Thái Mai Duyên Thi khảo sát RLĐ-CM trên 50 bệnh nhân lơxêmi cấp điều trị tại Trung tâm Huyết học- Truyền máu Thành phố Hồ Chí Minh năm 1993 [24] thấy triệu chứng xuất huyết ở bệnh nhân lơxêmi cấp ngoài nguyên nhân giảm TC còn kèm theo rối loạn đông máu huyết t−ơng, đặc biệt là hội chứng DIC hay gặp trong lơxêmi cấp thể M3.
Theo Trần Thị Kiều My thì diễn biến bệnh lơxêmi cấp thể M3 rất cấp tính với biểu hiện nổi bật là xuất huyết (86%), trong đó tử vong do xuất huyết ndo chiếm tới 83%. Rối loạn đông máu rất hay gặp (86% có rối loạn đông máu ngay khi nhập viện và DIC chiếm tới 77%)[18]
Nghiên cứu của Nguyễn Thị Lan H−ơng cho thấy RLĐ-CM ở bệnh nhân mắc bệnh máu ác tính có mối liên quan chặt chẽ với thể bệnh và biểu hiện lâm sàng. Lơxêmi cấp có tỷ lệ xuất huyết nhiều nhất (65,2%), trong đó tỷ lệ xuất huyết ở AML cao hơn (71,7%) và đặc biệt nổi bật là xuất huyết trong lơxêmi cấp thể M3 (100%). Tác giả cũng nhận thấy RLĐ-CM th−ờng đa dạng, phức tạp, th−ờng gặp là giảm số l−ợng TC, giảm tỷ lệ phức hợp prothrombin, kéo dài thời gian APTT và nặng nhất là hội chứng DIC [8].
Nghiên cứu đ−ợc tiến hành gần đây nhất (năm 2005) của D−ơng Dodn Thiện nghiên cứu trên 69 bệnh nhân AML thì xuất huyết vẫn là biểu hiện nổi bật với 78,3%, và tỷ lệ DIC là 34,8%và nhiều nhất ở thể M3(72,7%)[25].
Các RLĐ-CM nói chung và DIC nói riêng trên bệnh AML đa đ−ợc các
tác giả trên thế giới cũng nh− trong n−ớc đề cập đến từ nhiều năm naỵ Tuy nhiên, những công trình nghiên cứu về vấn đề này tại Việt Nam ch−a đ−ợc đầy đủ và hệ thống. Vì vậy công trình nghiên cứu của chúng tôi hy vọng sẽ góp phần bổ xung đầy đủ hơn vào vấn đề nêu trên.
Ch−ơng 2
Đối t−ợng và ph−ơng pháp nghiên cứu 2.1. đối t−ợng nghiên cứu:
Đối t−ợng nghiên cứu gồm 82 bệnh nhân đ−ợc chẩn đoán là lơxêmi cấp dòng tủy vào điều trị tại Viện HH-TMTW từ tháng 02/2008 đến tháng 7/2008 cụ thể các nhóm nh− sau :
- Bệnh nhân AML đ−ợc chẩn đoán xác định và điều trị tại viện HH-TMTW. - Bệnh nhân AML có DIC : gồm 16 bệnh nhân đ−ợc chẩn đoán DIC theo tiêu chuẩn của Viện HH-TMTW.
- Bệnh nhân AML có DIC đ−ợc điều trị : gồm 12 bệnh nhân đ−ợc chẩn đoán DIC và đ−ợc điều trị DIC tại Viện HH-TMTW.
* Loại khỏi đối t−ợng nghiên cứu những bệnh nhân sau :
- Có dùng các thuốc ảnh h−ởng đến các kết quả xét nghiệm đông máụ - Mắc các bệnh tâm thần, có thaị
- Mắc các bệnh lý gan mật hay một số bệnh lý nội khoa có kèm rối loạn đông máụ
2.2. Ph−ơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu, phối hợp nghiên cứu ngang và so sánh tr−ớc - sau điều trị DIC.
