dài dạng thẩm thấu có độ dày màng bao và kích thước miệng giải phóng khác nhau
Thời gian (giờ) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 B4L0.6 9,42 17,46 28,76 38,48 44,50 51,47 65,37 72,47 78,12 87,56 90,25 93,14 B6L0.6 6,00 10,55 19,77 23,45 30,56 39,24 46,78 54,22 63,82 65,82 72,48 83,87 B8L0.6 2,05 8,16 13,09 19,94 28,73 32,02 38,79 47,09 51,12 58,52 63,18 70,73 B10L0.6 0 5,15 7,11 12,73 16,57 22,65 28,86 33,51 40,13 42,86 46,46 54,07 B12L0.6 0 0,40 1,38 2,73 7,15 8,96 11,85 14,45 17,95 20,50 22,48 27,94 B4L0.8 9,60 21,76 33,42 45,66 56,16 69,18 83,17 85,69 90,94 94,83 97,35 100,85 B6L0.8 6,01 13,55 19,76 25,85 32,62 41,22 48,98 55,22 59,03 68,82 74,49 81,95 B8L0.8 3,77 10,57 17,32 22,09 30,81 38,07 45,18 52,21 60,67 64,35 73,06 79,73 B10L0.8 0,21 5,55 9,27 14,31 21,04 22,10 30,08 37,53 43,96 44,31 50,98 58,65 B12L0.8 0,21 1,20 1,97 3,14 8,71 9,47 12,85 16,38 20,62 24,07 24,43 31,71 B4L1.0 11,85 23,90 39,84 54,41 64,71 80,64 88,81 92,30 94,44 96,77 100,66 102,41 B6L1.0 8,03 18,94 32,86 44,87 57,19 70,17 83,17 88,93 90,72 92,84 94,76 95,11 B8L1.0 7,12 13,83 21,05 28,57 36,45 44,03 50,75 59,24 67,32 73,68 79,98 86,43 B10L1.0 0,60 5,95 10,65 18,02 22,32 28,17 32,87 38,26 44,89 49,98 54,84 59,47 B12L1.0 1,00 1,49 4,37 6,89 10,54 14,67 16,97 21,00 24,35 27,48 30,52 34,54 B4L1.2 14,77 33,81 61,55 83,39 85,70 90,17 93,47 96,19 101,63 102,22 103,19 103,19 B6L1.2 8,77 20,67 35,33 47,78 61,39 79,12 86,66 93,14 94,39 95,63 97,20 99,99 B8L1.2 7,12 15,34 23,78 32,54 43,45 59,67 66,13 70,89 83,32 87,29 93,15 95,37 B10L1.2 1,79 8,54 10,62 18,01 23,05 30,66 36,00 41,26 46,13 50,31 57,63 62,97 B12L1.2 1,09 3,17 6,15 9,48 12,47 16,27 19,91 22,69 25,75 29,63 33,11 36,85
- Đánh giá ảnh hưởng của độ dày màng bao đến tốc độ giải phóng dược chất
Kết quả đánh giá ảnh hưởng của độ dày màng bao đến tốc độ giải phóng MH được thể hiện trong hình 3.5.
Hình 3.5. Tỷ lệ (%) metformin giải phóng theo thời gian từ viên có kích thước miệng giải phóng 0,6 mm (a), 0,8 mm (b), 1,0 mm (c) và 1,2 mm (d)
Kết quả ở hình 3.5 cho thấy: Độ dày màng bao ảnh hưởng nhiều đến quá trình GPDC từ viên thẩm thấu. Tốc độ giải phóng MH từ hệ tỷ lệ nghịch với độ dày màng bao. Màng bao càng dày thì thời gian tiềm tàng càng dài.
