Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hoạt độ men transaminase và sự đề kháng insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ

Hầu hết các trường hợp gan nhiễm mỡ không có triệu chứng, bệnh thường được phát hiện qua triệu chứng gan to, khi kiểm tra sức khoẻ định kỳ, hoặc qua những bất thường nhẹ của men transami

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

LÊ THỊ PHI LONG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, HOẠT ĐỘ MEN TRANSAMINASE VÀ SỰ ĐỀ KHÁNG INSULIN

Ở BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Huế, 2009

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

ĐẠI HỌC HUẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

LÊ THỊ PHI LONG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, HOẠT ĐỘ MEN TRANSAMINASE VÀ SỰ ĐỀ KHÁNG INSULIN

Ở BỆNH NHÂN GAN NHIỄM MỠ

Chuyên ngành: Nội Khoa

NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT

GNM : Gan nhiễm mỡ

BMI : Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

(phương pháp đánh giá áp lực thẩm thâu)

LDL-C :Latent Autoimmuno Diabetes of the Adult

VB :Vòng bụng

VM :Vòng mông

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.GAN NHIỄM MỠ 3

1.1.1 Đại cương 3

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ 4

1.1.3 Lâm sàng và cận lâm sàng gan nhiễm mỡ 8

1.1.4 Một số đặc điểm liên quan đến chuyển hóa Glucid 14

1.1.5 Đặc điểm Insulin và sự đề kháng Insulin 19

1.1.6 Các phương pháp xác định kháng Insulin 31

1.1.7 Sơ lược tình hình gan nhiễm mỡ trên thế giới và trong nước 37

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG 39

2.1.1 Mô hình nghiên cứu bệnh – chứng 40

2.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.2.1 Nghiên cứu đặc điểm chung 41

2.2.2 Nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng 41

2.2.3 Các kỹ thuật xét nghiệm 43

2.2.4 Khảo sát một vài chỉ số liên quan giữa insulin và glucose 48

2.2.5 Xác định hội chứng chuyển hóa 49

2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 49

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG 52

3.1.1 Phân bố theo tuổi 53

3.1.2 Phân bố giới tính giữa hai nhóm 54

3.1.3 Giá trị trung bình các chỉ số nhân trắc giữa các nhóm 54

3.1.4 Tỉ lệ béo phì giữa các nhóm dựa vào chỉ số BMI theo tiêu chuẩn TCYTTG dành cho người trưởng thành Châu Á 55

3.1.5 So sánh tỉ lệ béo phì dang nam giữa các nhóm theo số đo vòng bụng và tỉ lệ VB/VM giữa các nhóm 56

3.1.6 Liên quan giữa BMI và mức độ GNM 56

3.2 LÂM SÀNG 57

3.2.1 Tiền sử 57

3.2.2 Lâm sàng 57

3.3 CẬN LÂM SÀNG 58

3.3.1 Tỉ lệ rối loạn giữa bilan lipid và mức độ GNM 58

3.3.2 Liên quan giữa men gan và mức độ GNM 59

3.3.3 So sánh giá trị trung bình của bilirubin và mức độ GNM 60

3.3.4 Bảng so sánh chỉ số Glucose máu lúc đói 60

3.3.5 Bảng so sánh nồng độ Insulin máu lúc đói 62

3.3.6 Bảng phân bổ các đối tượng GNM chỉ số Insulin máu lúc đói 62

3.4 CÁC MỐI LIÊN QUAN VÀ TƯƠNG QUAN 62

3.4.1 Liên quan HCCH theo giới , phân độ GNM, và nhóm tuổi 62

3.4.2 Liên quan giữa yếu tố tăng huyết áp và mức độ GNM 63

3.4.3 So sánh giá trị trung bình của Go, Io, HOMA, QUICKI giữa các nhóm .64

3.4.4 Tỉ lệ kháng insulin khi dựa vào các chỉ số gián tiếp HOMA và QUICKI 65

3.4.5 Tương quan giữa HOMA, QUICKI , và các chỉ số nhân trắc 65

3.4.6 Tương quan giữa HOMA VÀ QUICKI với BILAN LIPID 67

3.4.7 Liên quan giữa chỉ số HOMA và QUICKI với HCCH 69

Chương 4 BÀN LUẬN 4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG 71

4.1.1 Phân độ nhóm GNM và nhóm chứng 71

4.1.2 Tuổi và giới trong các nhóm GNM và nhóm chứng 73

4.1.3 Các chỉ số nhân trắc 74

4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 76

4.2.1 Cao huyết áp 77

4.3 CẬN LÂM SÀNG 77

4.3.1 Rối loạn LIPID máu 77

4.3.2 Nồng độ Glucose máu ở thời điểm đói (G0) 79

4.3.3 Nồng độ Insulin máu ở thời điểm đói (I0) 80

4.3.4 Liên quan giữa men gan tăng, tỉ SGOT / SGPT và mức độ GNM 82

4.3.5 Trị trung bình của bilirubin và mức độ GNM 82

4.4 CÁC MỐI LIÊN QUAN VÀ TƯƠNG QUAN 82

4.4.1 Liên quan giữa HCCH và GNM 83

4.4.2 Các chỉ số gián tiếp xác định kháng Insulin HOMA và QUICKI 83

4.4.3 Chỉ số HOMA được xác định bằng công thức 83

4.4.4 Chỉ số QUICKI 85

4.4.5 Tỷ lệ kháng Insulin được xác định qua các chỉ số gián tiếp 86

4.4.6.Tương quan giữa HOMA0, QUICKI0 với các chỉ số nhân trắc 88

4.4.7 Tương quan giữa HOMA0, QUICKI0 với các thông số lipid 89

KẾT LUẬN 90 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Hầu hết các trường hợp gan nhiễm mỡ không có triệu chứng, bệnh thường được phát hiện qua triệu chứng gan to, khi kiểm tra sức khoẻ định kỳ, hoặc qua những bất thường nhẹ của men transaminase máu được thể hiện trong các xét nghiệm thường quy [14],[16].

Gan nhiễm mỡ thường liên quan đến béo phì và mức độ béo phì, sự phân phối mỡ bất thường ở ổ bụng (béo phì nội tạng) là sự tăng tỷ lệ giữa vòng bụng và vòng mông, liên quan nhiều nhất đến mức độ chuyển hoá mỡ

Gan nhiễm mỡ hiện diện 80-90% bệnh nhân béo phì

Gan nhiễm mỡ không do rượu được ghi nhận là có sự gia tăng như là các thành phần của dịch tễ học của béo phì ở vùng Bắc Mỹ và các nơi khác trên thế giới [10] Tại Trung Quốc tỉ lệ bệnh nhân GNM đã tăng từ 12,5% năm 1995 lên 24,5% năm 2004

Gan nhiễm mỡ là một trong những nguyên nhân quan trọng có liên quan rõ rệt với hội chứng chuyển hóa, và ngược lại [1] Hầu hết các bệnh cảnh rối loạn chuyển hoá có kết hợp với gan nhiễm mỡ bao gồm béo phì, đái tháo đường tupe 2, tăng huyết áp động mạch, tăng mỡ máu (tăng Triglyceride máu ) ở gan nhiễm mỡ có thể dẫn đến biến chứng xơ gan, và đã

có báo cáo là gây ung thư gan [12],[53]

Trước đây, GNM được xem như là một trạng thái bệnh lý tương đối lành tính, nhưng trong gần một thập niên lại đây, các nhà khoa học cũng như các nhà lâm sàng bắt đầu xem đây là một trạng thái bệnh lý, mà có thể tiến triển đến những hậu quả nghiêm trọng như viêm gan mỡ, suy chức năng gan, xơ hoá gan…

Gan nhiễm mỡ phản ánh mức độ tổn thương gan từ nhiễm mỡ đơn giản, đến xơ gan mỡ tiến triển và có trường hợp hiếm là xơ gan tiến triển

Người ta nhận thấy: Có 66% diễn biến thành ung thư gan nếu bệnh nhân

có gan nhiễm mỡ trên 50 tuổi, có kèm theo béo phì hoặc đái tháo đường

Nếu gan nhiễm mỡ trên 10 năm, nguy cơ trở thành ung thư gan là 3%, còn nếu gan nhiễm mỡ có xơ gan từ 5-10 năm, nguy cơ này là 30% [10]

Nhiều công trình nghiên cứu cho thấy tỷ lệ kháng Insulin cao ở người

có gan nhiễm mỡ Hiện nay kháng Insulin đã trở thành một vấn đề có tính thời sự Tỉ lệ kháng Insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ lên đến 95%, và ngược lại ở người có xác định có kháng Insunlin chiếm tỉ lệ cao ở bệnh nhân

có GNM Kháng Insulin có vai trò quan trọng trong bệnh sinh đái tháo đường type II, đi kèm với béo phì và các nguy cơ tim mạch khác.[7],[8],[14],[16],[36]

Chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm

sàng, hoạt độ men Transaminase và sự đề kháng Insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ” với mục tiêu:

1 Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ.