2.2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán:
2.2.2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán AML:
- Chẩn đoán dựa trên huyết tủy đồ: blast tủy ≥30% tế bào tủỵ - Phân loại theo FAB dựa trên ph−ơng pháp nhuộm hóa học tế bàọ
2.2.2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán DIC ở bệnh nhân AML:[27]
Dựa theo tiêu chuẩn của Viện HH-TMTW(2005): Trên bệnh nhân AML có các triệu chứng và hội chứng sau:
Lâm sàng: có thể có các dấu hiệu, triệu chứng - Xuất huyết
- Shock, hoại tử đầu chi, rối loạn chức năng đa cơ quan (gan, thận, phổi)
Cận lâm sàng: Chẩn đoán xác định DIC khi có - Giảm số l−ợng tiểu cầu: SLTC<150G/l
- Kèm theo có rối loạn tối thiểu 3 trong số các xét nghiệm sau: + Tỷ lệ phức hệ prothrombin giảm <70%
+ APTT kéo dài: khi rAPTT >1,2 Hoặc APTT rút ngắn: rAPTT <0,8
+ Thời gian thrombin kéo dài: khi rTT >1,15 + Fibrinogen giảm <2g/l
+ D-dimer tăng >250 ng/ml + Nghiệm pháp r−ợu: D−ơng tính
2.2.3. Nghiên cứu các yếu tố có giá trị trong chẩn đoán DIC ở bệnh nhân AML: AML:
* Thu thập các triệu chứng lâm sàng:
- Sốt: khi cặp nhiệt độ cho bệnh nhân 2 lần liên tục thấy nhiệt độ >37,50C
- Xuất huyết: khám bệnh nhân thấy có xuất huyết d−ới da, niêm mạc hoặc nội tạng.
- Gan to, lách to: theo kết quả khám lâm sàng hoặc kết quả siêu âm ổ bụng của bệnh nhân
- Hạch to - Loét họng
* Thực hiện các xét nghiệm:
- Thời điểm: lúc vào viện và khi lâm sàng có biểu hiện XH mớị
- Loại xét nghiệm: SLTC, SLBC, PT(%), APTT, TT, Fibrinogen, D- dimer, nghiệm pháp r−ợụ
* Các bệnh nhân AML trong nhóm đối t−ợng nghiên cứu đều đ−ợc chẩn đoán có hay không có DIC theo tiêu chuẩn của Viện HH- TMTW[27].
* Xác định các yếu tố có giá trị chẩn đoán DICở bệnh nhân AML:
- So sánh các thông số lâm sàng và xét nghiệm ở bệnh nhân AML có DIC với bệnh nhân AML không DIC từ đó xác định các dấu hiệu có giá trị chẩn đoán DIC ở bệnh nhân AML.
Lâm sàng: xuất huyết, sốt, gan to, lách to, hạch to, loét họng
Xét nghiệm: So sánh tỷ lệ bệnh nhân có giá trị xét nghiệm bất th−ờng ở 2 nhóm bệnh nhân DIC và không DIC, so sánh giá trị trung bình của các xét nghiệm ở nhóm bệnh nhân DIC và không DIC cụ thể nh− sau:
+ SLBC: so sánh tỷ lệ bệnh nhân AML có giảm SLBC, SLBC bình th−ờng, có SLBC tăng và SLBC trung bình ở 2 nhóm có DIC và không DIC. + SLTC: so sánh tỷ lệ bệnh nhân AML có giảm SLTC ở các mức <50G/l; 50≤TC<100; ≥100G/l; giá trị SLTC trung bình ở 2 nhóm có DIC và không DIC.
+ D-dimer: so sánh tỷ lệ bệnh nhân AML có hàm l−ợng D- dimer tăng ở 2 nhóm có DIC và không DIC.
+ Tỷ lệ phức hệ prothrombin: so sánh tỷ lệ bệnh nhân AML có tỷ lệ phức hệ prothrombin giảm ở 2 nhóm có DIC và không DIC.
+ Nghiệm pháp r−ợu: so sánh tỷ lệ bệnh nhân AML có nghiệm pháp r−ợu d−ơng tính ở 2 nhóm có DIC và không DIC.
+ TT và APTT: so sánh tỷ lệ bệnh nhân AML có rTT và rAPTT tăng ở 2 nhóm có DIC và không DIC.
+ Fibrinogen: so sánh tỷ lệ bệnh nhân AML có fibrinogen giảm ở 2 nhóm có DIC và không DIC.
+ So sánh giá trị trung bình của các xét nghiệm đông máu huyết t−ơng ở 2 nhóm bệnh nhân AML có DIC và không DIC.
2.3.4. Nghiên cứu một số yếu tố liên quan tới kết quả điều trị DIC ở bệnh nhân AML:
* Xác định bệnh nhân đ−ợc điều trị: Là những bệnh nhân AML đ−ợc phát hiện DIC và sau đó để lại điều trị tại Viện HH- TMTW, đ−ợc theo dõi lâm sàng và xét nghiệm.