- Đánh giá ảnh hưởng của kích thước miệng giải phóng đến tốc độ giải phóng dược chất
Kết quả thử hòa tan với các công thức viên có cùng đô ̣ dày màng bao và kích thước lỗ khoan khác nhau được thể hiê ̣n trong hình 3.6.
a
c d
Hình 3.6. Tỷ lệ (%) metformin giải phóng theo thời gian từ các viên có độ dày màng bao bán thấm là 4 % (i), 6 % (ii), 8 % (iii), 10 % (iv) và 12 % (v)
Từ kết quả ở hình 3.6 cho thấy: Với miệng giải phóng có đường kính khác nhau thì tốc độ giải phóng MH từ viên thẩm thấu khác nhau. Đường kính miệng giải phóng tăng từ 0,6 mm đến 1,2 mm thì tốc độ giải phóng tăng. Tuy nhiên, thời gian tiềm tàng ít thay đổi vì thời gian thấm nước chủ yếu phụ thuộc vào bề dày và thành phần màng bao.
ii
iii iv
i
- Phân tích động học giải phóng MH từ các mẫu viên thẩm thấu
Sử dụng phần mềm MathCad 14 để phân tích dữ liệu hoà tan của các mẫu viên thẩm thấu đến khi giải phóng được 80 % lượng MH. Kết quả được trình bày ở bảng 3.13.
Bảng 3.13. Phân tích động học giải phóng metformin từ các mẫu viên thẩm thấu
CT viên Giá trị AIC theo các mô hình động học
Bậc 1 Bậc 0 Weibull Higuchi Hixson Korsm Hopfen
B4L0.6 59,175 37,464 42,625 64,118 59,438 37,947 42,594 B4L0.8 41,126 14,652 26,924 47,083 69,576 14,302 27,78 B4L0.8 41,126 14,652 26,924 47,083 69,576 14,302 27,78 B4L1.0 35,278 17,021 22,570 33,320 58,921 21,730 21,306 B4L1.2 41,605 14,140 18,823 39,805 41,605 43,605 16,149 B6L0.6 70,424 47,180 50,439 79,547 75,786 48,250 50,834 B6L0.8 67,859 33,880 43,797 80,324 76,413 35,932 42,361 B6L1.0 39,302 24,361 31,676 45,434 69,743 26,136 30,111 B6L1.2 41,385 25,240 25,807 39,307 70,860 27,363 27,451 B8L0.6 58,046 33,053 44,616 71,120 76,242 35,046 40,176 B8L0.8 66,426 31,839 41,749 76,573 73,911 33,428 35,859 B8L1.0 70,249 26,633 33,391 81,492 75,212 27,239 35,743 B8L1.2 50,602 31,760 33,755 51,965 54,808 33,752 32,890 B10L0.6 50,237 37,513 42,518 68,880 68,976 38,767 43,690 B10L0.8 57,744 45,560 50,316 66,741 72,583 46,749 49,089 B10L1.0 46,579 20,713 43,991 66,143 74,746 22,078 38,838 B10L1.2 53,089 34,011 45,044 64,397 75,545 35,999 39,520 B12L0.6 30,035 25,159 27,714 45,295 44,161 25,945 33,406 B12L0.8 41,037 37,821 38,186 51,224 49,758 38,384 39,806 B12L1.0 28,032 16,113 25,303 55,221 60,991 16,460 31,718 B12L1.2 30,131 13,451 22,483 54,355 67,431 13,954 22,592
(Ghi chú: Korsm: Korsmeyer – Peppas, Hopfen: Hopfenberg)
Kết quả phân tích động học ở bảng 3.13 cho thấy: Dữ liệu giải phóng MH từ các mẫu viên thẩm thấu cho thấy phù hợp nhất với mô hình động học bậc 0. Các công thức viên B8L0.6, B8L0.8, B10L0.6, B10L0.8, B10L1.0, B10L1.2, B12L0.6, B12L0.8, B12L1.0 và B12L1.2 cho tỷ lệ MH giải phóng sau 12 giờ nhỏ hơn 85 %. Từ các công thức B4L0.8, B4L1.0, B4L1.2, B6L1.0 và B6L1.2, MH được giải phóng sau 7 giờ lớn hơn 83 %. Các công thức viên
có tốc độ GPDC gần với yêu cầu của USP35 như B4L0.6 (AIC= 37,464), B6L0.6 (AIC= 47,180) và B6L0.8 (AIC= 33,880) cho % MH giải phóng sau 12 giờ vào khoảng từ 80 đến 100 %. Trong đó, các công thức viên B4L0.6 có khoảng tuyến tính từ 1 đến 10 giờ, còn công thức viên B6L0.8 và B6L0.6 có khoảng tuyến tính từ 1 đến 12 giờ. Căn cứ vào giá trị AIC và khoảng tuyến tính, lựa cho ̣n công thức B6L0.8 (độ dày màng bao 6,0 % và kích thước lỗ khoan 0,8 mm) cho các nghiên cứu tiếp theo.
