CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.5. Nghiên cứu bào chế viên nang cứng chứa phytosome quercetin
3.5.1. Xây dựng công thức bào chế
3.5.1.1. Lựa chọn vỏ nang
Để có thể ứng dụng phytosome quercetin vào nang cứng, cần thiết phải đánh giá một số đặc tính của bột phytosome nhằm lựa chọn tá dược phù hợp đảm bảo viên bào chế đạt chỉ tiêu chất lượng.
Bảng 3.48. Một số đặc tính của bột phytosome quercetin (n = 3) Hàm ẩm
(%)
Khối lƣợng riêng biểu kiến
(dbk) (g/ml)
Chỉ số Carr (%)
Hàm lƣợng quercetin toàn
phần (%) Bột phytosome 2,63 ± 0,17 0,42 ± 0,03 16,67 ± 0,85 26,68 ± 0,49
Kết quả nghiên cứu độ ổn định của bột phytosome quercetin cho thấy bột có khả năng hút ẩm do mang tỷ lệ PL khá cao (bảng 3.41). Khi hút ẩm, bột sẽ trở nên bết dính làm ảnh hưởng đến khả năng trơn chảy, khả năng chịu nén của bột và gia tăng tốc độ phân hủy hoạt chất. Vì vậy, quá trình bào chế phải được thực hiện trong môi trường có độ ẩm thấp. Bên cạnh đó, trong quá trình xây dựng công thức viên cần tránh đưa các tá dược háo ẩm, luôn kiểm soát hàm ẩm trước khi đóng nang đồng thời chọn vỏ nang chống ẩm tốt. Với hàm ẩm trong nang thấp, nang cứng HPMC phù hợp với nghiên cứu này.
Tiến hành bào chế cốm chứa phytosome quercetin (công thức bào chế thể hiện trong bảng 3.49) theo phương pháp được trình bày trong mục 2.2.2.
Bảng 3.49. Thành phần công thức bào chế cốm chứa phytosome quercetin
STT Thành phần Khối lƣợng (mg)
1 Phytosome quercetin (tương ứng với 50 mg quercetin) 187,41 mg
2 Lactose 230,00 mg
3 Natri starch glycolat (SSG) rã trong 15,00 mg
4 Tween 80 15,00 mg
5 Ethanol tuyệt đối vđ
6 SSG rã ngoài 15,00 mg
7 Aerosil 2,50 mg
8 Talc 3,18 mg
Kết quả đánh giá chất lượng của cốm được trình bày ở bảng 3.50.
Bảng 3.50. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của cốm phytosome quercetin (n=3) Độ ẩm
(%)
Khối lƣợng riêng biểu kiến (dbk)
(g/ml)
Chỉ số Carr (%)
Hàm lƣợng quercetin toàn
phần (%) Cốm phytosome 2,31 ± 0,14 0,80 ± 0,06 12,93 ± 0,72 10,09 ± 0,56
112
Từ kết quả khảo sát nhận thấy để đóng 50 mg hoạt chất quercetin có khối lượng riêng biểu kiến 0,80 g/ml cần dung tích 0,63 ml. Dựa vào giá trị Vbk, lựa chọn nang cứng HPMC số 0 với dung tích nang 0,67 ml.
Khả năng trơn chảy của cốm phytosome tốt, phù hợp để tiến hành đóng nang trên các thiết bị đóng nang thủ công hoặc bán tự động.
Sau khi đánh giá chất lượng của cốm bào chế, tiến hành đóng vào nang HPMC số 0 và so sánh khả năng giải phóng hoạt chất từ cốm và viên nang.
Hình 3.29. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) quercetin giải phóng từ cốm và viên nang chứa phytosome quercetin (n = 6)
Kết quả nghiên cứu cho thấy khả năng giải phóng hoạt chất của mẫu cốm phytosome quercetin trước và sau khi đóng nang không thay đổi (chỉ số f2 = 70,97).
Điều này chứng tỏ việc đóng nang không ảnh hưởng đến khả năng giải phóng quercetin.
Các tá dược có ảnh hưởng đáng kể đến đặc tính của viên. Do đó, bên cạnh các biện pháp tác động lên hoạt chất như tạo phức với phospholipid thì việc lựa chọn tá dược phù hợp cũng là một giải pháp góp phần tạo ra dạng viên đảm bảo các tiêu chí: ổn định hoạt chất và chế phẩm, có mức độ và tốc độ hòa tan hợp lý và có khả năng triển khai vào sản xuất. Vì vậy, nghiên cứu tiếp theo tiến hành khảo sát lựa chọn các tá dược cơ bản.
