Đặt vấn đề Lơxêmi cấp là một nhóm bệnh máu đặc trưng bởi sự tăng sinh ác tính, tích lũy trong tủy xương và ở máu ngoại vi của loại tế bào non không biệt hóa hoặc ít biệt hóa, do đó trong công thức bạch cầu có khoảng trống bạch cầu và những tế bào này sẽ dần dần thay thế và ức chế quá trình trưởng thành của các dòng tế bào bình thường trong tủy xương. Tại Việt Nam, bệnh lơxêmi cấp chiếm tỷ lệ khá cao. Theo Bạch Quốc Tuyên và cs. [32], bệnh lơxêmi cấp chiếm 21% tổng số các bệnh máu tại khoa Lâm sàng các bệnh máu bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 1979-1984. Thời kỳ 1997-1999, theo Trần Thị Minh Hương và cs, tại Viện Huyết học –Truyền máu, bệnh lơxêmi cấp là bệnh gặp nhiều nhất trong số các bệnh về máu với tỷ lệ 38,5%[13]. Theo nghiên cứu của Đỗ Trung Phấn và cs. [21], tỷ lệ này là 32,9% cũng đứng hàng đầu trong các bệnh máu tại khoa Lâm sàng các bệnh máu, Viện Huyết học- Truyền máu trung ương. Nghiên cứu của Nguyễn Công Khanh và cs.[10] cho thấy tỷ lệ bệnh lơxêmi cấp ở trẻ em là 42% các bệnh ung thư trẻ em vào điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương và là bệnh phổ biến nhất trong các bệnh ác tính ở trẻ em. Qua các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ở người Việt Nam là 1,76- 2,1 người/100.000 dân [1], [32] tùy từng địa phương và thấp hơn so với Mỹ là 3- 5 người [9]. Chính sự tăng sinh và tích lũy trong tủy xương của loại tế bào non ác tính dẫn đến sự lấn át các dòng tế bào máu bình thường, đồng thời sự phân hủy của các tế bào ác tính đd tạo nên các triệu chứng lâm sàng đa dạng như thiếu máu, xuất huyết, nhiễm khuẩn.v.v.. Trong đó, biến chứng xuất huyết nói riêng, rối loạn đông máu nói chung và đặc biệt là ĐMNMRR thường xuất hiện đột ngột, diễn biến trầm trọng và rất nhanh. Đây là nguyên nhân thường gặp nhất, đe dọa tính mạng và gây tử vong cho bệnh nhân [8], [24], [46]. Ngày nay, nhờ sự phát triển mạnh mẽ của ngành Huyết học-Truyền máu và các loại thuốc điều trị mà bệnh lơxêmi cấp nói riêng, bệnh ung thư nói chung đd có thể được điều trị, bệnh nhân được kéo dài thời gian sống hoặc khỏi hoàn toàn, tuy nhiên ĐMNMRR vẫn luôn là vấn đề nan giải và chiếm tỷ lệ cao trong số các biến chứng dẫn đến sự thất bại trong điều trị, do vậy rối loạn đông máu nói chung và ĐMNMRR nói riêng cần phải được chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời. ĐMNMRR ở những bệnh nhân bệnh máu ác tính cũng như bệnh lơxêmi cấp cũng đd được một số tác giả trong nước [11], [14], [16], [18], [19], [25] và ngoài nước đề cập [38], [45], [55], [61], [70], [73], nhưng chưa có tác giả nào tập trung đi sâu vào nghiên cứu để đưa ra các yếu tố có giá trị trong phác đồ chẩn đoán và đánh giá hiệu quả điều trị DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy. Để các bác sỹ lâm sàng điều trị bệnh máu dễ dàng hơn trong chỉ định xét nghiệm, điều trị ĐMNMRR, chúng tôi tiến hành đề tài nhằm mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu một số yếu tố có giá trị trong chẩn đoán DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy. 2. Nghiên cứu kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan tới kết quả điều trị DIC ở bệnh nhân AML tại Viện HH-TMTW.
