Giám sát điều trị của enoxaparin
Enoxaparin được đào thải chủ yếu qua thận, liều dùng được tính theo cân nặng và có TDKMM gây giảm tiểu cầu, do đó khi sử dụng enoxaparin phải giám sát đầy đủ các tiêu chí trên. Trong mẫu nghiên cứu, tất cả các trường hợp sử dụng enoxaparin đều được giám sát nhưng không đầy đủ. Tất cả các trường hợp đều được làm xét nghiệm máu và xác định số lượng tiểu cầu trước điều trị nhưng chỉ có 41,18% bệnh nhân được theo dõi số lượng tiểu cầu trong điều trị. Theo khuyến cáo của nhà sản xuất, nếu số lượng tiểu cầu giảm có ý nghĩa (30% đến 50% trị số ban đầu) thì phải ngừng sử dụng enoxaparin, như vậy các trường hợp không được theo dõi số lượng tiểu cầu sẽ không kiểm soát được TDKMM
(giảm tiểu cầu) của enoxaparin trong điều trị. Trong mẫu nghiên cứu, có 99,06% BN được xác định creatinin huyết thanh trước điều trị, mà enoxaparin được điều chỉnh liều dùng theo Clcr của BN, với những trường hợp 10 ≤ Clcr < 30 ml/phút, liều dùng 1mg/kg TDD mỗi 24 giờ [10]; với Clcr < 10ml/phút chống chỉ định dùng enoxaparin, do đó cần phải theo dõi chặt chẽ chức năng thận để xác định liều dùng phù hợp cho BN. Một đặc điểm khác của enoxaparin là điểu chỉnh liều theo cân nặng, tuy nhiên, trong mẫu nghiên cứu chỉ có 61,32% BN được xác định cận nặng, do đó chưa xác định được chế độ liều hợp lý cho tất cả BN trong mẫu nghiên cứu. Có thể do tình trạng BN lúc nhập viện nặng, cấp cứu, khó có thể xác định cân nặng trực tiếp được, nhưng hiện nay, vẫn có một vài phương phác tính cân nặng gián tiếp để xác định cân nặng cho những BN nằm bất động mà viện có thể áp dụng được hay có một số loại giường bệnh có thể xác định cân nặng trực tiếp cho BN, nhưng vì lý do kinh tế, nên loại giường bệnh này chưa phổ biến tại các bệnh viện ở Việt Nam. Theo Vidal, khi sử dụng enoxaparin cho những BN cân nặng dưới 40 kg và trên 100 kg cần thiết phải theo dõi đặc biệt trên lâm sàng để chỉnh liều khi cần [2]. Trong mẫu nghiên cứu, có một số BN có cân nặng dưới 40 kg, do đó nhóm BN cần được theo dõi đặc biệt hơn trong quá trình điều trị.
Giám sát điều trị của heparin không phân đoạn
Cũng giống như enoxaparin, heparin không phân đoạn phải theo dõi xét nghiệm huyết học, số lượng tiểu cầu trước và trong điều trị, xác định cân nặng và mặt khác phải theo dõi aPTT khi dùng heparin truyền tĩnh mạch. Trong mẫu nghiên cứu, tất cả các trường hợp đều được làm xét nghiệm huyết học và số lượng tiểu cầu trước điều trị, chỉ có 41,18% BN được theo dõi số lượng tiểu cầu trong điều trị, do đó việc giám sát điều trị UFH chưa triệt để. Tỉ lệ BN được xác định cân nặng là 54,9%, mà heparin cũng được tính liều dùng dựa trên cân nặng, do đó, không xác định được mức liều phù hợp cho nhóm BN không được xác định cân nặng. Theo dõi aPTT là bắt buộc khi sử dụng heparin không phân đoạn truyền tĩnh mạch và cả 2 trường hợp sử dụng heparin truyền tĩnh mạch trong mẫu nghiên cứu đều được theo dõi aPTT, theo khuyến cáo phải điều chỉnh liều để duy trì thời gian
thromboplastin (aPTT) gấp 1,5 – 2 lần chứng [9]. Tuy nhiên, cả 2 BN đều không điều chỉnh liều để duy trì thời gian aPTT phù hợp.