b, Ảnh hưởng của tỷ lê ̣ NaLS đến tốc độ giải phóng dược chất
Ta ̣i thời điểm 12 giờ, viên lựa cho ̣n ở trên mới chỉ giải phóng được khoảng 80 % MH. Vì vậy, tiếp tu ̣c tiến hành khảo sát ảnh hưởng của chất diê ̣n hoa ̣t NaLS đến khả năng GPDC để cải thiê ̣n tỷ lệ MH giải phóng sau 12 giờ. Viên thẩm thấu MH có chứa NaLS với tỷ lệ khác nhau được bào chế theo phương pháp được miêu tả trong mục 2.2.1.2.a với độ dày màng bao 6,0 % và kích thước miệng giải phóng 0,8 mm. Thành phần và đặc tính của các viên được trình bày trong bảng 3.14.
Bảng 3.14. Công thức viên thẩm thấu có tỷ lệ NaLS khác nhau
Thành phần Kí hiệu công thức viên nhân
A1 A2 A3
Metformin HCl (mg) 500 500 500
PVP K90 (mg) 30 30 30
Natri lauryl sulfat (%) 0 2 4
Avicel PH101 (mg) 50 50 50
Magnesi stearat (mg) 3 3 3
Ethanol 96 % Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ
Độ cứng (kp ± SD, n=20) 9,96 ± 0,62 10,12 ± 0,38 10,14 ± 0,44 Độ mài mòn (%, n=3) 0,27 0,17 0,24 Độ dày màng bao (% ± SD, n=10) 6,06 ± 0,15 6,01 ± 0,07 6,14 ± 0,17 Đường kính lỗ khoan: 0,8 ± 0,05 mm (n = 10)
Thử hoà tan các mẫu viên A1, A2, A3 theo phương pháp được miêu tả ở mục 2.2.2.1.c, kết quả được trình bày trong bảng 3.15 và hình 3.7.
Bảng 3.15. Tỷ lệ (%) metformin giải phóng theo thời gian từ các viên chứa tỷ lê ̣ NaLS khác nhau (n=6)
Thời gian (giờ)
Công thức viên nhân
A1 A2 A3 1 6,01±0,97 6,60±1,09 7,27±1,45 2 10,55±1,97 13,99±1,81 18,71±2,53 3 19,76±3,23 22,81±4,91 25,98±4,90 4 23,45±2,33 29,83±1,95 37,43±3,96 5 30,56±2,44 38,68±2,91 46,09±3,65 6 44,24±2,28 50,66±6,22 59,07±4,30 7 52,78±3,00 58,60±3,30 70,01±2,95 8 59,22±2,46 66,23±2,70 76,26±2,74 9 63,82±2,53 75,67±2,93 85,38±3,36 10 65,82±2,72 83,68±2,46 87,75±2,85 11 72,48±4,62 88,65±4,52 90,81±4,00 12 79,93±3,33 95,27±3,17 96,15±2,47 AIC 33,880 27,893 30,951
Hình 3.7. Tỷ lệ (%) metformin giải phóng theo thời gian từ các viên thẩm thấu có tỷ lệ NaLS khác nhau
Kết quả ở bảng 3.15 và hình 3.7 cho thấy: Tốc đô ̣ GPDC tăng khi tăng tỷ lệ NaLS từ 0 đến 4 %. Viê ̣c thêm NaLS với tỷ lê ̣ khác nhau giúp tăng cường khả năng kéo nước vào viên nhân và làm tăng độ hòa tan MH nên làm tăng tốc đô ̣ GPDC nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến thời gian giải phóng ban đầu, cụ thể: Sau 1 giờ đầu, viên nhân A1, A2, A3 lần lượt giải phóng được 6,03 %, 6,60 % và 7,27 %. Sau 12 giờ, viên nhân A1 chỉ giải phóng được khoảng 80 % lượng MH, còn viên nhân A2 và A3 giải phóng được gần như hoàn toàn lượng MH trong viên. Cả 3 công thức đều cho quá trình GPDC
phù hợp với đô ̣ng ho ̣c bâ ̣c 0 và kéo dài đến 12 giờ. Trong đó, quá trình GPDC từ viên nhân A2 phù hợp nhất với mô hình đô ̣ng ho ̣c bâ ̣c 0 (AIC = 27,893) và giải phóng hoàn toàn MH sau 12 giờ. Vì vậy, công thức viên nhân A2 được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.