Bộ giáo dục và đào tạO bộ y tế Trờng đại học y hà nội ===***=== Hoàng thị yến Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị dic ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tuỷ Tại viện huyết học truyền máu Trung ơng Chuyên ngành: Huyết học Truyền máu Mã số: 60.72.25 luận văn thạc sĩ y học Ngời hớng dẫn khoa học: PGS.Ts. Phạm quang vinh hà nội- 2008 Bộ giáo dục và đào tạo bộ y tế Trờng đại học y hà nội ===***=== Hoàng thị yến Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị dic ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tuỷ Tại viện huyết học truyền máu Trung ơng luận văn thạc sĩ y học hà nội- 2008 Lời cảm ơn Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin đợc bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trờng Đại học Y Hà Nội, Ban lnh đạo Viện Huyết học Truyền máu Trung ơng, Tập thể cán bộ, nhân viên Viện Huyết học Truyền máu Trung ơng. Ban lnh đạo Bệnh viện Tim Hà Nội, khoa Xét nghiệm Bệnh viện Tim Hà Nội đ tạo điều kiện thuận lợi cho Tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân trọng cảm ơn PGS.TS. Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trờng Đại học Y Hà Nội, Phó viện trởng Viện Huyết học- Truyền máu Trung ơng, Trởng khoa Huyết học Truyền máu Bệnh viện Bạch mai, ngời Thầy trực tiếp hớng dẫn Tôi, luôn hết lòng dạy bảo, hớng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho Tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài. Tôi xin chân trọng cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Anh Trí, Viện trởng viện Huyết học-Truyền máu Trung ơng, Phó Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học-Truyền máu Trờng Đại học Y Hà nội ngời Thầy đ cho Tôi những kiến thức quý báu và tạo điều kiện thuận lợi cho Tôi trong suốt quá trình học tập và tiến hành làm đề tài tại Viện. Tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TSKH. Đỗ Trung Phấn, ngời Thầy luôn tâm huyết với nghề, với các thế hệ học viên, đ động viên, góp ý và giúp đỡ Tôi rất nhiều trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện đề tài. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Trần Thị Cẩm Vinh, TS. Nguyễn Thị Nữ, TS. Nguyễn Hà Thanh cùng các Thầy Cô giáo trong Bộ môn Huyết học- Truyền máu Trờng Đại học Y Hà Nội đ giúp đỡ và có nhiều góp ý quý báu trong nghiên cứu cũng nh hoàn thiện bản luận văn này. Tôi xin chân thành cảm ơn tới khoa Lâm sàng các bệnh máu, phòng xét nghiệm Đông máu, phòng xét nghiệm Tế bào, phòng Tài chính kế toán, phòng Kế hoạch tổng hợp Viện Huyết học Truyền máu Trung ơng đ tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện luận văn này. Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân và ngời nhà bệnh nhân vì nhờ có sự hợp tác của họ mà Tôi có thể thực hiện công trình nghiên cứu này. Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn lớp Cao học khoá 15, các bạn Nội trú chuyên ngành Huyết học- Truyền máu, Trờng Đại học Y Hà Nội về sự gắn bó chia sẻ với Tôi những khó khăn vất vả và những thành công trong học tập, nghiên cứu. Tôi vô cùng biết ơn những ngời thân trong gia đình, bạn bè, đồng nghiệp đ động viên và giúp đỡ Tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thành luận văn tốt nghiệp. Hà Nội, tháng 11 năm 2008 Hoàng Thị Yến Những chữ viết tắt trong luận văn a (Activated) : Hoạt hóa ALL (Acute Lymphocytic Leukemia) : Lơxêmi cấp dòng lympho AML (Acute Myelogenous Leukemia: ) : Lơxêmi cấp dòng tủy APTT (Ativated partial thromboplastin time):Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa ATRA : All Trans Retinoid Acid BC : Bạch cầu ĐCM : Đông cầm máu ĐMNMRR : Đông máu nội mạch rải rác. ĐT : Điều trị FAB ( French- American- British) HMWK (Hight molecular weight kininogen): Kininogen phân tử lợng cao HC : Hồng cầu HTTĐL : Huyết tơng tơi đông lạnh IL : Interleukin