Giám sát điều trị của acenocoumarol
Khi sử dụng acenocoumarol cần giám sát INR để đạt giá trị mục tiêu, trong điều trị NMCT có ST chênh đối với những BN dị ứng với aspirin có đặt stent thì INR cần đạt mục tiêu 2,5 – 3,5; với những BN đặt stent được dùng phối hợp clopidogrel INR mục tiêu 2,0 – 3,0 [10]. Trong mẫu nghiên cứu, cả 2 trường hợp dùng acenocoumarol đều được theo dõi INR, nhưng đều không đạt giá trị mục tiêu.
4.3.5. Tác dụng không mong muốn
Một trong những biến chứng khi sử dụng thuốc chống chông và chống KTTC là xuất huyết (XHTH, XH dưới da,…). Trong một số nghiên cứu cho thấy tỉ lệ chảy máu nặng (thường chảy máu trong não hay chảy máu cần phải truyền máu hoặc gây ra tử vong) trong khoảng 1,2 – 7,0% [36]. Trong mẫu nghiên cứu tỉ lệ BN XHTH là 2,73% (3 BN), không có trường hợp nào XH dưới da được ghi nhận. Trong 3 trường hợp XHTH bệnh nhân có mắc kèm các bệnh lý đường tiêu hóa (phẫu thuật ung thư dạ dày, viêm loét hang vị dạ dày, viêm xung huyết hang vị dạ dày) với các nguyên nhân này khi kết hợp với các thuốc chống đông và chống KTTC làm tăng nguy cơ xuất huyết cho BN. Trong nghiên cứu của Levin và cộng sự đã cho thấy tỉ lệ chảy máu nặng là 0,5 – 4,2%, chảy máu nhẹ (là những trường hợp chảy máu mà không có ý nghĩa hay hậu quả) với tỉ lệ 2 – 24% [27] . Như vậy, tỉ lệ chảy máu nặng trong mẫu nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu của Levin. Khi sử dụng heparin, TDKMM giảm tiểu cầu thường xảy ra từ 4 -10 ngày sau khi dùng thuốc. Một nghiên cứu đã đánh giá tần xuất giảm tiểu cầu có ý nghĩa < 5% . Trong mẫu nghiên cứu, tỉ lệ giảm tiểu cầu có ý nghĩa là 1,82% phù hợp với kết quả của các nghiên cứu trước đó. Với những BN bị biến chứng giảm tiểu cầu do heparin có thể sử dụng bivalirudin thay thế [9]. Những chất ức chế trực tiếp thrombin không cần đồng tố (cofactor) là antithrombin III, tác động trực tiếp lên thrombin tự do hay đã gắn vào cục
máu đông, có thể tạo ra tình trạng chống đông ổn định, kiểm soát được. Nghiên cứu OASIS-2 (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes) tiến hành ngẫu nhiên trên hơn 10000 BN hội chứng ĐMV cấp so sánh hirudin với heparin thường cũng có kết quả tương tự: tỉ lệ tử vong hoặc NMCT sau 7 ngày là 4,2% ở nhóm dùng heparin và 3,6% ở nhóm dùng hirudin (p = 0,06) [38]. Các BN bị giảm tiểu cầu khi sử dụng heparin có thể dùng bivalirudin thay thế khi kết hợp với thuốc streptokinase. Liều thuốc theo nghiên cứu HERO 2 là tiêm TM 0,25 mg/kg sau đó truyền TM 0,3 mg/kg/giờ trong 12 giờ đầu và 0,25 mg/kg/giờ trong 36 giờ sau đó. Có thể giảm liều truyền nếu thời gian thromboplastin > 75 giây trong vòng 12 giờ điều trị đầu tiên [17].
