PHểNG NOÃN TRấN BỆNH NHÂN HCBTĐN
Năm 1976 và năm 1980, Kahn và Burghen ủó phỏt hiện ra mối tương quan giữa buồng trứng ủa nang và tỡnh trạng khỏng insulin. Hiện nay, khỏng insulin ủược coi là nguyờn nhõn gõy biểu hiện lõm sàng của HCBTĐN [26], [38]. Mối tương quan giữa tỡnh trạng khỏng insulin với tỡnh trạng khụng phúng noón do cường androgen ủó ủược chứng minh trong hầu hết cỏc nghiờn cứu trờn toàn thế giới, khụng cú sự khỏc biệt giữa cỏc chủng tộc (Speroff) [84] , [104].
Khỏng insulin ủược hiểu là sự ủỏp ứng kộm của tế bào ủối với insulin nờn glucose ớt ủược hấp thu vào tế bào mụ ủớch. Phần lớn bệnh nhõn tiểu
ủường khụng phụ thuộc insulin cú hiện tượng khỏng insulin ngoại vị Tăng insulin mỏu kộo dài dẫn ủến rối loạn ủỏp ứng của mụ ủớch và làm thay ủổi nồng ủộ acid bộo tự do ở trong mỏu, do ủú làm tăng tổng hợp glucose tại gan và tăng ủường huyết [50], [51], [53], [93].
Năm 1976, Robert Turner và Rury Holman ủưa ra khỏi niệm về nồng
ủộ glucose lỳc ủúi và nồng ủộ insulin lỳc ủúi ở người bỡnh thường là cú giới hạn và cú thể ủịnh lượng. Và hai tỏc giả này cũn cho rằng nồng ủộ của hai yếu tố này lỳc ủúi phản ỏnh khả năng chế tiết insulin của tế bào β ở
tuyến tụy cũng như khả năng dung nạp glucose của tế bàọ Trong thời gian này, hầu hết cỏc tỏc giả sử dụng tỷ số giữa nồng ủộ glucose lỳc ủúi và nồng
ủộ insulin lỳc ủúi (G/I) ủểủỏnh giỏ mức ủộ khỏng insulin [69], [106].
Năm 1985, David Matthews và cộng sự ủó cụng bố mở rộng cụng thức tớnh mức ủộ khỏng insulin trờn bệnh nhõn HCBTĐN: Homeostasis Model
Assessment - Insulin Resistant (HOMA - IR) = (Nồng ủộ insulin lỳc ủúi * Nồng ủộ glucose lỳc ủúi) / 22,5. Năm 2004, HOMA-IR ủó ủược trường ủại học Oxford của Mỹ viết phần mềm tớnh toỏn ủược gọi là HOMA calculator và ủược phổ cập rộng rói cho ủến nay [69], [106].
Hỡnh 1.9. Cửa sổ phần mềm tớnh toỏn chỉ số HOMA-IR của ủại học Oxford[106].
Năm 2000, Katz và cộng sự ủó tỡm ra một cụng thức ủơn giản ủể chẩn
ủoỏn mức ủộ ủề khỏng insulin dựng trong lõm sàng và trong nghiờn cứu dịch tễ học ủược viết tắt là QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) [74].
Theo cỏch ủỏnh giỏ về mức ủộ khỏng insulin của Enrico Carmina ,
Rogerio A, Lobo, (từ năm 1993-2002) trờn 287 bệnh nhõn HCBTĐN cho biết: Bệnh nhõn HCBTĐN ủược gọi là cú khỏng insulin khi nồng ủộ insulin lỳc ủúi > 12 àU/ml; tỷ lệ G/I < 6,4 ; chỉ số HOMA-IR > 47; chỉ số QUICKI < 0,333. Cỏc tỏc giả này ủó cụng bố cú 65,4% số bệnh nhõn HCBTĐN cú chẩn ủoỏn khỏng insulin dựa vào chỉ số G/I, 77% số bệnh nhõn HCBTĐN cú chẩn ủoỏn khỏng insulin dựa vào chỉ số HOMA-IR và 79,2% số bệnh nhõn ủược chẩn ủoỏn cú khỏng insulin dựa vào chỉ số QUICKỊ Cỏc tỏc giả
này ủó ủưa ra kết luận tỷ lệ bệnh nhõn HCBTĐN cú chẩn ủoỏn khỏng insulin là khoảng 70-80%.