* Thu thập các thông số liên quan: - Việc điều trị đd thực hiện:
Điều trị hoá chất: thể M3(Daunorubicin+Atra), thể khác (phác đồ 3+7). Liệu pháp heparin: Fraxiparine liều 50-100 UI /kg/12 giờ, tiêm d−ới da 2 lần/24 giờ.
Các thuốc khác: Methylprednison
Các chế phẩm máu: Đ−ợc chỉ định sử dụng cụ thể nh− sau[9] Truyền KHC: khi Hb<70g/l
Truyền HTTĐL: khi tỷ lệ prothrombin < 40% Truyền tủa lạnh: khi fibrinogen <1g/l
Truyền KTC: khi SLTC <20G/l hoặc khi có biểu hiện XH. thu thập số l−ợng chế phẩm máu và thời gian sử dụng chế phẩm máụ
- Thời điểm thu thập các thông số : Lúc ch−a điều trị, sau điều trị 1 ngày, 2 ngày, 3 ngày, 5 ngày, 10 ngày, khi ra viện.
- Một số diễn biến lâm sàng và xét nghệm: Lâm sàng: diễn biến của xuất huyết
Xét nghiệm:
+ SLTC: sự thay đổi số l−ợng bệnh nhân AML - DIC đ−ợc điều trị có SLTC giảm ở các mức <50G/l; 50≤TC<100; ≥100G/l; SLTC trung bình qua các thời điểm: tr−ớc điều trị, sau điều trị 3 ngày, sau điều trị 10 ngày, cuối đợt điều trị.
+ D- dimer: sự thay đổi số l−ợng bệnh nhân AML - DIC đ−ợc điều trị có hàm l−ợng D- dimer tăng ở các thời điểm: tr−ớc điều trị, sau điều trị 3 ngày, sau điều trị 10 ngày, cuối đợt điều trị.
+ Tỷ lệ phức hệ prothrombin: sự thay đổi số l−ợng bệnh nhân AML - DIC đ−ợc điều trị có tỷ lệ prothrombin giảm ở các thời điểm: tr−ớc điều trị, sau điều trị 3 ngày, sau điều trị 10 ngày, cuối đợt điều trị.
+ Nghiệm pháp r−ợu: sự thay đổi số l−ợng bệnh nhân AML - DIC đ−ợc điều trị có nghiệm pháp r−ợu d−ơng tính ở các thời điểm: tr−ớc điều trị, sau điều trị 3 ngày, sau điều trị 10 ngày, cuối đợt điều trị.
+ TT và APTT: sự thay đổi số l−ợng bệnh nhân AML - DIC đ−ợc điều trị có rTT và rAPTT tăng ở các thời điểm: tr−ớc điều trị, sau điều trị 3 ngày, sau điều trị 10 ngày, cuối đợt điều trị.
+ Fibrinogen: sự thay đổi số l−ợng bệnh nhân AML - DIC đ−ợc điều trị có Fibrinogen giảm ở các thời điểm: tr−ớc điều trị, sau điều trị 3 ngày, sau điều trị 10 ngày, cuối đợt điều trị.
* Nghiên cứu các yếu tố liên quan tới kết quả điều trị: - Thể bệnh: thể M3 hay thể khác
- Biểu hiện lâm sàng: sốt - Có điều trị đặc hiệu không
- Có điều trị Methylprednison không - Đánh giá hiệu quả điều trị:
Bệnh nhân đ−ợc coi là hết DIC khi nghiệm pháp r−ợu âm tính và không có quá 2 xét nghiệm đông máu huyết t−ơng bị rối loạn(trừ SLTC).
2.3. trang bị và vật liệu nghiên cứu
* Mẫu nghiệm:
- Lấy 4ml máu tĩnh mạch vào 2 ống nghiệm nhựa có sẵn chất chống đông natri citrate 3,8% với tỷ lệ 1/10 để lấy huyết t−ơng làm các xét nghiệm PT, APTT, TT, nghiệm pháp r−ợu, định l−ợng fibrinogen, định l−ợng D-dimer, nghiệm pháp Von-kaullạ
- Lấy 1ml máu tĩnh mạch vào ống nghiệm nhựa có sẵn chất chống đông EDTA khô (1mg/ml) để đếm SLTC, SLBC.
* Dụng cụ:
- Máy ly tâm lạnh Hitachi của Nhật Bản. - Máy đông máu ACL 7000 của Italiạ
- Máy đếm tế bào tự động XT 2000 của Nhật Bản. - Tủ lạnh Sanyo của Nhật Bản.