. Trong mẫu nghiên cứu đánh giá tỉ lệ tăng men gan không do mắc hội chứng vành cấp là 5,45%, trong đó nguyên nhân tăng men gan có thể do dùng thuốc hay BN mắc các bệnh lý khác như viêm gan hay xơ gan cổ chướng.... Ngoài ra, còn có các tác dụng khác như RLTH 1,82% và dị ứng (chủ yếu là sốt) 23,64%. Nguyên nhân gây sốt cho BN có thể là biểu hiện lâm sàng của hội chứng vành cấp hay nhiễm khuẩn, hoặc cũng có thể do sử dụng thuốc, chúng tôi không đủ cơ sở dữ liệu để kết luận chính xác nguyên nhân gây ra TDKMM đó là gì và nếu nguyên nhân do thuốc thì cũng không thể xác định chính xác là do thuốc nào gây ra vì ngoài thuốc chống đông và chống KTTC các BN còn sử dụng rất nhiều thuốc khác để điều trị các bệnh lý mắc kèm. Do vậy, trong thực hành lâm sàng cần theo dõi chặt chẽ các TDKMM để có biện pháp xử lý kịp thời nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn cho BN.
4.3.6. Kết quả điều trị
Hầu hết các BN đều có kết quả điều trị tốt sau quá trình điều trị tại viện. Trong nhóm can thiệp, tỉ lệ BN đỡ khi ra viện rất cao 98,36%, chỉ có 1,64% BN không đỡ (1 BN, do biến chứng vỡ tim). Trong nhóm không can thiệp tỉ lệ BN đỡ là 97,96% BN, không đỡ là 2,04% BN (1 BN, do biến chứng thủng tim). Cả 2 trường hợp này, gia đình thấy BN có các biểu hiện nặng khó qua khỏi nên xin về. Thời gian nằm viện trung bình của BN trong mẫu nghiên cứu là 14 ± 6,8 ngày. Qua kết quả trên, cho thấy điều trị nội khoa hội chứng
vành cấp tại Viện Tim mạch, bệnh viện TWQĐ 108 về cơ bản đã có hiệu quả, tuy chưa đạt hiệu quả điều trị cao nhất, BN chưa khỏi hoàn toàn khi xuất viện, chưa đảm bảo tính an toàn cao nhất khi sử dụng thuốc vẫn còn xuất hiện các TDKMM (xuất huyết tiêu hóa, giảm tiểu cầu có ý nghĩa,…) và biến cố trên lâm sàng. Chúng tôi không đánh giá kết quả điều trị với nhóm BN được can thiệp trong mẫu nghiên cứu, do ngoài điều trị bằng thuốc BN còn được sử dụng các biện pháp điều trị khác (nong, đặt stent,…), nhưng về cơ bản tỉ lệ BN đỡ ở nhóm được can thiệp rất cao 98,36%.
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN
Qua thời gian nghiên cứu về tình hình sử dụng thuốc chống đông và chống kết tập tiểu cầu trong điều trị bệnh mạch vành trong năm 2012 tại Viện Tim mạch bệnh viện TWQĐ 108, chúng tôi đi đến những kết luận:
1. Đặc điểm chung về mẫu nghiên cứu
- Nhóm tuổi mắc bệnh nhiều nhất là 40 – 74 đối với nam (68,82%) và 60 – 74 đối với nữ (73,08%). Tuổi mắc bệnh trung bình là 66 ± 13 tuổi.
- Cơ cấu bệnh gồm có: ĐTNÔĐ (7,56%), ĐTNKÔĐ (8,4%), NMCT không ST chênh (28,57%), NMCT cấp có ST chênh (55,47%). Chúng tôi tập trung đánh giá sử dụng thuốc đối với các BN mắc hội chứng vành cấp.
- Các bệnh lý mắc kèm thường gặp: tăng huyết áp (60,91%), đái tháo đường (13,64%), suy tim (15,45%).
- Đánh giá chức năng thận: trong mẫu nghiên cứu có 28,44% BN suy thận trung bình trong đó có 7,34% BN có Clcr < 30 ml/phút, có 1,83% BN suy thận nặng và các BN này đều được dùng enoxaparin.
2. Đặc điểm sử dụng các thuốc chống KTTC và thuốc chống đông
- Các thuốc chống đông sử dụng trong mẫu nghiên cứu bao gồm enoxaparin 96,36% BN, heparin không phân đoạn 50% BN, acenocoumarol 1,82% BN, các thuốc chống kết tập tiểu cầu gồm aspirin 89,09% BN, clopidogrel 99,09% BN.