Theo nghiờn cứu của Richard Fleming và cộng sự [100] ủỏnh giỏ về
mức ủộ khỏng insulin nặng hay nhẹ của HCBTĐN trờn 82 bệnh nhõn cú khỏng insulin và khụng bộo phỡ dựa trờn chỉ số HOMA-IR và chỉ số
QUICKI như sau: Khi chỉ số HOMA-IR > 61 ủược cho là mức khỏng insulin nặng của bệnh nhõn HCBTĐN, Khi chỉ số HOMA-IR ≤ 61 là mức khỏng insulin trung bỡnh và nhẹ. Với chỉ số QUICKI, khi chỉ số QUICKI ≤
0,32 là mức khỏng insulin nặng của bệnh nhõn HCBTĐN, khi chỉ số
QUICKI > 0,32 là mức khỏng insulin nhẹ và vừạ Tỏc giả này ủó ủỏnh giỏ mức ủộ khỏng insulin dựa trờn HOMA-IR và QUICKI ủể ỏp dụng phỏc ủồ
metformin với liều lượng khỏc nhaụ
Ngày nay, người ta sử dụng chỉ số HOMA-IR và QUICKI một cỏch thường quy vỡ ủộ tin cậy của cụng thức này trong việc phản ỏnh tỡnh trạng khỏng insulin và tăng insulin mỏu trờn bệnh nhõn HCBTĐN. Thụng qua HOMA-IR và QUICKI, cỏc bỏc sĩ lõm sàng về ủiều trị vụ sinh cú thể ủỏnh giỏ, tiờn lượng mức ủộ khỏng insulin, và bệnh nhõn cú cần phải ủiều trị
Ở Việt Nam, hiện nay chưa cú nghiờn cứu nào sử dụng nồng ủộ insulin, tỷ lệ G/I, chỉ số HOMA-IR và chỉ số QUICKI ủể chẩn ủoỏn tỡnh trạng khỏng insulin trờn bệnh nhõn HCBTĐN. Việc ủiều trị thuốc tăng nhạy tế
bào ủối với insulin mang tớnh ủại trà, khụng cú sự lựa chọn và chỉ ủịnh chớnh xỏc khi nào thỡ bệnh nhõn HCBTĐN thực sự cần phải sử dụng thuốc, dẫn ủến sự hạn chế trong ủỏnh giỏ cũng như kết quả ủiều trị. Chớnh vỡ lý do này mà chỳng tụi muốn ỏp dụng những phương phỏp ủỏnh giỏ của những tỏc giả ủó nghiờn cứu trước ủõy ủể tiến hành ủề tài nàỵ Chỳng tụi hy vọng cú thể dựa vào kết quả nghiờn cứu này ủể ủưa ra những phỏc ủồ ủiều trị vụ sinh do HCBTĐN dựa trờn chứng cứ y học cụ thể, ủể việc dựng thuốc an toàn, hiệu quả mang lại lợi ớch to lớn cho người bệnh HCBTĐN.
Cú nhiều cơ chế gõy khỏng insulin: khỏng insulin ở mụ ủớch ngoại vi, giảm ủộ thanh thải ở gan, giảm nhạy cảm ở tuyến tụy, ủụi khi là bẩm sinh hay ủột biến [ 53], [64].
Hỡnh 1.10. Cơ chế hấp thụ glucose tại màng tế bào ở người bỡnh thường[84]
Bỡnh thường, insulin gắn vào receptor, làm mở kờnh glucose nờn glucose vào ủược tế
Người bỡnh thường cú khoảng 20.000 thụ thể của insulin tại màng tế
bào nờn khụng bị tăng insulin mỏụ
Hỡnh 1.11. Sự rối loạn hấp thụ glucose tại màng tế bào ở bệnh nhõn cú khỏng insulin[84] (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Số lượng thụ thể gắn ủược insulin giảm ủi nờn lượng glucose vào ủược tế bào cũng giảm.
Ở người cú khỏng insulin chỉ cũn khoảng 5000 receptor của insulin tại màng tế bào nờn dẫn ủến tăng insulin mỏụ
Hỡnh 1.12. Đồ thị mụ tả tương quan giữa nồng ủộ insulin và thời gian trong test dung nạp ủường huyết [84]
- Đường gạch nối bờn dưới là nồng ủộ insulin theo thời gian sau khi tiờm glucose tĩnh mạch của người bỡnh thường trong test dung nạp ủường huyết [83].
- Đường gạch nối bờn trờn là nồng ủộ insulin theo thời gian sau khi tiờm glucose tĩnh mạch của người bệnh HCBTĐN trong test dung nạp ủường huyết.
- Điểm 0 là thời ủiểm bắt ủầu tiờm glucose, sau mỗi 30 phỳt bệnh nhõn ủược lấy mỏu
ủểủịnh lượng glucose và insulin.