3.5.1.2. Lựa chọn các tá dược cơ bản để bào chế viên nang phytosome quercetin Mặc dù sau khi tạo phức với PL, độ tan của quercetin đã được cải thiện đáng kể nhưng vẫn còn hạn chế. Mặt khác, lượng bột phytosome dự kiến sử dụng khá lớn nên không thể đưa nhiều tá dược vào thành phần công thức. Chính vì vậy, nghiên cứu định hướng chỉ sử dụng ba nhóm tá dược chính có khả năng tăng tốc độ giải phóng là tá dược độn, tá dược siêu rã và chất diện hoạt. Ngoài ra, nhằm cải thiện độ trơn chảy của khối bột, đảm bảo độ đồng đều khối lượng và hàm lượng của viên, trong công thức còn có mặt của tá dược trơn (2,50 mg Aerosil và 3,18 mg Talc).
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0 15 30 45 60
% quercetin giải phóng
Thời gian (phút)
Cốm chứa phytosome Viên nang chứa phytosome
113
Lựa chọn tỷ lệ tá dược độn
Tiến hành khảo sát ảnh hưởng của lactose đến khả năng giải phóng quercetin từ viên nang phytosome quercetin bằng cách cố định khối lượng các tá dược khác và thay đổi khối lượng lactose trong công thức ở các mức từ 190,00 mg đến 290,00 mg (tương ứng với 43,0 % đến 53,0 % khối lượng viên).
Tiến hành bào chế các mẫu với công thức bào chế thể hiện trong bảng 3.51.
Bảng 3.51. Thành phần công thức bào chế viên nang chứa phytosome quercetin khi thay đổi tỷ lệ lactose STT Thành phần CT1
(mg)
CT2 (mg)
CT3 (mg)
CT4 (mg)
CT5 (mg)
CT6 (mg) 1 Phytosome 187,41 187,41 187,41 187,41 187,41 187,41 2 Lactose 190,00 210,00 230,00 250,00 270,00 290,00 Tỷ lệ lactose 43,0 % 45,0 % 47,0 % 49,0 % 51,0 % 53,0 % 3 SSG rã trong 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00 4 Tween 80 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00
5 Ethanol vđ vđ vđ vđ vđ vđ
6 SSG rã ngoài 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00
7 Aerosil 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
8 Talc 3,18 3,18 3,18 3,18 3,18 3,18
Tiến hành đánh giá độ hòa tan của các mẫu viên bào chế và kết quả được thể hiện trong bảng 3.52 và hình 3.30.
Bảng 3.52. Khả năng giải phóng quercetin từ viên nang phytosome quercetin khi thay đổi tỷ lệ lactose (n = 6)
Công thức CT1 CT2 CT3 CT4 CT5 CT6
% quercetin hòa tan sau 45 phút
74,52
± 1,23
81,47
± 2,06
90,86
± 0,82
97,30
± 1,69
92,78
± 0,95
82,66
± 1,57
Hình 3.30. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) quercetin giải phóng từ viên nang khi thay đổi tỷ lệ lactose (n = 6)
Từ các kết quả nghiên cứu trên, lượng lactose được lựa chọn là 250,00 mg (tương ứng với 49,0 % khối lượng viên).
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
190mg 210mg 230mg 250mg 270mg 290mg
% quercetin hòa tan sau 45 phút
Lƣợng lactose (mg)
114
Lựa chọn tỷ lệ tá dược rã
Tiến hành khảo sát ảnh hưởng của natri starch glycolat đến khả năng giải phóng quercetin từ viên nang phytosome bằng cách cố định khối lượng các tá dược khác và thay đổi khối lượng natri starch glycolat trong công thức ở mức từ 15,00 mg đến 35,00 mg (tương ứng 3,0 % đến 7,0 % khối lượng viên) với tỷ lệ rã trong : rã ngoài là 1:1.
Tiến hành bào chế các mẫu với công thức bào chế thể hiện trong bảng 3.53.