2 Đánh giá sự đề kháng Insulin ở bệnh nhân gan nhiễm mỡ và mối liên quan giữa đề kháng Insulin với mức độ gan nhiễm mỡ.

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.GAN NHIỄM MỠ

1.1.1 Đại cương

Bệnh gan nhiễm mỡ là một trong những bệnh gan phổ biến nhất, nó có

tỷ lệ cao ở bệnh nhân béo phì và đái tháo đường Bệnh nhân béo phì kiểu trung tâm đặc biệt là có nguy cơ cao hơn dự đoán lâm sàng Lứa tuổi thường gặp là 40-45 tuổi và có tăng lipid máu, nhưng không có giá trị trong chẩn đoán GNM Những báo cáo liên quan khác là bệnh Wilsson và một số bệnh chuyển hoá khác, đặc biệt là các thuốc Aminodarone, Tamoxifen, Nucleoside analogues và Methotrexat có liên quan đến GNM

Gan nhiễm mỡ được định nghĩa như là một sự tích luỹ chất béo trong gan vượt 5% trọng lượng của gan, hoặc quan sát dưới kính hiển vi thấy > 5%

số lượng tế bào gan chứa các hạt mỡ

Béo phì ngày nay đang trở thành một bệnh lý khá phổ biến ở nhiều nước, bệnh có xu hướng lan rộng và gia tăng toàn cầu Tần suất và tỉ lệ mắt bệnh ngày càng gia tăng theo nhịp độ phát triển nhanh chóng của nền kinh tế

và quá trình đô thị hoá [11],[70]

Gan bình thường chứa khoảng 5g lipid/ 100g trọng lượng gan Trong

đó 14% tryglycerid, 64% photpholipid, 8% cholesterol, 14% axit béo tự do

Trong GNM chất béo chiếm 50% trọng lượng gan trong đó hơn một nửa là triglycerit.[2], [8]

Trong hầu hết trường hợp, chất béo ứ đọng chủ yếu là Triglycerit, một vài trường hợp là Photpholipid

Gan nhiễm mỡ (GNM) là hậu quả của sự rối loạn quá trình chuyển hoá chất béo bên trong các tế bào gan, hoặc trong quá trình phóng thích chất béo

ra khỏi tế bào gan

Siêu âm và chụp lớp cắt điện toán có độ nhạy 60% trong việc phát hiện tình trạng GNM

Gan nhiễm mỡ được phát hiện trong 1/3 số bệnh nhân tử vong do tai nạn khi mổ tử thi [22],[23],[68],[48]

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh gan nhiễm mỡ

1.1.2.1 Quá trình chuyển hoá lipid tai gan

Gan là một chức năng quan trọng trong quá trình chuyển hoá chất béo Lipid lưu thông trong máu dưới dạng lipoprotein Lipoprotein có thành phần chủ yếu là Triglycerid (TG) và Cholesterol ester, bao quanh là một lớp vỏ gồm phospholipid phân cực và apoprotein Những lipoproyein giàu TG là nhủ trấp chứa Lipoprotein tỉ trọnh rất thấp (VLDLs) được tổng hợp và tiết ra nhờ tế bào gan Các lipoprotein tỉ trọng cao (HDLs, gồm HDL-2 và HDL-3)

có thành phần chủ yếu là cholesterol ester được sản xuất từ các quá trình chuyển hoá trong máu Các lipoprotein tỉ trọng trung bình (intermediate-density-IDLs) và các LDLs là những sản phẩm chuyển hoá của VLDLs

Các acid béo là những yếu tố quyết định cho sự tổng hợp và bài tiết chất béo của gan Các nguồn acid béo tự do chính cho sự tổng hợp cho sự tổng hợp TG trong gan là thức ăn, từ sự phân huỷ mô mỡ, và từ sự tổng hợp của chính các tế bào gan Một vài acid béo có nguồn gốc từ phần thừa của nhủ trấp sau khi đã được đưa tới gan, được thủy phân nhờ men Triglycerid lipase của gan Sự tổng hợp nội sinh của acid béo trong gan diễn ra trong bào tương của tế bào gan, bắt đàu với sự khử carbon acetyl coenzyme A (CoA) thành malony CoA Phản ứng này theo sau bởi sự xúc tác của một chuổi

phức hợp coenzyme, trong đó sự xúc tác này đòi hỏi có dạng khử của Nicotin adenine dinucleoti phosphat (NADPH).

Các acid béo tự do trong gan được oxy hoá bởi các ty lap thể, và được

sử dụng cho quá trình tổng hợp TG hoặc được dùng trong quá trình tạo ra phospholipid hoặc cholesterol ester Bước khởi đầu của quá trình oxy hoá hoặc tổng hợp chất béo là sự hoạt hoá của các acid béo bởi Glycerol 3 phosphat Glycerol 3 phosphat được hình thành từ sự giáng hoá của Dihdro acetone phosphat, là một sản phẩm của sự chuyển hoá Glucose trong chu trình Krebs (chu trình tricarboxylic acid –TCA)

Sự tổng hợp và bài tiết ra VLDL mở đường cho sự tiết xuất TG dư thừa ra khỏi gan Apoprotein B100, được tổng hợp trong lưới nội chất thô, bao gồm 30% - 40% lượng protein trong VLDL huyết thanh và 95% protein LDL huyết thanh Gan cũng tổng hợp Apo-Al một thành phần chủ yếu của HDL-C và Apo-E là thành phần của cả VLDL và HDL Những Apoprotein mới sinh ra được tổng hợp trong lưới nội bào thô và được chuyển tới túi chứa của túi chứa lưới nội chất trơn, là nơi việc gắn kết các lipid bắt đầu và tiếp tục sau khi tới bộ máy Golgi Các bước trong quá trình oxy hoá của acid béo sau sự hoạt hoá các acyl – CoA ester của chúng, bao gồm Transesterification thành các Acylcarnitine để đi vào ti lạp thể và Intramitochondrial B oxidation spiral với sự tạo thành acetyl CoA Phần còn lại thì được chuyển qua chu trình TCA thành carbon dioxide hoặc qua con đường 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) thành các ketone (acetoacetate và 3-hydroxybutyrate) Các TG chuỗi vừa có thể vào trong ty lạp thể mà không cần sự vận chuyển trung gian carnitine.[13],[51],[64]

1.1.2.2 Quá trình hình thành gan nhiễm mỡ

GNM được xác định khi lượng chất béo, chủ yếu là TG ,tích tụ >5% trọng lượng gan TG là các ester acid béo của glycerol TG là phức hợp gồm

2 hoặc 3 acid béo khác nhau Sự tổng hợp TG ở gan và mô mỡ thông qua con đường glycerol phosphat Tình trạng này xãy ra do:

-Rối loạn bên trong tế bào gan làm suy giảm quá trình chuyển hoá chất béo.-Mức hấp thu mỡ, các acid béo hoặc đường carbohydrate vượt quá khả năng bài tiết chất béo ra khỏi tế bào gan

Có it nhất 4 cơ chế đưa đến sự tích tụ mỡ bất thường trong các tế bào gan, chủ yếu là TG, gây ra GNM:

+Do chế độ ăn nhiều mỡ, hoặc gia tăng sự phân phối acid béo đến gan.Hầu hết các chất béo từ thức ăn được hấp thu ruột vào hệ bạch huyết dưới dạng vi thể nhũ trấp (chylomicron) Chylomicron vào hệ tuần hoàn qua ống ngực, và sau đó đi qua các mao mạch của gan và mô mỡ và tế bào gan

để tái tổng hợp thành TG Chylomicron thừa cũng được gan thu nhận Ngoài

ra, TG trong các mô mỡ cũng bị thuỷ phân bởi men lipase nhạy cảm nội tiết

để phóng thích các acid béo và chúng đươc vận chuyển đến gan dưới dạng acid béo tự do

+Gia tăng sự tổng hợp acid béo ở ty lạp thể, hoặc giảm quá trình oxy hoá các acid béo trong ty lạp thể của tế bào gan

Cả 2 quá trình này đều làm gia tăng sự tổng hợp TG

+Giảm sự bài xuất mỡ ra khỏi tế bào gan : Quá trình bài tiết TG ra khỏi tế bào gan bị suy yếu hoặc ức chế

+Do tăng vận chuyển Carbon hydrat (thức ăn nguồn gốc tinh bột) đến gan quá nhiều, nó được biến đổi thành các acid béo từ acetyl CoA qua quá trình ly giải, và cuối cùng làm tăng tổng hợp TG [9],[24].[43],[44],[50]

Hình 1.1 Cơ chế kháng Insulin của acid béo tự do (Conarado M

Fernandez-Rodriguez : European pharmaco therapy 2003, trang 1-8)

1.1.3 Lâm sàng và cận lâm sàng gan nhiễm mỡ

1.1.3.1 Lâm sàng GNM

Gan nhiễm mỡ có thể là hậu quả của rất nhiều bệnh kể cả do uống

rượu, bệnh chuyển hoá do tự dùng thuốc, rối loạn dinh dưỡng.