- Bể ấm 37oC của Nhật Bản. - ống nghiệm.
- Đồng hồ bấm giây, pipet.
- Bơm kim tiêm, bông cồn, giấy thấm, dây garọ
* Các hóa chất, sinh phẩm:
- Dung dịch Natri citrate 3,8%, dung dịch CaCl2 0,1M; 0,25M, dung dịch đệm Michaelis pH = 7,3.
- N−ớc cất 2 lần, dung dịch acid acetic 2%, cồn ethanol 99o. - Các hoá chất dùng cho từng loại xét nghiệm.
2.4. Các xét nghiệm thực hiện trong nghiên cứu:
Các xét nghiệm đ−ợc tiến hành trong thời gian 4 giờ kể từ khi lấy máu, trong thời gian đó bảo quản mẫu máu ở 4oC hoặc ở nhiệt độ phòng 22oC nếu là mẫu huyết t−ơng giàu tiểu cầụ
Các kỹ thuật xét nghiệm đ−ợc thực hiện theo quy trình đang đ−ợc áp dụng tại các phòng xét nghiệm, Viện HH- TMTW.
Các xét nghiệm đ−ợc thực hiện:
2.4.1. Xét nghiệm tế bào: Thực hiện trên máy đếm tế bào tự động XT 2000 - Số l−ợng TC: Đánh giá kết quả [27] - Số l−ợng TC: Đánh giá kết quả [27] Số l−ợng TC giảm: d−ới 150 G/l. Số l−ợng TC bình th−ờng: 150 - 400 G/l. Số l−ợng TC tăng: > 400 G/l. - Số l−ợng BC: Đánh giá kết quả [23] Số l−ợng BC giảm: < 4G/l Số l−ợng BCbình th−ờng: 4 - 10 G/l Số l−ợng BC tăng: > 10G/l
2.4.2. Các xét nghiệm ĐM huyết t−ơng: thực hiện trên máy ACL 7000 - Thời gian prothrombin (prothrombin time: PT) (thời gian Quick): Đánh giá kết quả:[27]
Tỷ lệ phức hệ prothrombin bình th−ờng: 70 - 140% Tỷ lệ phức hệ prothrombin giảm: <70%
- Thời gian thrombin(TT: thrombin time): Đánh giá kết quả: [27]
TT bình th−ờng khi rTT từ 0,85 - 1,15 TT kéo dài khi rTT>1,15
- Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT: activated partial thromboplastin time)
Đánh giá kết quả:[27]
APTT bình th−ờng khi rAPTT : 0,8-1,2 APTT Rút ngắn: rAPTT <0,8
APTT kéo dài: rAPTT >1,2 - Định l−ợng fibrinogen:
Đánh giá kết quả: [27]
Bình th−ờng 2- 4 g/l Giảm : <2g/l
- Định l−ợng D- dimer trong huyết t−ơng: Đánh giá kết quả: [27]
Bình th−ờng D-dimer <250 ng/ml D-dimer tăng: >250ng/ml
2.4.3. Nghiệm pháp r−ợu: Nếu có hình thành gel hoặc đông là kết quả d−ơng tính. Nếu không có tủa, vẫn trong là âm tính [27].
2.5. Các b−ớc tiến hành trong kế hoạch nghiên cứu
Sơ đồ 2.1. Tóm tắt sơ đồ nghiên cứu
2.6. Xử lý số liệu:
Các số liệu đ−ợc xử lý theo ph−ơng pháp thống kê y học trên máy tính theo ch−ơng trình Epi info 6.04 của Tổ chức Y tế thế giới
Các yếu tố có giá trị trong chẩn đoán DIC
Kết quả điều trị
Các yếu tố liên quan tới kết quả điều trị DIC Xét nghiệm đánh giá rối loạn
đông cầm máu tại các thời điểm
Không có DIC Có DIC
So sánh :Lâm sàng,
kết quả XN Điều trị DIC
- Các b−ớc điều trị - Thời gian điều trị - Diễn biến điều trị Bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy
Ch−ơng 3
kết quả nghiên cứu
3.1 Đặc điểm chung của nhóm đối t−ợng nghiên cứu
- Phân bố tuổi của bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu trình bày ở biểu đồ 3.1
Biểu đồ 3.1. Phân bố tuổi bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu
Nhận xét: Kết quả nghiên cứu cho thấy:
- Tuổi trung bình của các bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu là 38,085 ± 17,166 tuổi (ít nhất là 15 tuổi và cao nhất là 81 tuổi).