* Công thức viên thẩm thấu lựa chọn:
+ Công thức viên nhân:
Metformin hydroclorid 500 mg
PVP K90 30 mg
Natri laurylsulfat 11,9 mg (chiếm 2,0 %)
Avicel PH 101 50 mg
Magnesi stearat 3 mg
+ Độ dày màng bao: 6,0 % + Đường kính miệng giải phóng: 0,8 mm
Mặc dù, động học bậc 0 là mô hình lý tưởng để mô tả quá trình GPDC từ viên GPKD nhưng hệ thẩm thấu cũng có nhược điểm là có thời gian tiềm tàng dài (khoảng 1 giờ) để nước thấm qua màng hoà tan dược chất [1]. Vì vậy, lượng MH giải phóng từ viên thẩm thấu lựa chọn vào các thời điểm đầu chưa đạt theo yêu cầu của USP 35.
c, Nghiên cứu lớp bao giải phóng nhanh cho viên thẩm thấu chứa metformin
Để cải thiện lượng MH giải phóng trong 3 giờ đầu: Cố định các thành phần TD, độ dày màng bao bán thấm và kích thước miệng giải phóng của viên thẩm thấu đã lựa chọn được ở trên; thay đổi lượng MH trong viên nhân còn 375 mg. Sau đó, bao lớp giải phóng nhanh có chứa 125 mg MH ra ngoài viên thẩm thấu. Để lựa chọn được công thức viên có quá trình GPDC kéo dài 12 giờ và đạt yêu cầu USP 35, tiến hành khảo sát tỷ lệ của HPMC E6 và Disolcel trong bột bao. Thiết kế công thức như bảng 3.16 và bao viên bằng phương pháp bồi dần được trình bày ở mục 2.2.1.2.b.
Bảng 3.16. Công thức bột bao lớp giải phóng nhanh Thành phần M1 M2 M3 M4 M5 Metformin (%) 50 50 50 50 50 HPMC E6 (%) 27 25 20 15 10 Disolcel (%) 3 5 10 15 20 Talc (%) 20 20 20 20 20
Đánh giá độ đồng đều hàm lượng trong lớp bao giải phóng nhanh theo phương pháp được miêu tả ở mục 2.2.2.1.b và kết quả được trình bày trong bảng 3.17.
Bảng 3.17. Độ đồng đều hàm lượng trong lớp bao giải phóng nhanh (n=10)
Hàm lượng Công thức
M1 M2 M3 M4 M5
X(mg) 126,49 127,91 125,73 125,78 126,07
SD (mg) 2,23 5,16 1,89 1,80 2,39
RSD (%) 1,76 4,03 1,51 1,43 1,90
Kết quả ở bảng 3.17 cho thấy: Hàm lượng MH trong lớp giải phóng nhanh có độ đồng đều cao. Độ lệch chuẩn tương đối RSD của các giá trị hàm lượng MH trong lớp giải phóng nhanh vào khoảng 1,43 đến 4,03 %.
Viên bào chế được thử hoà tan 1 giờ trong môi trường pH 6,8, kết quả thử hoà tan được trình bày trong bảng 3.18.
Bảng 3.18. Kết quả thử hoà tan các công thức lớp bao giải phóng nhanh
Công thức Tỷ lệ metformin giải phóng (% ± SD, n=6)
15 phút 30 phút 45 phút 60 phút M1 44,78±2,57 48,67±4,38 51,94±2,42 63,15±4,24 M2 58,75±2,82 69,24±2,69 71,58±3,03 79,51±2,43 M3 69,57±3,54 80,77±2,26 85,81±2,18 92,25±2,73 M4 76,94±3,62 96,16±1,82 98,28±1,82 99,65±2,19 M5 81,05±2,58 97,72±1,95 98,81±1,94 98,94±2,58
Kết quả ở bảng 3.18 cho thấy: Khi tăng tỷ lệ TD siêu rã Disolcel trong thành phần bột bao từ 3 % đến 20 %, tốc độ giải phóng MH tăng. Sau 30 phút, công thức bao M4 và M5 đã giải phóng gần như hoàn toàn lượng MH trong màng bao. Tuy nhiên, công thức M5 có quá trình bao gặp khó khăn do
lượng TD dính HPMC E6 thấp, lớp bột bao bị bở, điều này có thể ảnh hưởng đến độ bền cơ học và độ ổn định của lớp bao. Vì vậy, lựa chọn công thức M4 để bào chế lớp giải phóng nhanh bên ngoài viên thẩm thấu.