Có nhiều cơ chế gây GNM, thường gặp là sự oxy hoá axit béo ở gan bị giảm, do rối loạn chức năng của ty lạp thể

Hầu hết GNM không có triệu chứng, chúng được phát hiện qua triệu chứng gan to, hoặc bất thường men gan qua khám sức khoẻ định kỳ và các xét nghiệm thường quy Bệnh cảnh lâm sàng không đặc hiệu, bệnh nhân biết đến bệnh GNM thường do tìm thấy men gan tăng trong các kiểm tra thường quy

Bệnh nhân có thể có vàng mắt, vàng da Khoảng 2/3 bệnh nhân có mệt mỏi, 1/2 bệnh nhân có đau ở hạ sườn phải, trường hợp hiếm bệnh nhân

có xơ gan Kiểm tra thực thể có thể phát hiện gan to, lách to [21],[70]

1.1.3.2.Cận lâm sàng GNM

- Đặc điểm men Transaminase

Bản chất men Transaminase là những protein có tác dụng xúc tác phản ứng hóa học mà bản thân nó không tiến hành hoặc tiến hành rất chậm nếu không có men Men có trong tất cả các tổ chức cơ quan với các tỷ lệ khác nhau Tế bào gan có sự định khu khá phong phú các men, tập trung ở bào tương, ty thể hoặc cả hai nơi Các men từ gan đổ trực tiếp vào máu, vì vậy có thể đánh giá mức độ tổn thương tế bào gan dựa vào sự có mặt và gia tăng hoạt độ của men trong huyết thanh

Transaminase là những men xúc tác trong quá trình vận chuyển nhóm alpha amino của một acid amin sang một acid alpha cetonic để tạo thành một acid amin khác mà không qua sự tạo thành gốc NH3

SGOT (serum glutamate oxalate transaminase) hay còn gọi là ASAT (Aspartate transaminase),trọng lượng phân tử 90000 dalton, thời gian bán hủy 46-58 giờ, chuyển hóa amin theo công thức sau:

Aspartate + α cetoglutarate ↔ oxaloacetate + L-glutamate

SGPT (serum glutamate pyruvate transaminase) còn gọi là ALAT (alanin transaminase) trọng lượng phân tử 180000 dalton, thời gian bán hủy 63-88 giờ, chuyển hóa theo công thức sau:

Alanin + α cetoglutarate ↔ pyruvate + L-glutamate

Bình thường transaminase được phân bố rộng rãi ở các mô trong cơ thể, nồng độ và hoạt động men mạnh nhất ở gan, cơ, xương, tim, não, thận

và có rất ít trong máu Khi tổn thương các mô trên thì Transaminase được giải phóng ra ngoài tế bào và tăng lên trong máu rất nhanh Tuy nhiên nồng

độ men Transaminase không tỉ lệ với mức độ trầm trọng tổn thương gan và tiên lượng, do đó trong viêm gan cấp nặng men Transaminase tăng cao trong

24 giờ đầu nhưng về sau sẽ giảm dần Trong tắc mật cũng tăng vừa, khi tăng cao phải có hoại tử tế bào gan phối hợp

Giá trị bình thường SGOT là 15,5-28,2 UI/L, SGPT là 10,8-25 UI/L

Tỉ số SGOT/SGPT rất cần thiết để chẩn đoán phân biệt các bệnh lý

về gan Khi tăng cao, thường là dấu hiệu chỉ điểm thương tổn hoại tử tế bào gan trầm trọng Thường SGOT và SGPT tăng song song, nhưng trong viêm gan do rượu tỉ SGOT / SGPT có thể >2 do giảm SGPT trong gan do suy giảm đồng yếu tố pyridin -5- phosphat Khi SGOT / SGPT >1 có thể gặp trong gan nhiễm mỡ và có thai, còn SGOT / SGPT < 1 trong viêm gan cấp [2],[11],[33]

- Bilirubin: Nguồn gốc Bilirubin gián tiếp là sản phẩm của sự biến hóa

Hemoglobin trong đó 75% bilirubin được sản xuất có nguồn gốc hemoglobin hồng cầu, 25% bilirubin còn lại đánh dấu sớm (early labeled bilirubin) có

nguồn gốc từ hemoglobin tự do, hemoglobin protein, myoglobin và hemoglobin ở trong gan, từ sự phá huỷ các hồng cầu non ở trong các tuỷ xương.

Bình thường: Bilirubin trực tiếp: 0-17,1 µmol/l (0-1mg/dl)

Bilirubin gián tiếp: 3,4-13,6µm/l (0,2-0,8mg/dl)

Công thức chuyển đổi đơn vị đo Bilirubin từ đơn vị quy ước thông thường sang đơn vị quốc tế (SI) và ngược lại

17,1 / 0,0585 /

mg dl

X ¬ →Y mol lµ [7]

Chuyển hoá bilirubin gồm 4 giai đoạn

Giai đoạn 1: Xảy ra trong hệ võng nội mô, hemoglobin được chia

thành heme và globin Heme được khử bởi Heme oxydase cho ra biliverdine Dưới tác dụng của biliverdine reductase, biliverdine được được biến thành Bilirubin gián tiếp đưa vào máu lưu thông Bilirubin gián tiếp có trọng lượng phân tử nhỏ, không tan trong nước cũng như trong huyết tương, chỉ tan trong

mỡ nên thường thấm vào phủ tạng có nhiều photpholipid như da, niêm mạc, não (gây độc cho tế bào thần kinh)

Giai đoạn 2: Xảy ra trong máu, là giai đoạn chuyển hoá bilirubin gián

tiếp về gan bởi sự kết hợp bởi bilirubin – albumin, phức hợp bilirubin – albumin có trọng lượng phân tử lớn nên không vào được tế bào thần kinh trung ương và không độc

Giai đoạn 3: Xảy ra trong tế bào gan, có sự tham gia của hai loại men

Ligandine và men Glucoronyl Tranferase(GTr) Bilirubin gián tiếp là chất tan trong mỡ, được biến đổi thành bilirubin trực tiếp nhờ phản ứng với men Bilirubin Uridine Di photphote Glucoronyl Transferase (UDPGT), sau đó Bilirubin trực tiếp được thải ra ngoài bởi mật

Giai đoạn 4: Xảy ra trong ống tiêu hoá, bilirubin được bài tiết vào

ruột và với sự hiện diện của vi khuẩn ruột tạo thành Stercobiline không hấp thu được

Trong tổn thương gan, các men gan bị ức chế sản xuất, làm ngưng trệ chuyển hoá bilirubin gián tiếp thành bilirubin trực tiếp [5]

Đo bằng phương pháp quang phổ kế ánh sáng, để xác định bilirubin trực tiếp và bilirubin gián tiếp Bình thường ở người lớn bilirubin trực tiếp

<4,2 micromol/L và bilirubin toàn phần < 7micromol / L

Tăng bilirubin trực tiếp là do tổn thương bài tiết mật, còn tăng bilirubin gián tiếp là do tổn thương gan (chức năng kết hợp) và trong nhiều bệnh khác như huyết tán và một số bệnh gan khác, như hội chứng Gilbert hoặc Crigler Najjar Tuy nhiên trong phần lớn trường hợp tổn thương gan đều có tăng Bilirubin trực tiếp

Bilirubin chỉ được thải ra trong nước tiểu sau khi đã kết hợp với aciđ glucoronic để hoà tan trong nước Bilirubin niệu thường xuất hiện sớm trước khi có vàng da Urobilinogen là sản phẩm biến dưỡng của bilirubin dưới tác dụng của vi khuẩn ruột và đào thải trong nước tiểu, khi tắc mật hoàn toàn thì Urobilinogen sẽ biến mất [14],[40],[70]

- Hình ảnh học của gan nhiễm mỡ

Chẩn đoán chủ yếu dựa vào siêu âm

Gan nhiễm mỡ là quá trình tích tụ Triglycerit dưới dạng những vi hạt

mỡ trong tế bào gan, được nghĩ là do khiếm khuyết các thành phần hướng

mỡ (các lipoprotein vận chuyển mỡ) Một số bệnh nguyên thường gặp có thể dẫn đến nhiễm mỡ của gan là nghiện rượu, béo phì nội sinh và ngoại sinh, dinh dưỡng quá mức, suy dinh dưỡng Các rối loạn chuyển hoá như tăng lipid máu, bệnh dự trữ glycogen, đái tháo đường, viêm gan, liệu trình corticoid và hoá trị liệu, thai nghén