- Kiểu phối hợp thuốc thường được sử dụng trong mẫu nghiên cứu là: aspirin + clopidogrel + enoxaparin, có phối hợp heparin trong can thiệp (với những trường hợp có can thiệp), acenocoumarol được phối hợp rất ít.
3. Đánh giá sử dụng thuốc thuốc chống KTTC và thuốc chống đông
- Phần lớn sử dụng thuốc chống KTTC và thuốc chống đông ở BN mắc bệnh ĐMV đúng chỉ định theo khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam, AHFS (2010), Dược thư Quốc gia Việt Nam, với tỉ lệ chỉ định phù hợp của aspirin 98,98%, clopidogrel 99,08%, enoxaparin 96,26%, heparin 99,18%.
- Liều dùng phổ biến của aspirin trong mẫu nghiên cứu là 100 mg/ngày, dùng đường uống. Với liều khởi đầu, tỉ lệ BN có liều dùng phù hợp 60,2%, không phù hợp 39,8%; tỉ lệ dùng liều duy trì phù hợp là 74,23%, không phù hợp là 25,77%.
Tỉ lệ BN dùng liều nạp clopidogrel (300 mg, 600 mg/ngày) là 31,48% (34 trường hợp sử dụng), trong đó tỉ lệ dùng liều nạp phù hợp là 97,06% . Tỉ lệ BN có liều duy trì (75 mg/ngày) phù hợp là 99,07% và đường dùng là đường uống.
Liều duy trì phổ biến của enoxaprin là 40 mg x 2 lần/ngày, TDD, có một số BN được dùng liều khởi đầu tiêm IV, tất cả các trường hợp đều không được điều chỉnh liều theo cân nặng, Clcr, tuổi.
Liều của heparin cũng khá đa dạng với các trường hợp can thiệp từ 1000UI đến 7000UI, tiêm TM, tất cả các trường hợp đều không được chỉnh liều theo cân nặng BN. Có 2 trường hợp dùng heparin truyền TM liều dùng không phù hợp để aPTT từ 1,5 – 2,5 lần chứng.
Hai trường hợp dùng acenocoumarol với các mức liều 1mg/ngày và 3 mg/ngày dùng đường uống, đều được theo dõi INR, nhưng đều không đạt INR mục tiêu.
Tất cả các trường hợp đều không được điều chỉnh liều hay ngừng dùng thuốc khi có dấu hiệu giảm tiểu cầu.
- Tỉ lệ BN có thời gian dùng enoxaparin phù hợp ≤ 8 ngày là 95,28%. Tất cả các trường hợp dùng heparin có thời gian dùng đều phù hợp khuyến cáo.
- Tất cả các trường hợp dùng enoxaparin đều được giám sát nhưng không đầy đủ (100% BN được xét nghiệm máu và tiểu cầu trước điều trị, 47,17% BN được XN tiểu cầu trong điều trị, 61,32% BN được xác định cân nặng).
Với heparin cũng được giám sát nhưng không đầy đủ (100% BN được XN huyết học, tiểu cầu trước điều trị và theo dõi aPTT, 41,18% BN được theo dõi tiểu cầu trong điều trị, 54,9% BN được xác định cân nặng).
- TDKMM gặp phải trong mẫu nghiên cứu: XHTH (2,73%), giảm tiều cầu nhẹ (27,27%), giảm tiểu cầu có ý nghĩa (1,82%), rối loạn tiêu hóa (1,82%), tổn thương gan (do tăng nồng độ men gan) là 36,36%, dị ứng chủ yếu là sốt (23,64%).
- Tỉ lệ các BN đỡ sau khi điều trị rất cao: nhóm can thiệp 98,36%, nhóm không can thiệp 97,96%. Thời gian nằm viện trung bình của các BN trong mẫu nghiên cứu là 14 ± 6,8 ngày.
KIẾN NGHỊ
1. Cần chỉ định dùng thuốc đúng khuyến cáo và không vi phạm chống chỉ định (dựa theo khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt Nam, Dược thư Quốc gia Việt Nam, AHFS, hướng dẫn sử dụng thuốc của nhà sản xuất được Cục Quản lý Dược phê duyệt).