Bào chế viên thẩm thấu với hàm lượng MH trong viên nhân là 375 mg, bao màng bán thấm dày 6,0 % và khoan miệng giải phóng có đường kính 0,8 mm. Sau đó, bao tiếp lớp giải phóng nhanh chứa 125 mg MH với công thức màng bao được lựa chọn ở trên. Viên MH bào chế và viên ĐC được thử hoà tan theo phương pháp được miêu tả ở mục 2.2.2.1.c. Kết quả được trình bày trong bảng 3.19, hình 3.8 và 3.9.
Bảng 3.19. Tỷ lệ (%) metformin được giải phóng từ viên nghiên cứu và viên đối chiếu (n=12)
Thời gian (giờ) Công thức Thời gian (giờ) Công thức Viên nghiên cứu Viên ĐC Viên nghiên cứu Viên ĐC 1 30,77 ± 1,64 26,64 ± 1,43 7 78,55 ± 3,22 76,86 ± 3,31 2 40,10 ± 4,39 38,30 ± 2,53 8 84,98 ± 3,63 82,22 ± 2,50 3 52,07 ± 2,04 50,65 ± 0,63 9 91,58 ± 3,41 83,77 ± 1,97 4 56,32 ± 2,61 56,45 ± 2,75 10 94,65 ± 3,46 85,84 ± 0,77 5 63,53 ± 3,64 65,39 ± 2,15 11 97,16 ± 4,04 86,80 ± 1,51 6 72,89 ± 3,64 70,31 ± 1,49 12 99,30 ± 3,33 88,35 ± 2,22
Hình 3.8. Tỷ lệ (%) metformin giải phóng từ viên nghiên cứu và viên đối chiếu theo thời gian
Kết quả từ bảng 3.19 và hình 3.8 cho thấy: Sau khi đưa 25 % MH ra ngoài vỏ bao, do màng bao Disolcel rã nhanh nên giải phóng ngay lượng MH trong 1 giờ đầu (miệng giải phóng lộ rõ sau khi lớp bao tan hết thể hiện ở hình 3.9). Sau đó, nước thấm qua màng bán thấm, hoà tan MH và GPDC theo cơ chế thẩm thấu. Viên lựa chọn có quá trình GPDC kéo dài đến 12 giờ và lượng MH giải phóng tại các thời điểm đạt yêu cầu USP 35. So sánh với viên ĐC, hệ số f2 = 61,38. Như vậy, viên MH 500 mg GPKD bào chế được có quá trình hoà tan tương đương viên ĐC và đạt yêu cầu USP 35.
(a) (b) (c)
Hình 3.9. Hình ảnh viên metformin 500 mg giải phóng kéo dài dạng bơm thẩm thấu sau thời gian hoà tan 15 phút (a), 30 phút (b) và 60 phút (c) * Công thức viên MH 500 mg GPKD dạng thẩm thấu lựa chọn như sau:
+ Công thức viên nhân (cho 1 viên):
Metformin hydroclorid 375 mg
PVP K90 30 mg
NaLS 11,9 mg
Avicel PH101 50 mg
+ Công thức màng bao bán thấm (cho một mẻ khoảng 400 viên):
Opadry® 14,0 g
Nước 6,7 g
Aceton 300 ml
+ Độ dày màng bán thấm: 6,0 % + Kích thước miệng giải phóng: 0,8 mm
+ Công thức lớp giải phóng nhanh (cho một mẻ khoảng 400 viên): Bột: Metformin hydroclorid 50 % HPMC E6 15 % Disolcel 15 % Talc 20 % Dung dịch TD dính: Dung dịch HPMC E6 5 % 75 % PEG 400 25 %
+ Sơ đồ quy trình bào chế được thể hiện ở phụ lục 4 (Phần Phụ lục).
Nhận xét chung:
Viên MH 500 mg GPKD được bào chế thành công theo hai cơ chế: Cốt thân nước và thẩm thấu. Cả hai dạng viên nghiên cứu đều có quá trình GPDC