Bản thân sự nhiễm mỡ không gây nên rối loạn sinh lý chức năng của

tế bào gan, thường là quá trình nhiễm mỡ xuất hiện khoảng 3 tuần sau khi tác

động của bệnh nguyên và có thể biến mất hoàn toàn khoảng 6 ngày với chế

độ điều trị tốt.[2], [20]

Phân độ gan nhiễm mỡ

Theo tác giả Hagen - Ansert [8], [9] dựa vào 2 đặc tính, độ hồi âm gia tăng và độ hút âm gia tăng có thể chia GNM và thành 3 mức độ chính:

Độ 1: Gia tăng nhẹ, độ hồi âm lan toả của chủ mô, mức độ hút âm

chưa đáng kể, nên vẫn có xác định được cơ hoành và đường bờ của các tĩnh mạch trong gan

Độ 2: Gia tăng lan toả độ hồi âm và độ hút âm, khả năng nhìn thấy bờ

các tĩnh mạch trong gan và cơ bị giảm nhiều

Độ 3: Gia tăng rõ rệt mức độ hồi âm, tăng độ hút âm đến mức không

còn nhận diện được đường bờ các tĩnh mạch trong gan, cơ hoành và một phần nhu mô gan ở phân thuỳ gan phải trên đường cắt dưới sườn[1],[8],[15],[40],[54]

Hình 1.2 Hình ảnh GNM trên CT Scan(Conarado M

Fernandez-Rodriguez : European pharmaco therapy 2003, trang 1-8)

- Mô bệnh học gan nhiễm mỡ

*Đại thể: Sự tích tụ chất béo thường lan toả trong toàn bộ gan, đôi khi khu trú Khi chất béo tích tụ nhiều có thể làm gan to, nặng hơn bình thường,

bề mặt có màu xanh nhạt, diện cắt có nhiều mỡ óng ánh trào ra

*Vi thể: Có 2 loại hình thái : GNM dạng hạt to và GNM dạng hạt nhỏ Dạng hạt to: (macrovesicular): thường gặp Tế bào gan chứa những túi lớn có kích thước > 25µm gồm một hoặc nhiều túi và đẩy lệch nhân về một phía Thường sự tích tụ chất béo bắt đầu ở vùng quanh tĩnh mạch trung tâm của tiểu thuỳ gan và khi mức tích tụ > 30% trọng lượng gan thì lan dần đến vùng cửa Có 3 mức tích tụ chất béo: nhẹ (sự tích tụ chất béo chiếm 1/3 tiểu thuỳ gan), trung bình (tích tụ chiếm 2/3), nặng (sự tích tụ chiếm toàn bộ tiểu thuỳ gan)

Dạng hạt nhỏ (microvesicular): Tế bào gan chứa nhiều không bào mỡ

có kích thước 3-5µm, tập trung quanh nhân Nhân nhằm ở giữa Đôi khi có hoại tử tế bào khu trú hay lan rộng quanh tĩnh mạch trung tâm Dưới kính hiển vi điện tử, các ty lạp thể phình to, biến dạng và gia tăng hệ võng nội mô.[48]

Hình 1.3 Hình ảnh vi thể GAN NHIỄM MỠ

(Kristina M Utzschneider: The Journal of Clinical Endocrinology &

Metabolism, 91(12):4753-4761)

1.1.4 Một số đặc điểm liên quan đến chuyển hóa Glucid

1.1.4.1 Gan và chức năng chuyển hoá

Gan là một tuyến tiêu hoá lớn nhất trong cơ thể với hai chức năng chính quan trọng: chức năng ngoại tiết (tiết mật) và chức năng nội tiết (tổng hợp một số chất đưa trực tiếp vào máu), vừa là kho dự trữ của nhiều chất, vừa là trung tâm chuyển hoá quan trọng của cơ thể như chuyển hoá protid, lipid, glucid, chuyển hoá nước, thải độc, đông máu

Glucose được chuyển hoá chủ yếu ở tế bào nhu mô gan, còn các tế bào không phải nhu mô gan như tế bào Kufffer, tế bào nội mô xoang, tế bào hình sao tham gia vào chuyển hoá insulin

Gan có tới 300 loại enzym khác nhau, nên chức năng rất đa dạng, kể cả chức năng độc lập và chức năng phối hợp, hơn nữa lại nhận máu từ hệ tiêu hoá nên phải chịu nhiều tác nhân gây bệnh khác nhau [4], [35], [71]

Tuy nhiên, gan có khả năng bù trừ rất mạnh, do đó các xét nghiệm chức năng gan có thể bình thường khi nhu mô gan chỉ còn 15% hoạt động Các chức năng của gan lại có mối liên hệ với nhau rất chặt chẽ, do đó rối loạn chức năng này có thể kéo theo rối loạn chức năng kia, làm cho hình ảnh bệnh

lý càng thêm phức tạp, nhất là ở giai đoạn nặng Mann và Magath đã chứng minh được rằng khi cắt bỏ gan hoàn toàn ở chó, thì chó sẽ chết trong vòng vài giờ vì hạ glucose máu [16], [17], [63]

Gan nhận một khối lượng máu rất lớn khoảng 66 lít/giờ từ tĩnh mạch cửa và một thể tích máu nhỏ hơn khoảng 21 lít/giờ từ động mạch gan, hầu như tất cả lượng máu vào gan theo dòng máu vẫn tiếp tục ở lại trong lòng mạch và rời khỏi gan qua tĩnh mạch trên gan, tĩnh mạch này đổ trực tiếp vào tĩnh mạch chủ dưới rồi về tim Có rất nhiều chất hoà tan có thể khuếch tán ra hay hấp thu vào dòng máu, do đó thành phần của nó lúc rời gan có thể thay đổi Gan còn có thể khử hoặc phá huỷ một số chất hấp thu từ ruột hoặc trong

vòng tuần hoàn chung bằng các phản ứng chuyển hoá như NH3, acit lactic Một số chất được gan chọn lọc biến đổi để cung cấp cho các cơ quan khác hoặc thải trừ ra ngoài bằng đường mật tùy theo nhu cầu của cơ thể [8], [21] Chuyển hoá glucid là một trong những quá trình chuyển hoá quan trọng nhất trong cơ thể sống, nó là nguồn cung cấp phần lớn năng lượng cho tế bào hoạt động, đồng thời cung cấp nhiều sản phẩm chuyển hoá trung gian quan trọng, nó còn liên quan chặt chẽ với chuyển hoá của lipid, acit amin và acit nucleic Nhu cầu glucid ở người trưởng thành trung bình là 300-500g trong 24 giờ và khi tăng lượng lipid hay protid trong khẩu phần ăn thì nhu cầu này có thể giảm bớt Glucid chủ yếu trong cơ thể là glucose, glucose với sự có mặt của oxy sẽ chuyển hoá thành carbon dioxyt và nước, giải phóng năng lượng 686 kcalo/mol [3], [7], [16].

1.1.4.2 Hấp thu glucid

Trừ cellulose, các thức ăn glucid, sau khi vào ống tiêu hoá, dưới tác dụng của enzym tiêu hoá chúng được thuỷ phân nhiều lần và cuối cùng hình thành nên các monosacarid, chủ yếu là glucose và một phần nhỏ là fructose

1.1.4.3 Tổng hợp glycogen

Tổng hợp glycogen xảy ra ở mọi tổ chức nhưng mạnh nhất là ở gan và

cơ vân Nồng độ glycogen ở gan cao hơn ở cơ (10% so với 2% trọng lượng),

nhưng glycogen ở cơ được dự trữ nhiền hơn bởi vì khối lượng cơ nhiều hơn Nguyên liệu để tổng hợp chủ yếu là glucose Các mô lấy glucose từ máu tuần hoàn, còn ở gan ngoài lượng glucose do máu đem đến sau bữa ăn, còn có một lượng lớn glucose do tế bào gan tự tổng hợp nên từ nhiều nguồn khác nhau Ở gan nó chiếm từ 2,5-5%, có khi tới 12%, còn ở cơ là 1-3% nhưng vì khối lượng cơ lớn nên chứa lượng glycogen nhiều nhất, gần bằng 1/2 tổng lượng glycogen của cơ thể [11], [16].