KHC : Khối hồng cầu KTC : Khối tiểu cầu n : Số lợng bệnh nhân PL : Phospholipid PT (Prothombin time) : Thời gian prothombin PTA (Plasma- thromboplastin antecedent) : Tiền chất thromboplastin huyết tơng. SLBC : Số lợng bạch cầu SLTC : Sè l−îng tiÓu cÇu TC : TiÓu cÇu TF (Tissue factor) : YÕu tè tæ chøc t- PA (Tissue plasminogen activator) : ChÊt ho¹t hãa plasminogen tæ chøc TB :Trung b×nh RL§-CM :Rèi lo¹n ®«ng- cÇm m¸u XH : XuÊt huyÕt 1 Đặt vấn đề Lơxêmi cấp là một nhóm bệnh máu đặc trng bởi sự tăng sinh ác tính, tích lũy trong tủy xơng và ở máu ngoại vi của loại tế bào non không biệt hóa hoặc ít biệt hóa, do đó trong công thức bạch cầu có khoảng trống bạch cầu và những tế bào này sẽ dần dần thay thế và ức chế quá trình trởng thành của các dòng tế bào bình thờng trong tủy xơng. Tại Việt Nam, bệnh lơxêmi cấp chiếm tỷ lệ khá cao. Theo Bạch Quốc Tuyên và cs. [32], bệnh lơxêmi cấp chiếm 21% tổng số các bệnh máu tại khoa Lâm sàng các bệnh máu bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 1979-1984. Thời kỳ 1997-1999, theo Trần Thị Minh Hơng và cs, tại Viện Huyết học Truyền máu, bệnh lơxêmi cấp là bệnh gặp nhiều nhất trong số các bệnh về máu với tỷ lệ 38,5%[13]. Theo nghiên cứu của Đỗ Trung Phấn và cs. [21], tỷ lệ này là 32,9% cũng đứng hàng đầu trong các bệnh máu tại khoa Lâm sàng các bệnh máu, Viện Huyết học- Truyền máu trung ơng. Nghiên cứu của Nguyễn Công Khanh và cs.[10] cho thấy tỷ lệ bệnh lơxêmi cấp ở trẻ em là 42% các bệnh ung th trẻ em vào điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ơng và là bệnh phổ biến nhất trong các bệnh ác tính ở trẻ em. Qua các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh ở ngời Việt Nam là 1,76- 2,1 ngời/100.000 dân [1], [32] tùy từng địa phơng và thấp hơn so với Mỹ là 3- 5 ngời [9]. Chính sự tăng sinh và tích lũy trong tủy xơng của loại tế bào non ác tính dẫn đến sự lấn át các dòng tế bào máu bình thờng, đồng thời sự phân hủy của các tế bào ác tính đ tạo nên các triệu chứng lâm sàng đa dạng nh thiếu máu, xuất huyết, nhiễm khuẩn.v.v Trong đó, biến chứng xuất huyết nói riêng, rối loạn đông máu nói chung và đặc biệt là ĐMNMRR thờng xuất hiện đột ngột, diễn biến trầm trọng và rất nhanh. Đây là nguyên nhân thờng gặp nhất, đe dọa tính mạng và gây tử vong cho bệnh nhân [8], [24], [46]. 2 Ngày nay, nhờ sự phát triển mạnh mẽ của ngành Huyết học-Truyền máu và các loại thuốc điều trị mà bệnh lơxêmi cấp nói riêng, bệnh ung th nói chung đ có thể đợc điều trị, bệnh nhân đợc kéo dài thời gian sống hoặc khỏi hoàn toàn, tuy nhiên ĐMNMRR vẫn luôn là vấn đề nan giải và chiếm tỷ lệ cao trong số các biến chứng dẫn đến sự thất bại trong điều trị, do vậy rối loạn đông máu nói chung và ĐMNMRR nói riêng cần phải đợc chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời. ĐMNMRR ở những bệnh nhân bệnh máu ác tính cũng nh bệnh lơxêmi cấp cũng đ đợc một số tác giả trong nớc [11], [14], [16], [18], [19], [25] và ngoài nớc đề cập [38], [45], [55], [61], [70], [73], nhng cha có tác giả nào tập trung đi sâu vào nghiên cứu để đa ra các yếu tố có giá trị trong phác đồ chẩn đoán và đánh giá hiệu quả điều trị DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy. Để các bác sỹ lâm sàng điều trị bệnh máu dễ dàng hơn trong chỉ định xét nghiệm, điều trị ĐMNMRR, chúng tôi tiến hành đề tài nhằm mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu một số yếu tố có giá trị trong chẩn đoán DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy. 2. Nghiên cứu kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan tới kết quả điều trị DIC ở bệnh nhân AML tại Viện HH-TMTW. 3 Chơng 1 Tổng quan 1.1. bệnh lơxêmi cấp dòng tủy Năm 1827 bệnh AML đợc ghi nhận lần đầu tiên bởi Velpeau, đến năm 1845 Bennett đặt tên cho bệnh lơxêmi cấp là Lecocythema (tăng bạch cầu). Sau đó, Virchow gọi bệnh này là bệnh white blood (máu trắng), và cuối cùng chính ông đặt cho bệnh này một cái tên mà đến bây giờ vẫn đang đợc sử dụng, đó là Leukemia (tiếng hy lạp nghĩa là máu trắng). Nhiều nghiên cứu cho rằng các nguyên nhân có thể là nguyên nhân từ bên trong cơ thể (di truyền, bẩm sinh) hoặc do môi trờng bên ngoài tác động vào (hóa chất, tia xạ, điện từ trờng, tia cực tím, virut )[12], [41], [63] gây biến loạn nhiễm sắc thể kiểu mất đoạn hoặc chuyển đoạn làm tổn hại đến sự điều hòa tăng sinh tế bào. AML là một bệnh lý clone ác tính của tổ chức sinh máu, đợc đặc trng bởi sự tăng sinh của các tế bào blast bất thờng, chủ yếu ở trong tủy và việc sản sinh ra các tế bào máu bình thờng bị h hại. 1.1.1. Phân loại bệnh lơxêmi cấp dòng tủy: Năm 1986, các nhà Huyết học Pháp- Mỹ- Anh đ thống nhất cách phân loại bệnh lơxêmi cấp dòng tủy, còn gọi là phân loại theo FAB (French- American- British) thành 7 thể, ký hiệu từ M1- M7. Năm 1994, A. V. Hoffrand và J. E. Pettit đ đa ra bảng tiêu chuẩn đ chỉnh lý đầy đủ gồm 8 thể ký hiệu từ M0 đến M7 [53]: - M0: lơxêmi cấp dòng tủy, biệt hóa tối thiểu. - M1: lơxêmi cấp dòng tủy tế bào cha trởng thành. - M2: lơxêmi cấp dòng tủy có tế bào trởng thành. - M3: lơxêmi cấp tiền tủy bào - M4: lơxêmi cấp dòng tủy và dòng mono, M4 có tăng bạch cầu a acid 4 - M5: lơxêmi cấp dòng mono - M6: lơxêmi cấp dòng hồng cầu - M7: lơxêmi cấp dòng mẫu TC Hiện nay, để xác định thể bệnh của AML, ngời ta thờng căn cứ vào 3 tiêu chuẩn sau: - Các tiêu chuẩn về hình thái (qua nhuộm Giemsa và hóa học tế bào). - Sự có mặt của thể Auer trong nguyên sinh chất các tế bào lơxêmi. - Các đặc điểm về marker bề mặt bằng cách sử dụng các kháng thể đơn dòng. Với các tiêu chuẩn cụ thể, phân loại của FAB tỏ ra có giá trị trong việc quyết định phơng hớng điều trị. Tuy nhiên, phân loại này cũng còn có một số hạn chế: ngời phân loại phải có kinh nghiệm; khó phân biệt giữa tế bào dòng hạt và tế bào dòng mono; khó phân biệt thể tủy biệt hóa tối thiểu với các dạng đặc biệt của thể lympho. Chính vì vậy, cần phải áp dụng thêm phân loại lơxêmi cấp theo phơng pháp miễn dịch. Ngoài ra, còn có phơng pháp tế bào di truyền và sinh học phân tử. Phơng pháp này nhằm phân tích nhiễm sắc thể bất thờng có liên quan đến thể bệnh và kết quả điều trị. ở Việt Nam, từ những năm 1980, Bạch Quốc Tuyên [30] đ ứng dụng phơng pháp nhuộm hóa tế bào và phân loại lơxêmi cấp theo FAB. Nguyễn Công Khanh và cs. [10] sử dụng phơng pháp phân loại theo FAB trên 321 bệnh nhi bị lơxêmi cấp (1981- 1985) thấy dòng lympho chiếm 65%, trong đó chủ yếu là L1, dòng tủy chiếm 35% trong đó quá nửa là M2. Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thị Minh An và cs. [1] ở 473 bệnh nhân lơxêmi cấp ngời lớn tại Viện Huyết học và Truyền máu cho thấy bệnh gặp nhiều ở ngời trẻ tuổi và lơxêmi cấp thể tủy chiếm tỷ lệ cao. ở nớc ta, phơng pháp phân loại miễn dịch cũng đợc áp dụng từ năm 1975 [19]. Đỗ Trung Phấn và cs. [20] đ ứng dụng phân loại phối hợp giữa hình thái, hóa tế bào và miễn dịch cho 260 bệnh nhân lơxêmi cấp ngời lớn [...]... 