Bảng 3.53. Thành phần công thức bào chế viên nang chứa phytosome quercetin khi thay đổi tỷ lệ natri starch glycolat STT Thành
phần
CT7 (mg)
CT8 (mg)
CT9 (mg)
CT10 (mg)
CT4 (mg)
CT11 (mg)
CT12 (mg) 1 Phytosome 187,41 187,41 187,41 187,41 187,41 187,41 187,41 2 Lactose 250,00 250,00 250,00 250,00 250,00 250,00 250,00 3 SSG 15,00 20,00 22,00 25,00 30,00 32,00 35,00
Tỷ lệ SSG 3,0 % 4,0 % 4,5 % 5,0 % 6,0 % 6,5 % 7,0 % 4 Tween 80 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00 15,00
5 Ethanol vđ vđ vđ vđ vđ vđ vđ
6 Aerosil 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
7 Talc 3,18 3,18 3,18 3,18 3,18 3,18 3,18
Tiến hành đánh giá độ hòa tan của các mẫu viên bào chế và kết quả được thể hiện trong bảng 3.54 và hình 3.31.
Bảng 3.54. Khả năng giải phóng quercetin từ viên nang phytosome quercetin khi thay đổi tỷ lệ natri starch glycolat (n = 6)
Công thức CT7 CT8 CT9 CT10 CT4 CT11 CT12
% quercetin hòa tan sau 45 phút
68,30
± 3,89
79,42
± 2,57
96,07
± 1,20
96,83
± 1,37
97,30
± 1,69
97,78
± 2,03
78,61
± 2,91
Hình 3.31. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) quercetin giải phóng từ viên nang khi thay đổi tỷ lệ natri starch glycolat (n = 6)
Hình 3.31 cho thấy tăng natri starch glycolat làm tăng tốc độ giải phóng hoạt chất. Khả năng hòa tan hoạt chất sau 45 phút tăng từ 68,30 % lên 96,07 % khi lượng
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
15mg 20mg 22mg 25mg 30mg 32mg 35mg
% quercetin hòa tan sau 45 phút
Lƣợng natri starch glycolat (mg)
115
natri starch glycolat tăng từ 15,00 mg lên 22,00 mg. Tiếp tục tăng tỷ lệ tá dược này, tốc độ giải phóng hoạt chất tăng không đáng kể (so với lượng natri starch glycolat là 22,00 mg trong CT9, độ hòa tan của CT11 với lượng tá dược 32,00 mg thay đổi không đáng kể, tăng khoảng 1,71 %). Do đó, lượng natri starch glycolat được lựa chọn trong nghiên cứu này là 22,00 mg (tương ứng với 4,5 % khối lượng viên).
Lựa chọn tỷ lệ rã trong : rã ngoài
Tiến hành khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ rã trong : rã ngoài đến khả năng giải phóng quercetin từ viên nang phytosome quercetin bằng cách cố định khối lượng các tá dược trong công thức CT9 và thay đổi tỷ lệ rã trong : rã ngoài.
Tiến hành bào chế các mẫu với công thức bào chế thể hiện trong bảng 3.55.
Bảng 3.55. Sự thay đổi tỷ lệ rã trong : rã ngoài trong công thức CT9
Tỷ lệ CT9a
(mg)
CT9b (mg)
CT9 (mg)
CT9c (mg)
CT9d (mg) Rã trong : rã ngoài 0 : 1 1 : 3 1 : 1 3 : 1 1 : 0
Tiến hành đánh giá độ hòa tan của các mẫu viên bào chế và kết quả được thể hiện trong bảng 3.56.
Bảng 3.56. Khả năng giải phóng quercetin từ viên nang phytosome quercetin khi thay đổi tỷ lệ rã trong : rã ngoài (n = 6)
Công thức CT9a CT9b CT9 CT9c CT9d
% quercetin hòa tan sau 45 phút
74,80
± 3,48
79,33
± 2,57
96,07
± 1,20
77,51
± 2,69
70,45
± 2,95
Hình 3.32. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) quercetin giải phóng từ viên nang khi thay đổi tỷ lệ rã trong : rã ngoài (n = 6)
Kết quá khảo sát cho thấy khi phối hợp tá dược siêu rã cả trong hạt và ngoài hạt thì độ hòa tan hoạt chất của viên được cải thiện đáng kể so với chỉ phối hợp rã ngoài hoặc chỉ phối hợp rã trong. Vì vậy, trong nghiên cứu này tỷ lệ rã trong : rã ngoài được lựa chọn là 1:1.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0:1 1:3 1:1 3:1 1:0
% quercetin hòa tan sau 45 phút
Tỷ lệ rã trong : rã ngoài
116
Lựa chọn tỷ lệ chất diện hoạt
Tiến hành khảo sát ảnh hưởng của Tween 80 đến khả năng giải phóng quercetin từ viên nang phytosome quercetin bằng cách cố định khối lượng các tá dược khác và thay đổi khối lượng Tween 80 trong công thức ở các mức từ 0 đến 25,00 mg (tương ứng với 0 % đến 5,0 % khối lượng viên).