2. Cần phải tuân thủ đúng liều (khởi đầu và duy trì) theo khuyến cáo cho từng loại thuốc. Cụ thể, aspirin và clopidogrel phải dùng liều khởi đầu và duy trì phù hợp với từng thể bệnh của BN; enoxaprin và heparin phải điều chỉnh liều theo cân nặng; enoxaparin cần được điều chỉnh liều theo tuổi (đặc biệt với BN ≥ 75 tuổi) và chức năng thận của từng BN (Clcr), để hạn chế các TDKMM. Heparin phải được điều chỉnh liều để aPTT phù hợp khuyến cáo. Thời gian dùng của enoxaparin phải phù hợp theo khuyến cáo không quá 8 ngày.
3. Thực hiện đúng các yêu cầu đánh giá giám sát trước và trong điều trị theo khuyến cáo như: với enoxaparin và heparin cần giám sát điều trị đầy đủ các tiêu chí đặc biệt là tiểu cầu trong điều trị và cân nặng để có các biện pháp xử lý kịp thời khi gặp TDKMM cũng như xây dựng chế độ liều dùng hợp lý cho từng bệnh nhân. Nên sử dụng các dạng bào chế có thể phân liều theo cân nặng. Với acenocoumarol cần điều chỉnh liều và theo dõi INR để đạt giá trị mục tiêu.
4. Tác dụng không mong muốn làm tăng các nguy cơ xuất huyết do đó cần thận trọng khi sử dụng và phối hợp các thuốc. Cần theo dõi chặt chẽ các biểu hiện hay dấu hiệu xuất huyết, giảm tiểu cầu, rối loạn tiêu hóa, dị ứng,… trên lâm sàng để có các biện pháp xử lý kịp thời đảm bảo tính an toàn và hiệu quả trong điều trị cho BN.
5. Kéo dài thời gian đánh giá tình hình sử dụng thuốc chống KTTC và thuốc chống đông lên 2 – 3 năm để có cỡ mẫu lớn hơn, nhằm thu được kết quả toàn diện và đầy đủ, để đánh giá chính xác hơn về tình hình sử dụng thuốc tại viện Tim mạch, bệnh viện TWQĐ 108.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt.
1. Bộ Y tế. (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học. 2. Bộ y tế. (2009), Vidal Việt Nam, NXB Y học, tr. 395. 3. Bộ y tế. (2007), Dược lý học, NXB Y học, tr. 113-126.
4. Bộ y tế. (2006), Dược lâm sàng, NXB Y học, tr. 50-52, 63-65. 5. Bộ y tế. (2002), Dược thư quốc gia, Hội đồng dược điển Việt Nam.
6. Bộ Y tế. (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, Hội đồng dược điển Việt Nam. 7. Phạm Tử Dương . (2004), Thuốc tim mạch, NXB Y học, tr. 501-598.
8. Đỗ Hải Hà. (2010), Đánh giá tình hình sử dụng thuốc chống đông trong điều trị
bệnh mạch vành tại viện Tim mạch bệnh viện Bạch Mai, Trường Đại học Dược Hà Nội.
9. Hội tim mạch Việt Nam. (2008), "Khuyến cáo năm 2008 của hội Tim mạch học Việt Nam về đánh giá, dự phòng và quản lý các nguy cơ của bệnh lý tim mạch",
NXB Y học, tr. 151-202, 329-435.
10. Hội tim mạch Việt Nam. (2007), "Cập nhật về điều trị hội chứng vành cấp", Sinh hoạt khoa học tháng 09/2007.
11. Nguyễn Lân Việt. (2003), Thực hành tim mạch học, NXB Y học, tr. 1-35.
12. Nguyễn Thạch. (2007), Một số vấn đề cập nhật trong chẩn đoán và điều trị bệnh Tim mạch, NXB Y học.
13. Đỗ Trung Phấn. (2009), Kỹ thuật xét nghiệm huyết học và truyền máu - ứng dụng trong lâm sàng, NXB Y học.