82 bệnh nhân đợc chẩn đoán l lơxêmi cấp dòng tủy v o điều trị tại Viện HH-TMTW từ tháng 02/2008 đến tháng 7/2008 cụ thể các nhóm nh sau : - Bệnh nhân AML đợc chẩn đoán xác định v điều trị tại viện HH-TMTW - Bệnh nhân AML có DIC : gồm 16 bệnh nhân đợc chẩn đoán DIC theo tiêu chuẩn của Viện HH-TMTW - Bệnh nhân AML có DIC đợc điều trị : gồm 12 bệnh nhân đợc chẩn đoán DIC v đợc điều trị DIC tại Viện HH-TMTW... : cho phép chẩn đoán có hội chứng ĐMNMRR Trong đó: 5-10 điểm : hội chứng ĐMNMRR mức độ nhẹ >10 điểm : hội chứng ĐMNMRR mức độ nặng 1.3.3 Điều trị DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy: Điều trị DIC ở bệnh nhân AML phải phối hợp chặt chẽ giữa điều trị bệnh nguyên l bệnh AML v điều trị triệu chứng (điều trị thay thế v điều trị heparin) theo cơ chế bệnh sinh của DIC 1.3.3.1 Điều trị đặc hiệu bệnh AML: nhằm... rAPTT tăng ở 2 nhóm có DIC v không DIC 25 + Fibrinogen: so sánh tỷ lệ bệnh nhân AML có fibrinogen giảm ở 2 nhóm có DIC v không DIC + So sánh giá trị trung bình của các xét nghiệm đông máu huyết tơng ở 2 nhóm bệnh nhân AML có DIC v không DIC 2.3.4 Nghiên cứu một số yếu tố liên quan tới kết quả điều trị DIC ở bệnh nhân AML: * Xác định bệnh nhân đợc điều trị: L những bệnh nhân AML đợc phát hiện DIC v sau... lợng bệnh nhân AML - DIC đợc điều trị có tỷ lệ prothrombin giảm ở các thời điểm: trớc điều trị, sau điều trị 3 ng y, sau điều trị 10 ng y, cuối đợt điều trị + Nghiệm pháp rợu: sự thay đổi số lợng bệnh nhân AML - DIC đợc điều trị có nghiệm pháp rợu dơng tính ở các thời điểm: trớc điều trị, sau điều trị 3 ng y, sau điều trị 10 ng y, cuối đợt điều trị + TT v APTT: sự thay đổi số lợng bệnh nhân AML - DIC. .. nghiệm pháp rợu * Các bệnh nhân AML trong nhóm đối tợng nghiên cứu đều đợc chẩn đoán có hay không có DIC theo tiêu chuẩn của Viện HH- TMTW[27] * Xác định các yếu tố có giá trị chẩn đoán DIC bệnh nhân AML: - So sánh các thông số lâm s ng v xét nghiệm ở bệnh nhân AML có DIC với bệnh nhân AML không DIC từ đó xác định các dấu hiệu có giá trị chẩn đoán DIC ở bệnh nhân AML Lâm s ng: xuất huyết, sốt, gan to,... nhân AML - DIC đợc điều trị có rTT v rAPTT tăng ở các thời điểm: trớc điều trị, sau điều trị 3 ng y, sau điều trị 10 ng y, cuối đợt điều trị + Fibrinogen: sự thay đổi số lợng bệnh nhân AML - DIC đợc điều trị có Fibrinogen giảm ở các thời điểm: trớc điều trị, sau điều trị 3 ng y, sau điều trị 10 ng y, cuối đợt điều trị * Nghiên cứu các yếu tố liên quan tới kết quả điều trị: - Thể bệnh: thể M3 hay thể... RLĐ-CM trên 50 bệnh nhân lơxêmi cấp điều trị tại Trung tâm Huyết học- Truyền máu Th nh phố Hồ Chí Minh năm 1993 [24] thấy triệu chứng xuất huyết ở bệnh nhân lơxêmi cấp ngo i nguyên nhân giảm TC còn kèm theo rối loạn đông máu huyết tơng, đặc biệt l hội chứng DIC hay gặp trong lơxêmi cấp thể M3 Theo Trần Thị Kiều My thì diễn biến bệnh lơxêmi cấp thể M3 rất cấp tính với biểu hiện nổi bật l xuất huyết (86%),... số lợng bệnh nhân AML - DIC đợc điều trị có SLTC giảm ở các mức . dục và đào tạO bộ y tế Trờng đại học y hà nội ===***=== Hoàng thị yến Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị dic ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tuỷ Tại viện huyết học truyền máu Trung. y tế Trờng đại học y hà nội ===***=== Hoàng thị yến Nghiên cứu chẩn đoán và điều trị dic ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tuỷ Tại viện huyết học truyền máu Trung ơng . 1. Nghiên cứu một số yếu tố có giá trị trong chẩn đoán DIC ở bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy. 2. Nghiên cứu kết quả điều trị và một số yếu tố liên quan tới kết quả điều trị DIC ở bệnh nhân