* Tổng hợp glycogen mạch thẳng

Glucose được phosphoryl hoá thành glucose 6 phosphat (G6P) dưới tác dụng của hexokinase và ATP, sau đó G6P được đồng phân hoá thành glucose 1 phosphat (G1P) nhờ sự xúc tác của phosphoglucomutase

Tiếp đến G1P phản ứng với uridin triphosphat (UTP) tạo thành một nucleotid hoạt động là uridin diphosphoglucose (UDPG)

Phản ứng giữa G1P và UTP được xúc tác bởi UDPG pyrophosphorylase Dưới tác dụng cuả enzym glycogen synthetase, C1 của glucose hoạt hoá UDPG tạo thành một liên kết glucosit với C4 của gốc glucose tận cùng của một lõi glycogen có sẵn, giải phóng ra Uridin diphosphat (UDP), sự gắn này tạo thành một liên kết alpha 1.4 glucosit

Quá trình này cứ lập đi lập lại và mạch thẳng của glycogen cứ dài dần [3], [11], [16]

* Tổng hợp glycogen mạch nhánh

Các mạch nhánh được tạo thành dưới tác dụng của enzym gắn nhánh có tên là amylo 1.4, 1.6 tranglucositase, enzym này chuyển một đoạn gồm 6 hoặc 7 gốc glucose của đầu không khử của nhánh glycogen đến gắn lên vị trí C6 của phân tử glucose của cùng chuỗi hoặc một chuỗi khác

Như vậy một liên kết alpha 1.6 glucosit đã hình thành đồng nghĩa với mạch nhánh mới được tạo ra, và nhờ tác dụng của glycogen synthetase quá trình đó cứ lặp đi lặp lại và số lượng mạch nhánh cứ tăng dần [3], [11], [16].

1.1.4.4 Thoái biến glycogen thành glucose

Ở gan, ngoài vai trò dự trữ, glycogen còn có ý nghĩa quan trọng trong điều hoà glucose máu, đặc biệt là ở các thời điểm xa bữa ăn

Quá trình này như sau:

- Thuỷ phân mạch thẳng: thuỷ phân liên kết alpha 1.4 glucosit để tạo thành alpha D-glucose 1 phosphat (G1P), điều này làm cho mạch thẳng glycogen cứ ngắn dần ngắn dần cho đến khi mạch chỉ còn bốn đơn vị glucose

- Thuỷ phân mạch nhánh: cho phép phosphorylase thoái hoá hoàn toàn phân tử glycogen Sản phẩm của hai giai đoạn này là G1P chiếm 93% và glucose 7%

- Biến đổi G1P thành glucose: enzym glucose-6-phosphatase có khả năng thuỷ phân gốc phosphat của G6P tạo thành glucose tự do đi vào máu Nhờ điều này mà gan có vai trò quan trọng trong điều hoà glucose máu [3],

[11], [16]

1.1.4.5 Chuyển hoá glucose

Tại gan, glucose được “đốt cháy” trong chu trình acit citric để cung cấp năng lượng cho các hoạt động của tế bào gan

Ngoài ra, từ glucose gan còn sản xuất ra những chất đặc biệt như acit glucuronic để tham gia vào các phản ứng liên hợp, khử độc glucosamin, thành phần của heparin và nhiều glycoprotein khác nữa, đồng thời các sản phẩm thoái hoá trong gan của glucose còn được gan sử dụng để làm nguyên liệu tổng hợp các acit béo và cholesterol [17], [23]

1.1.4.6 Sự tổng hợp glucose và tân sinh glucose

Gan chẳng những có khả năng tổng hợp glucose từ các ose khác như fructose, galactose, mannose mà còn có khả năng tổng hợp glucose từ các sản phẩm chuyển hoá trung gian, kể cả các sản phẩm không phải carbonhydrat Theo con đường này, các sản phẩm thoái hoá của glucose trong chu trình yếm khí từ các mô cơ theo máu đi về gan để chuyển hoá Gan

là tổ chức chính đảm nhiệm con đường này vì chỉ ở đó mới có những enzym cần thiết có khả năng tổng hợp glucose trong mọi điều kiện và từ nhiều nguồn nguyên liệu khác nhau, quá trình này chính là quá trình tân sinh glucose

Bình thường, 70% lượng glucose ra khỏi gan có nguồn gốc từ tiêu glycogen và 30% từ tân sinh glucose Tân sinh glucose rất quan trọng đối với não và hồng cầu, vì nguồn năng lượng ở đó hầu như chỉ là glucose Khi bị đói, glycogen dự trữ ở gan chỉ đủ cung cấp glucose cho não khoảng nửa ngày, do đó tân sinh glucose là đặc biệt quan trọng trong thời gian đói hoặc trong thời gian hoạt động cơ nhiều: từ acit amin do thoái hoá protein, từ glycerol do thoái hoá lipid, gan sẽ tân sinh glucose bổ sung cho cơ thể Ngoài ra, sự tân sinh glucose cũng còn xảy ra trong vỏ thận, nhưng lượng glucose được hình thành ở đây chỉ chiếm khoảng 10% [8]

1.1.4.7 Điều hoà glucose máu

Glucose máu tương đối hằng định: 80 - 110 mg/100ml (4,4 - 6,1 mmol/l) là nhờ các yếu tố cân bằng glucose máu, các yếu tố cân bằng ấy bao gồm thần kinh trung ương, gan, thận và các yếu tố nội tiết Trong hệ nội tiết

có hai yếu tố đối lập nhau

Hệ thống làm giảm glucose máu chủ đạo là insulin, tại gan insulin trực tiếp chuyển enzym tổng hợp glycogen từ dạng không hoạt động sang dạng hoạt động để tổng hợp glycogen từ glucose Ngoài ra cầu nối S-S trong chuỗi

A của phân tử insulin sẽ hoạt hoá màng tế bào làm tăng tính thấm của glucose qua màng tế bào.

Hệ thống làm tăng glucose máu gồm các nội tiết tố của tuyến yên, tuyến giáp, tuyến thượng thận và glucagon, nhìn chung hệ này làm tăng phân huỷ glycogen, do đó làm tăng glucose máu; tiêu glycogen xảy ra trong vòng 2-6 giờ sau bữa ăn, còn tân sinh glucose có vai trò lớn khi nhịn đói kéo dài

Tỉ lệ tân sinh glucose được kiểm soát chủ yếu bởi hoạt động của các enzym như phospho enolpyruvate carboxykinase (PERCK), fructose 1.6 biphosphatase (FP2ase) và glucose 6 phosphatase [15], [26]

Vai trò của gan: nồng độ glucose máu là yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ

sử dụng glucose ở gan và ở các tổ chức ngoài gan Tế bào gan có tính chất thấm glucose dễ dàng hơn các mô khác Cân bằng giữa quá trình thoái hoá

và tổng hợp glycogen tại gan còn tùy thuộc nhu cầu glucose của cơ thể và vai trò của glucose 6 phosphatase, khi glucose máu tăng hơn 6,7mmol/l thì

sự giải phóng glucose ngưng lại và ở mức cao hơn thì gan sẽ tăng cường sử dụng glucose từ máu để biến đổi thành glycogen dự trữ

Như vậy, trong chuyển hoá glucid, khi có rối loạn ở khâu hấp thu, tổng hợp glycogen hay phân huỷ glycogen ở gan đều dẫn đến hậu quả tăng hoặc giảm glucose máu [3]

Vai trò của thận: bình thường, glucose được lọc qua cầu thận, song nhờ khả năng tái hấp thu ở ống thận, cho nên toàn bộ glucose lại được trở về máu Khi nồng độ glucose trong máu vượt quá 9,8mmol/l thì đường niệu xuất hiện, đây là ngưỡng thận của glucose [8]

1.1.5 Đặc điểm Insulin và sự đề kháng Insulin

1.1.5.1 Một số đặc điểm Insulin

- Sinh lý tuyến tụy

Tuyến tuỵ được cấu tạo bởi hai thành phần có chức năng riêng biệt: ngoại tiết và nội tiết Tuỵ ngoại tiết tiết ra enzym cần thiết để biến đổi thức

ăn thành những chất dễ hấp thu như trypsin, chymotrypsin, carboxy peptidase Tuỵ nội tiết là tế bào A (Anpha) tiết ra glucagon, proglucagon, tế bào B (bê ta) tiết ra Insulin, peptid C, amylin, acid gama aminobutyric Tế bào delta tiết somastostatin.Tế bào F tiết ra polypeptid [1],[15]

- Cấu tạo hoá học của Insulin:

Gồm 51 axit amin, phân làm 2 chuỗi peptid, chuỗi A gồm 21 axit amin, chuỗi B gồm 30 axit amin nối với nhau bằng hai cầu nối disuphur Insulin có trọng lượng phân tử khoảng 5808

Ngoài ra còn có cầu nối S-S nối acid amin ở vị trí số 6 và số11 của chuổi A

Chuỗi peptid C gồm 31 axit amin,có trọng lượng phân tử khoảng

3000, không có hoạt tính sinh học, được tế bào B tiết ra

Insulin người có thời gian bán huỷ 3-5 phút, được dị hoá bởi enzyme Insulinase ở gan, thận ,nhau thai

Khoảng 50% Insulin được hoá giải ở gan lần đầu, còn Peptid C được giải hoá và bài tiết ở thận, có thời gian bán huỷ dài hơn khoảng 20-30 phút

so với Insulin

- Chuyển hoá Insulin.