- Hầu hết bệnh nhân ở lứa tuổi ≤ 70 tuổi (95,1%),trong đó số bệnh nhân ở lứa tuổi 21-40 chiếm tỷ lệ cao nhất (37/82=45,1%), tiếp đến là các lứa tuổi 15-20 tuổi và 41-50 tuổi (12/82=14,6%), 51-60 tuổi (8/82=9,8%), 61-70 tuổi (9/82=11%), cuối cùng chỉ có 4,9%(4/82) số bệnh nhân >71 tuổị
Biểu đồ 3.2. Phân bố giới tính của bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu
Nhận xét: Qua nghiên cứu cho thấy số bệnh nhân là nữ giới (57,3%) nhiều hơn so với số bệnh nhân là nam giới (42,7%), nh−ng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p>0,05).
- Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo thể bệnh của FAB (biểu đồ 3.3).
Nhận xét: Trong nghiên cứu này chúng tôi không gặp tr−ờng hợp nào bệnh nhân AML thể M7, AML thể M2 chiếm tỷ lệ cao nhất (23/82=28%), tiếp đến là thể M4 (18/82=22%), thể M3 (16/82=19,5%), thể M5 (16/82=19,5%), còn các thể khác chiếm tỷ lệ thấp hơn(2 bệnh nhân M0; 1 bệnh nhân M1; 6 bệnh nhân M6).
3.2. Một số đặc điểm bệnh nhân AML có DIC.
3.2.1. Tỷ lệ bệnh nhân AML có DIC.
- So sánh số l−ợng bệnh nhân AML đ−ợc chẩn đoán DIC theo tiêu chuẩn của Viện HH- TMTW và theo tiêu chuẩn của Huka đ−ợc trình bày ở bảng 3.1
Bảng 3.1. So sánh số l−ợng bệnh nhân đ−ợc chẩn đoán AML có DIC theo tiêu chuẩn của Viện HH-TMTƯ và Hukạ
DIC (Viện HH)
DIC (theo Huka) DIC Không DIC Tổng số
DIC 14 3 17(20,7%)
Không DIC 2 63 65(79,3%)
Tổng số 16(19,5%) 66(80,5%) 82
Nhận xét: Trong số các bệnh nhân nghiên cứu, căn cứ vào kết quả xét nghiệm, nếu dựa theo tiêu chuẩn của Viện HH- TMTW thì có 16 bệnh nhân AML có DIC, nếu dựa theo tiêu chuẩn của Huka có 17 bệnh nhân AML có DIC.
- Phân tích cụ thể về thể bệnh xuất hiện DIC theo tiêu chuẩn của Viện HH- TMTW và theo tiêu chuẩn Huka đ−ợc trình bày ở bảng 3.2
Bảng 3.2. So sánh số l−ợng bệnh nhân đ−ợc chẩn đoán AML có DIC ở các thể bệnh(FAB) theo tiêu chuẩn của Viện HH-TMTƯ và Huka Thể bệnh DIC theo Viện HH-TMTƯ DIC theo Huka
M1 1 1 M2 1 2 M3 12 10 M4 1 2 M5 0 1 M6 1 1 Tổng số 16 17
2 bệnh nhân M3 đ−ợc chẩn đoán DIC theo tiêu chuẩn của Viện HH- TMTƯ(có nghiệm pháp r−ợu d−ơng tính), còn Huka thì không có tiêu chuẩn đó, còn 1 bệnh nhân ở mỗi thể (M2, M4, M5) đ−ợc chẩn đoán DIC theo Huka là do SLTC giảm: ≤50 G/l (tính là 3 điểm).
Nhận xét: Qua nghiên cứu cho thấy, sự khác biệt về số bệnh nhân DIC thể hiện ở thể M2(theo viện HH là 1bệnh nhân, theo Huka là 2bệnh nhân), M3(theo Viện HH là 12 bệnh nhân, theo Huka là 10 bệnh nhân), M4(theo Viện HH là 1-theo Huka là 2), M5(theo Viện HH là 0-theo Huka là 1).
Do các bệnh nhân AML có SLTC giảm nhiều dù không bị DIC, vì thế trong nghiên cứu này chúng tôi chọn những bệnh nhân đ−ợc chẩn đoán DIC theo tiêu chuẩn của Viện HH-TMTƯ.
3.2.2. Tỷ lệ xuất hiện DIC ở các thể bệnh.