Tiến hành bào chế các mẫu với công thức bào chế thể hiện trong bảng 3.57.
Bảng 3.57. Thành phần công thức bào chế viên nang chứa phytosome quercetin khi thay đổi tỷ lệ Tween 80 STT Thành phần CT13
(mg)
CT14 (mg)
CT15 (mg)
CT9 (mg)
CT16 (mg)
CT17 (mg) 1 Phytosome 187,41 187,41 187,41 187,41 187,41 187,41 2 Lactose 250,00 250,00 250,00 250,00 250,00 250,00 3 SSG rã trong 11,00 11,00 11,00 11,00 11,00 11,00 4 Tween 80 0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 Tỷ lệ Tween 80 0,0 % 1,0 % 2,0 % 3,0 % 4,0 % 5,0 %
5 Ethanol vđ vđ vđ vđ vđ vđ
6 SSG rã ngoài 11,00 11,00 11,00 11,00 11,00 11,00
7 Aerosil 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50 2,50
8 Talc 3,18 3,18 3,18 3,18 3,18 3,18
Tiến hành đánh giá độ hòa tan của các mẫu viên bào chế và kết quả được thể hiện trong bảng 3.58.
Bảng 3.58. Khả năng giải phóng quercetin từ viên nang phytosome quercetin khi thay đổi tỷ lệ Tween 80 (n = 6)
Công thức CT13 CT14 CT15 CT9 CT16 CT17
% quercetin hòa tan sau 45 phút
61,62
± 1,02
79,81
± 1,89
86,23
± 0,97
96,07
± 1,20
76,90
± 0,57
70,65
± 0,78
Hình 3.33. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) quercetin giải phóng từ viên nang khi thay đổi tỷ lệ Tween 80 (n = 6)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0mg 5mg 10mg 15mg 20mg 25mg
% quercetin hòa tan sau 45 phút
Lƣợng Tween 80 (mg)
117
Khi lượng Tween 80 tăng từ 0 - 15,00 mg thì % quercetin hòa tan sau 45 phút tăng từ 61,62 % lên 96,07 %. Nhưng tiếp tục tăng tỷ lệ tá dược này, tốc độ giải phóng hoạt chất giảm mạnh. Do đó, lượng Tween 80 được lựa chọn trong nghiên cứu này là 15,00 mg (tương ứng với 3,0 % khối lượng viên).
Dựa vào các kết quả thực nghiệm trên, công thức viên nang chứa phytosome quercetin được lựa chọn như sau:
Bảng 3.59. Thành phần viên nang phytosome quercetin
STT Thành phần Khối lƣợng (mg)
1 Phytosome quercetin (tương ứng với 50 mg quercetin) 187,41 mg
2 Lactose 250,00 mg
3 Natri starch glycolat rã trong 11,00 mg
4 Tween 80 15,00 mg
5 Ethanol tuyệt đối 0,15 ml
6 Natri starch glycolat rã ngoài 11,00 mg
7 Aerosil 2,50 mg
8 Talc 3,18 mg
Tiến hành bào chế 100 viên nang chứa phytosome quercetin (công thức bào chế thể hiện trong bảng 3.59) theo phương pháp được trình bày trong mục 2.2.2.
Tiến hành bào chế 100 viên nang quercetin với hàm lượng hoạt chất trong viên là 50 mg, thành phần và tỷ lệ các tá được sử dụng như bảng 3.59.
Kết quả đánh giá độ hòa tan của các mẫu viên được trình bày ở hình 3.34.
Hình 3.34. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) quercetin giải phóng từ các mẫu viên nang (n = 6)
Từ bảng số liệu có thể thấy so với viên nang chứa quercetin tự do, độ hòa tan của viên nang phytosome quercetin lớn hơn nhiều lần. Điều này đã thể hiện ưu điểm của việc tạo phức giữa hoạt chất và phospholipid so với hoạt chất dạng tự do.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0 15 30 45 60
% quercetin giải phóng
Thời gian (phút)
Viên nang chứa quercetin Viên nang chứa phytosome quercetin
118