Sự tổng hợp Insulin bắt đầu từ sự phiên mã gen Insulin, nằm ở nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 11 tiền thân là preproinsulin, ở dạng bất hoạt

Khi preproinsulin đến lưới nội mô sẽ trở thành proinsulin có trọng lượng phân tử khoảng 9000 gồm chuỗi A, chuỗi B và peptic C Proinsulin đến bộ máy Golgi và được dự trữ ở các hạt tiết, sau đó tách ra và trở thành Insulin hoạt động và peptic C

Proinsulin được hóa giải chủ yếu ở thận và có hoạt tính bằng 7-8% hoạt tính sinh học của Insulin Insulin có thời gian bán huỷ 3-5 phút và được

dị hoá bởi men Insulinaza ở gan, thận, nhau thai [26]

- Tác dụng Insulin lên chuyển hoá Gluxit:

* Tăng thu nhập, dự trữ và sử dụng Gluco ở gan:

Một trong những tác dụng quan trọng nhất của insulin tại gan là làm cho phần lớn glucose sau khi được hấp thu từ ruột vào máu sau bữa ăn trở thành dạng glycogen dự trữ hầu như ngay tức khắc tại gan

Sau đó, khi nồng độ glucose máu giảm thì tuyến tụy sẽ giảm bài tiết insulin, lúc này glycogen của gan sẽ được phân giải trở lại thành glucose và giữ cho nồng độ glucose trong máu không xuống quá thấp [8], [12]

Cơ chế của hiện tượng này được giải thích như sau:

Insulin làm bất hoạt phosphorylase của gan là enzym phân giải glycogen thành glucose; insulin làm tăng hoạt tính glucokinase là enzym phát động sự phosphoryl hoá glucose ở tế bào gan, khi glucose đã được phosphoryl hoá thì không thể khuếch tán qua màng tế bào để trở lại máu được, do đó insulin làm tăng thu nhận glucose vào tế bào gan; insulin làm tăng hoạt tính các enzym tham gia vào các quá trình sinh tổng hợp glycogen như glycogensynthetase là enzym xúc tác phản ứng trùng hợp các monosacarid để tạo thành phân tử glycogen

Tất cả điều này hầu như xảy ra cùng lúc làm cho lượng glycogen lẫn khối lượng gan đều tăng [12]

Khi lượng glucose được đưa vào tế bào gan quá nhiều thì lượng glucose thừa này được chuyển thành các acit béo dưới tác dụng của insulin và được vận chuyển đến mô mỡ dự trữ qua các phân tử lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL)

* Ức chế quá trình tăng sinh Gluco:

Insulin làm giảm số lượng và hoạt tính của các enzym tham gia vào quá trình tân sinh glucose như pyruvat carboxylase và fructose 1.6 diphosphatase; insulin làm giảm giải phóng acit amin từ các cơ và các mô khác để quay trở về gan, do đó làm giảm nguyên liệu của quá trình tân sinh glucose [8], [24], [34]

* Tăng thu nạp, vận chuyển Gluco ở cơ:

Màng tế bào cơ bình thường chỉ cho glucose khuếch tán qua rất ít trừ khi có tác dụng khích thích của insulin

Ngoài bữa ăn, lượng insulin bài tiết rất ít nên glucose khó khuếch tán qua màng tế bào cơ Song khi lao động nặng hoặc tập luyện vận cơ thì tế bào cơ có thể sử dụng một lượng lớn glucose mà không cần một lượng insulin tương ứng

Ngoài ra, tế bào cơ còn sử dụng nhiều glucose ở thời điểm vài giờ sau bữa ăn, lúc đó nồng độ glucose trong máu đã tăng cao và tuyến tụy cũng đã bài tiết một lượng lớn insulin, chính nồng độ insulin tăng này đã làm cho

tăng vận chuyển glucose vào tế bào cơ [15], [10],[24]

* Tăng dự trữ Glycogen ở cơ:

Nếu sau bữa ăn mà cơ không có vận động thì glucose vẫn được vận chuyển vào trong tế bào cơ

Lượng glucose này nếu không được sử dụng sẽ được tích trữ lại dưới dạng glycogen và được dùng khi cần thiết [28], [44],[50],[52]

* Điều hoà bài tiết Insulin:

Insulin được điều hoà bằng hai cơ chế: thể dịch và thần kinh

+ Cơ chế thể dịch

- Nồng độ glucose: ở nồng độ glucose trong máu là 80-90mg/dl, lượng insulin được bài tiết rất ít Nếu nồng độ glucose đột ngột tăng 2-3 lần cao hơn bình thường và giữ ở mức này thì insulin được bài tiết nhiều hơn Khi

nồng độ glucose tăng trên 100mg/dl thì insulin có thể được bài tiết tăng từ 10-25 lần so với mức cơ bản.

Đây là cơ chế điều hoà rất quan trọng, nghĩa là mỗi khi nồng độ glucose trong máu tăng thì tế bào bêta của tuyến tụy sẽ tăng bài tiết insulin

và insulin này sẽ làm tăng vận chuyển glucose vào cơ, gan và các mô khác

để điều chỉnh nồng độ glucose máu trở về lại mức bình thường

- Nồng độ acid amin: một số acid amin đặc biệt arginin, lysin cũng có tác dụng kích thích bài tiết insulin Tuy nhiên, nếu chỉ đơn thuần acit amin thì tác dụng kích thích bài tiết insulin yếu hơn nhiều so với glucose hoặc phối hợp với glucose [12],

- Một số hócmôn tại chỗ do thành ống tiêu hoá bài tiết như gastrin, secretin, cholecystokinin cũng có tác dụng kích thích bài tiết insulin, chúng được bài tiết sau bữa ăn, nhờ đó mà glucose và các acit amin được hấp thu dễ dàng hơn

+ Cơ chế thần kinh

Kích thích thần kinh giao cảm và phó giao cảm có thể làm tăng bài tiết insulin Tuy nhiên, hình như hệ thần kinh thực vật ít có vai trò điều hoà bài tiết insulin trong trường hợp bình thường [8],[22],[56],[43]

1.1.5.2 Đề kháng Insulin

Hình 1.4 Sơ đồ trình bày vai trò kháng Insulin và cường Insulin

Leon A Adam; CMA Media Inc (2005)

Năm 1921, phát minh của Banting và Best về insulin đã mở ra một kỷ nguyên mới trong điều trị đái tháo đường [40].

Năm 1960, Yalow và Berson, với sự ra đời của phương pháp miễn dịch phóng xạ đã đưa ra định nghĩa: kháng insulin là tình trạng gia tăng liều insulin thông dụng nhằm duy trì đáp ứng thông thường

Đáng lưu ý nhất là sự phát hiện của Reaven năm 1980, lần đầu tiên ông xác định mối liên quan giữa một số yếu tố nguy cơ tim mạch với tình trạng

đề kháng insulin phối hợp với tăng insulin máu bù trừ, các yếu tố này gồm: tăng huyết áp, béo phì, tăng triglycerit và giảm HDL-cholesterol Ông đã đề xuất danh từ “hội chứng X” như là một ẩn số mà y học phải giải đáp [6] Còn Freychet (1984) cho rằng: kháng insulin là sự giảm hiệu quả sinh học của insulin, biểu hiện trên lâm sàng là sự tăng nồng độ insulin trong máu

Về mặt lâm sàng còn có định nghĩa: kháng insulin khi liều insulin điều trị lớn hơn 200 đơn vị/ngày hay lớn hơn 2 đơn vị/kg/ngày để kiểm soát glucose máu và ngăn ngừa toan ceton

Còn theo cơ chế bệnh sinh: kháng insulin là sự giảm hấp thu glucose trong những mô lệ thuộc insulin, trước hết là mô cơ

Sự thu nạp Glucose ở các cơ quan, độ nhạy cảm của các cơ quan này với Insulin và acid béo tự do (FFA) có liên quan chặt chẽ với nhau

Các tác giả Thuỵ điển và Mỹ đã chứng minh FFA ở nồng độ sinh lý (-) mạnh sự gắn kết của insulin vào tế bào gan

Tăng vòng bụng với gia tăng huy động FFA vào tĩnh mạch cửa, có đặc điểm là giảm thu nạp Insulin ở gan, và sau đó là tăng Insulin / máu

Vì tăng FFA cũng kích thích quá trình tăng sinh đường tại gan, quá trình này cũng liên hệ đến sự tăng Glucose máu, và đề kháng insulin

Hiện nay, kháng insulin được ghi nhận ở cả những trường hợp không dùng insulin, nên kháng insulin đã được định nghĩa lại và mở rộng hơn cho

người đái tháo đường có điều trị và không điều trị insulin, cả những người có bệnh lý khác không phải đái tháo đường: Kháng insulin là sự gia tăng nồng

độ insulin trong khi glucose máu bình thường hoặc tăng glucose máu [18]

Vì vậy, có thể nói khi glucose máu bình thường, insulin máu tăng cao nghĩa là có kháng insulin, còn cường insulin là phản ứng với sự kháng insulin, cần có nhiều insulin hơn để kiểm soát glucose máu