Trong cỏc nghiờn cứu về HCBTĐN, tỡnh trạng khỏng insulin ngoại vi là do sự hoạt húa quỏ mức cỏc thụ thể của kinase và dẫn ủến sự giảm phosphoryl húa tyrosin ở cỏc thụ thể của insulin. Cỏc sản phẩm của quỏ trỡnh phosphoryl húa serin và threonin trờn cỏc thụ thể của insulin sẽ làm giảm tớn hiệu dẫn truyền glucose vào trong tế bàọ Nồng ủộ serin bị
phosphoryl húa tăng quỏ mức ủó ủược chứng minh cú ảnh hưởng lờn hậu thụ thể (postreceptor) ở những bệnh nhõn này và cũng gõy nờn rối loạn vận chuyển glucosẹ Sự phosphoryl húa serin tại chuỗi β của thụ thể insulin và enzym cytocrom P450c17 tại buồng trứng và tuyến thượng thận sẽ gõy nờn tỡnh trạng tăng insulin mỏu và tăng androgen. Khi serin thay vào vị trớ của tyrosin, phosphoryl húa sẽ làm ủúng ủường dẫn truyền vào bờn trong tế bào nhưng lại hoạt húa men Cytocrom P450c17, vốn làm tăng tổng hợp androstenedion và testosteron tại buồng trứng [96], [97].
Nhiều nghiờn cứu cho thấy rằng hiện tượng tăng insulin mỏu mạn tớnh sẽ làm tăng androgen mỏụ Cú 6 lý do ủể chứng minh cho kết luận này như
sau [38], [40]:
1 - Khi cho insulin vào bệnh nhõn HCBTĐN thỡ thấy cú tăng androgen mỏụ
2 - Cho glucose vào bệnh nhõn HCBTĐN thấy tăng cả insulin và androgen.
3 - Giảm cõn cú tỏc dụng giảm insulin và androgen ở bệnh nhõn HCBTĐN.
4 - Trong nghiờn cứu invitro, insulin kớch thớch tế bào hạt sản xuất androgen.
5 - Khi insulin giảm thỡ lượng androgen giảm ở bệnh nhõn HCBTĐN trong khi kết quả này khụng thấy ở người phụ nữ bỡnh thường.
6 - Khi dựng GnRH ủồng vận ủể ổn ủịnh nồng ủộ androgen trờn bệnh nhõn bộo phỡ và tăng insulin mỏu thấy ủỏp ứng bất thường với test dung nạp glucose [83].
Để trả lời cõu hỏi: Tăng insulin mỏu cú gõy tăng androgen mỏu khụng? Người ta ủó giải thớch như sau:
Trong cơ thể người phụ nữ tồn tại hai loại IGF-1 và IGF-2 nhưng chỉ cú IGF-2 tồn tại ở tế bào vỏ và tế bào hạt của nang noón. Nhiều nghiờn cứu ủó chứng minh rằng IGF-1 và IGF-2 hoạt ủộng thụng qua trung gian receptor của IGF-1, cú cấu trỳc tương tự như receptor của insulin. Vỡ thụ thể của IGF-1 cú cấu trỳc tương tự như thụ thể của insulin nờn khi cú sự mất cõn bằng giữa nồng ủộ của insulin với thụ thể của nú, insulin sẽ gắn kết với thụ
thể của IGF-1 và hoạt húa thụ thể của IGF-1. Khi thụ thể IGF-1 bị hoạt húa sẽ kớch thớch hoạt ủộng của IGF-2. Và khi ủú, cỏc tế bào vỏ sẽ tăng ủỏp ứng với LH, tăng sản xuất androgen tại nang noón, gõy hậu quả rối loạn chức năng buồng trứng[35], [38], [50].
Ngoài ra, insulin cũn gõy tăng androgen thụng qua ức chế gan sản xuất sex hormone - binding globulin (SHBG) và insulinlike - growth factor binding protein -1(IGFBP-1). Cỏc nghiờn cứu in vitro ủó cho thấy insulin và IGF-1 ủều ức chế gan sản xuất SHBG. Lượng SHBG giảm sẽ làm tăng
androgen cú tỏc dụng sinh học trong mỏu [78], [91].
Sơủồ 1.4. Cơ chế tăng insulin mỏu dẫn ủến tăng androgen mỏu trờn bệnh nhõn HCBTĐN
Bộo phỡ, thiếu hụt insulin di truyền, rối loạn thụ thể insulin là những ủiểm khởi ủầu gõy tăng insulin mỏu mạn tớnh
Như vậy, thụng qua khả năng ức chế gan tổng hợp IGFBP-1, nồng ủộ insulin tăng sẽ
làm tăng insulinlike growth factor-1 (IGF-1) lưu hành trong mỏu và tăng hoạt ủộng tại chỗ
của IGF-2 ở tại buồng trứng [51]. Bộo phỡ Thiếu hụt insulin di truyền Rối loạn thụ thể insulin Tăng LH Tăng tiết insulin + Giảm sản xuất SHBG Giảm sản xuất SHBG Giảm sản xuất IGFBP-1 Hoạt húa IGF-1,IGF-2 Androstenedion Tăng Testosteron Tăng Testosteron tự do tăng Estradiol tự do tăng