Một khảo sát cho thấy sự liên quan giữa bệnh GNM với kháng Insulin

ở trẻ em béo phì:

Dùng test dung nạp Gluco bằng đường uống thấy có thay đổi men SGOT và SGPT, kháng Insulin bằng phương pháp test dung nạp Gluco bằng đường uống và bằng chỉ số HOMA, kết quả là 80% bệnh nhân có đề kháng Insulin, một tỷ lệ cao so với nhóm khác là 63%

Như vậy: tỷ lệ kháng Insulin cao được tìm thấy ở trẻ em có viêm GNM gợi ý rằng: có thể có sự kết hợp giữa kháng Insulin và bệnh GNM ở trẻ em béo phì và các chỉ định làm test HOMA nên sử dụng để đánh giá GNM [12]

Theo khuyến cáo của Tổ chức y tế thế giới thì được xem là kháng insulin khi chỉ số HOMA lớn hơn tứ phân vị cao nhất trong nhóm chứng, hoặc QUICKI nhỏ hơn X -2SD ở nhóm chứng [20],[22]

+ Kháng insulin tại thụ thể có thể do nhiều nguyên nhân như: giảm số lượng thụ thể, giảm ái lực của thụ thể hoặc suy giảm chức năng của thụ thể,

ba yếu tố này làm giảm độ nhạy cảm của tế bào đích đối với insulin

+ Kháng insulin sau thụ thể: đây là hiện tượng đặc trưng cho đái tháo đường thể 2 Sự giảm hoạt tính sau thụ thể với insulin không phải là hiện tượng tiên phát mà là thứ phát sau tăng glucose máu

Kháng insulin ở gan: hiện tượng kháng insulin ở gan chủ yếu xảy

ra sau thụ thể, nó hiện diện ở hầu hết các bệnh nhân đái tháo đường thể 2

có kèm béo phì và tăng dần theo tuổi, từ đó gây ra giảm nhạy cảm của tế bào gan đối với insulin [24]

1.1.5.4 Vai trò kháng Insulin trong cơ chế bệnh sinh GNM

Sự tích tụ chất mỡ trong gan có sự liên quan mạnh mẽ đến tình trạng kháng Insulin của tế bào gan Cơ chế cơ bản của sự liên kết giữa GNM và kháng Insulin là đề tài của nhiều nghiên cứu gần đây

Năm 1956 Jean Vague, nhà nội tiết học người Pháp đã đưa ra kết luận : sự gia tăng mô mỡ đặc biệt là phần trên của cơ thể, kiểu béo phì dạng nam, thường là kết hợp với đái đường và bệnh mạch vành, đề kháng Insulin với sự gia tăng vòng bụng, và đặc biệt là chỉ số VB / VM Điều này phản ánh mức độ gia tăng mô mỡ, đặc biệt là mỡ nội tạng, liên quan đến mỡ ở gan

Năm 1998 Day và James đã đưa ra giả thuyết về “2 cú hích” hit) trong cơ chế sinh bệnh học của GNM không do rượu (NAFLD : nonalchoholic fatty liver disease)

(two-Hình 1.5 Sơ đồ tiến triển tổn thương gan

Giả thuyết cho rằng bước đầu tiên từ gan bình thường trở thành GNM

là do hậu quả của quá trình chuyển hoá, chủ yếu là kháng Insulin ngoại biên, làm cho sự vận chuyển của acid béo từ mô mỡ đến gan tăng lên

Bước thứ 2 là làm cho tình trạng ứ đọng mỡ là làm nặng thêm tình trạng ứ đọng mỡ tại gan qua nhiều cơ chế

Tại mô mỡ, kháng Insulin thúc đẩy sự li giải lipid và ức chế quá trình ester hoá acid béo tự do Kết quả là tăng acid béo tuần hoàn, rồi đi vào gan

BÌNH

XƠ GAN

GAN NHIỄM MỠ

Cú hít thứ 1 Cú hít thứ 2

Gan mỡ Gan xơ hóa Xơ gan

Tăng Insulin máu tại tế bào gan sẽ làm tăng sự tổng hợp acid béo mới

và ức chế sự β oxy hoá của chúng và cuối cùng là sự tích tụ acid béo ở gan

Gan không phải là cơ quan duy nhất bị tổn thương đơn độc, mà TG còn tích tụ ở ống thận, đôi khi cả cơ tim, não và tuỵ

Trong trạng thái nhịn đói, gan là vị trí đề kháng Insulin đầu tiên.Tăng sản xuất Glucose từ gan là yếu tố chính làm tăng đường huyết lúc đói Sau khi ăn có tăng đường huyết và tăng tiết Insulin

Vị trí đề kháng Insulin ở giai đoạn này chủ yếu nằm ở cơ, khi bệnh nhân ĐTĐ có đường huyết lúc đói tăng cao, tăng sản xuất Gluuose cũng góp phần làm tăng đường huyết ở thời điểm sau hấp thu

Tăng acid béo tại gan tạo động lực cho sự tổng hợp TG và được xúc tác

bởi các enzym PPARγ (Peroxisome Proliferator-Activatted Receptor gamma)

và SREBP -1 (Sterol Regulatory Element Binding Protein -1) Trong khi đó

sự giảm sản xuất VLDL và bài xuất TG bị suy yếu vì giảm tổng hợp Apo B,

và giảm sự kết hợp TG vào Apo B Hậu quả của sự lắng đọng mỡ tại gan là khởi đầu cho nguyên nhân kháng Insulin nặng thêm, và sản xuất thêm các sản phẩm ROS (Reative Oxygen Species) Từ đây bắt đầu trải qua một loạt phản ứng tại tế bào gan và làm cho gan xơ hoá, mất chức năng

Nhiều nghiên cứu cho thấy có sự cải thiện rõ tình trạng ứ đọng mỡ

tại gan về phương diện mô học khi dùng các thuốc cải thiện tình trạng kháng

Insulin như Metformin, Thiazolidinedones… trên đối tượng bị GNM Những

báo cáo gần đây cho thấy GNM thường gặp ở đối tượng béo phì, tăng lipid máu, ĐTĐ, và các tình trạng khác có liên quan đến kháng Insulin

Ở Nhật bản nghiên cứu cho thấy việc tăng lượng mỡ trong gan liên quan đến giảm độ thanh thải Insulin, góp phần kháng Insulin ở người không mắc bệnh ĐTĐ

Bệnh GNM ít phổ biến ở bệnh nhân ĐTĐ type 1, nhưng rất thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 (khoảng 50% trường hợp) Nguyên nhân gây ra thâm nhiễm mỡ ở gan của những bệnh nhân ĐTĐ type 2 là sự giải phóng

acid béo từ các mô mỡ thứ cấp thành đường huyết và sự thiếu hụt Insulin

Hình 1.6 Vai trò của kháng Insulin trong GNM dẫn đến xơ gan

(Araya Q AV, Valera M JM, Contreras BJ và cs (2006), Rev Med Chil)

nghiên cứu cho thấy việc tăng lượng mỡ trong gan liên quan đến giảm độ thanh thải Insulin, góp phần kháng Insulin ở người không mắc bệnh ĐTĐ [39]

HOẠT HÓA TẾ BÀO VỆ TINH

Tăng ly giải lipid

KHÁNG INSULIN

Tăng acid béo tự do

Tạo xơ Tổng hợp collagen

Beta oxy hóa

Suy chất chống oxy

hóa Tăng tiêu thể P450 4A/2E1

Tăng tiêu thể P450 4A/2E1

Sự chết tế bào gan

Phản ứng Aldehyd

Chết TB

↑ BCTT Rối loạn ty

lạp thể

1.1.5.5 Vai trò của mô mỡ

Chế độ ăn nhiều lipid và glucid, cũng như stress lam tăng tiết quá

mức các tác nhân sinh mỡ(các hocmon lưu hành như GH, Glucocorticoides, Insulin Triiodothyronin, hocmon được sản xuất tại chổ như Prostaglandin, IGF -1,) cũng như gia tăng đáng kể luồng FFA đi vào mô mỡ (Acid béo được xem như các hocmon đóng vai trò điều biến, các gen liên quan đến Lipid) sẽ làm tăng sinh mô mỡ

Sau khi biệt hoá, các tế bào mỡ trở thành các tế bào chế tiết có khả năng tổng hợp và phóng thích nhiều chất peptid, cho thấy mối liên quan mật thiết giữa sự dư thừa quá mức khối mỡ và nhiều hậu quả sinh lý bệnh học

Hình 1.7 Vai trò của gen béo phì, ĐTĐ dẫn đến GNM

(Xu va cs J.Clin Invest 2003)

Từ lâu mô mỡ được xem là nơi dự trữ năng lượng một cách thụ động, quan niệm đó hiện nay không còn phù hợp nữa

GENE ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

VÀ BÉO PHÌ

GAN NHIỄM MỠ

Từ năm 1978 người ta đã biết mô mỡ như là một nơi chuyển hoá chủ yếu các steroid sinh dục và sản xuất Adipsi, một tố làm giảm yếu cân rõ

ở loài gặm nhấm bị béo phì Sau đó năm 1994 Leptin được phát hiện, khẳng định mô mỡ như một cơ quan nội tiết

Hiện nay nó được biết là nội tiết ra nhiều loại Peptid khác nhau có hoạt tính sinh học, đó là Adipocytokines (Adipokines) có tác dụng tại chổ (Autocrine/Paracrine) cũng như toàn thân (Endocrine), như: Leptin, Adiponectin, TNF – α (chủ yếu ở mô mỡ dưới da,) cũng như PAI – 1 (chất

ức chế hoạt hoá Plasminogen), IL – 6, Adipsin và protein kích thích acyl hoá (ASP), Resistin, Estrogen, Angiotensin II, Angiotensinogen, Prostaglandin, IGF, cũng như FFA Sự tiết các hocmon này liên quan mật thiết với mức độ béo phì, giảm dung nạp Glucose, kháng Insulin, nguy cơ ĐTĐ type II và bệnh lý tim mạch

Ngoài biểu hiện trên, mô mỡ còn có nhiều thụ thể đáp ứng với các hocmon truyền thống đến từ các tuyến nội tiết, cũng như là từ hệ thần kinh trung ương

Như vậy ngoài chức năng dự trữ năng lượng và phóng thích năng lượng, mô mỡ còn có chức năng như bộ máy chuyển hoá, cho phép thông tin đến các cơ quan xa, kể cả hệ thần kinh trung ương Thông qua mạng tương tác này, mô mỡ tham dự vào các tiến trình sinh học khác nhau, bao gồm chuyển hoá năng lượng, chức năng thần kinh, nội tiết và miễn dịch [121],[25],[27]

Là tỉ số giữa trọng lượng cơ thể tính bằng kilogram, và bình phương chiều cao cơ thể tính bằng mét.

Công thức : BMI = Cân nặng (kg) / Chiều cao² (m²)

Hình 1.8 Hội chứng chuyển hoá kết hợp với tăng mỡ mô

[Yang và cs, 1997]

Thực ra các chỉ số được sử dụng với mục đích chủ yếu là để chẩn đoán béo phì Trên lâm sàng nhiều nghiên cứu cho thấy có mối liên quan rõ giữa béo phì và tình trạng kháng Insulin của cơ thể, do đó sử dụng các chỉ số lâm sàng trên có giá trị như những thông tin gợi ý có tình trạng kh[7],[10], [21],[22],[24],[28]

Trong thực tế kháng Insulin khó xác định, vì nó không được quy định bởi một chất cụ thể để có thể định lượng trực tiếp bằng phương pháp cận lâm sàng Kháng Insulin là một khái niệm để chỉ ra một tình trạng kháng Insulin của cơ thể Chính vì vậy mà có nhiều phương pháp cận lâm sàng xác định kháng Insulin ra đời, từ đơn giản đến hoàn thiện với độ tin cậy ngày càng cao.

-Các phương pháp đánh giá sự hoạt động Insulin nội sinh :

Là những phương pháp đánh giá hoạt động Insulin nội sinh có kết hợp đưa Gluco vào cơ thể hay không:

+ Định lượng Insulin máu cơ bản lúc đói (Iº): là phương pháp đơn giản

và kinh điển nhất, được áp dụng rộng rãi trong nhiều nghiên cứu khoa học để xác định đề kháng Insulin

Điểm cắt giới hạn : Đa số tác giả sử dụng TB + 1SD làm điểm cắt giới hạn.+Nghiệm pháp dung nạp Glucosse đường uống (Oral glucose tolerance test): Cũng là một phương pháp “động” được sử dụng phổ biến hiện nay, bao gồm việc định lượng Glucose và Insulin lúc đói và sau khi uống 75g glucose

Được xem là kháng Insulin khi có sự gia tăng bất thường nồng độ Insulin và/hoặc glucose máu lúc đói và / hay sau khi uống glucose với nhóm chứng

+Nghiệm pháp dung nạp glucose đường tĩnh mạch (Intravenous Glucose Tolerance Test) Là phương pháp đánh giá sự tiết Insulin sớm và muộn sau khi truyền tĩnh mạch một lượng Glucose Phương pháp này có ưu điểm kiểm soát được glucose đưa vào cơ thể nhưng bất tiện là phải lấy máu thật chuẩn và nhiều lần để định lượng

-Các phương pháp đánh giá hoạt động Insulin ngoại sinh

Đánh giá đáp ứng glucose máu đối với một lượng Insulin nhất định được đưa từ ngoài vào cơ thể

+Nghiệm pháp dung nạp Insulin (Insulin tolerance test)

Chích tĩnh mạch Insulin, sau đó định lượng Glucose máu Phương pháp này đơn giản, nhưng có nguy cơ gây hạ Glucose máu, nên ít được sử dụng.

+Nghiệm pháp dung nạp Inssulin đường tĩnh mạch gần (short intravenous insulin tolerance test)

Phương pháp này khắc phục nhược điểm của phương pháp trên , thời gian nghiệm pháp chỉ kéo dài 15 phút và đường máu được đo mỗi phút, nên tránh đựoc tai biến hạ đường máu

Đây là phương pháp tương đối đơn giản, tuy nhiên việc đưa một lượng thuốc vào cơ thể, làm giảm đi sự tiện ích này

+Phương pháp kìm giữ đường tăng Insulin máu (Euglycemic hyperinsulinemic clamp )

Từ khi Adres (1966) và De Frozo (1979) giới thiệu, thì phương pháp này được áp dụng rộng rãi, và được xem là “tiêu chuẩn vàng ” để đánh giá sự nhạy cảm Insulin và xác định kháng Insulin

Nguyên tắc của phương pháp truyền Insulin và truyền Glucose liên tục

để ngăn cản hạ đường máu, do đó đường máu được giữ ổn định Nhạy cảm Insulin được đánh giá bằng lượng Glucose cần truyền vào ống để ổn định đường máu Mặc dù có nhiều ưu điểm, phương pháp này vẫn còn nhiều hạn chế nên ít được sử dụng (do yêu cầu về kỹ thuật và thời gian)

+ Nghiệm pháp ức chế Insulin (Insulin supression test):

Bệnh nhân được chuyền Epinephrin và Propanolol (sau này thay bằng Somatostatin) cùng lúc với Insulin và Glucose Phương pháp này không thông dụng vì Somatostatin và Epinephrin đều gây tác dụng phụ

Tuy có nhiều phương pháp được đề xuất để xác định kháng Insulin, nhưng có các phương pháp sau là được sử dụng rộng rãi: phương pháp định lượng Insulin máu cơ bản có ( hay không có ) kèm với nghiệm pháp dung nạp Glucose đường uống dùng trong nghiên cứu cộng đồng, trong khi

nghiệm pháp kìm giữ đẳng đường tăng sinh Insulin máu được dùng trong nghiên cứu bệnh viện.

1.1.6.3 Các chỉ số gián tiếp xác định kháng Insulin

Nhằm khắc phục các nhược điểm của các phương pháp trên ,các nhà y học đã tiến hành nghiên cứu và đưa ra những chỉ số gián tiếp có tính chính xác cao, có tương quan chặt chẽ với nghiệm pháp kìm giữ đẵng đường tăng Insulin máu Đặc điểm chung của các chỉ số gián tiếp nay là sử dụng giá trị nồng độ Io và / hoặc Go làm các biến số trong các công thức tính toán

-Tỉ số Io/Go:

Trong đó :

Go (Glucose máu cơ bản lúc đói: mmol/L)

Io(Insulin máu cơ bản lúc đói: μU /ml )

Điểm cắt giới hạn : Đa số tác giả chọn TB + 1SD

Một số nghiên cứu sử dụng chỉ số gián tiếp này để nghiên cứu xác định tình trạng kháng Insulin trong cộng đồng, yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát

- Chỉ số HOMA(Homeostasis Model Assessment)

Dùng chỉ số HOMA để đánh giá kháng Insulin

HOMA = Insulin (I0) x Glucose (G0) I0 (µU/ml)

22,5 G0(µmol/ml)Chỉ số HOMA bình thường tại thời điểm đói là 1,79 ± 0,63

Điểm cắt giới hạn: tứ phân vị cao nhất trong nhóm chứng

Ưu thế của chỉ số này là việc công nhận và áp dụng chỉ số này trong

định nghĩa kháng Insulin của TCYTTG (1998): “Được xem như là kháng

Insulin khi lớn hơn tứ phân vị cao nhất của chỉ số HOMA trong nhóm chứng”

- Chỉ số QUICKI (Quantitive Insulin Sensitive Check Index)

Chỉ số QUICKI bình thường là:0,99±0,09