D. Giới thiệu
3. Ph−ơng pháp tiếp cận
Hai cách tiếp cận cơ bản đối với thẩm định quy trình (ngoài việc thẩm định máy móc thiết bị dùng trong sản xuất, hiệu chuẩn dụng cụ kiểm nghiệm và đo l−ờng, đánh giá các yếu tố môi tr−ờng, v.v.), đó là tiếp cận thực nghiệm và tiếp cận dựa trên phân tích số liệu lịch sử.
Tiếp cận thực nghiệm áp dụng cho cả thẩm định tiên l−ợng lẫn thẩm định đồng thời, có liên quan đến:
Kiểm nghiệm sản phẩm với quy mô rộng. Các thử nghiệm quy trình mô phỏng
Thử nghiệm thách thức/tr−ờng hợp xấu nhất.
Kiểm soát các thông số của quy trình (chủ yếu là các thông số vật lý).
Một trong các dạng thực tiễn nhất của thẩm định quy trình, chủ yếu sử dụng cho sản phẩm không vô trùng, là kiểm nghiệm thành phẩm ở mức độ rộng hơn khi kiểm nghiệm chất l−ợng thông th−ờng. Điều này liên quan đến việc lấy mẫu rộng rãi, v−ợt xa mức lấy mẫu cho kiểm tra chất l−ợng thông th−ờng để thử nghiệm các tiêu chuẩn chất l−ợng bình th−ờng, nh−ng chỉ đối với một vài thông số nhất định mà thôi. Ví dụ, có thể cân tới vài trăm viên mỗi lô để xác định độ đồng đều khối l−ợng. Sau đó kết quả đ−ợc xử lý bằng ph−ơng pháp thống kê để xác định xem kết quả có theo một phân bố hay không, và xác định độ lệch chuẩn so với khối l−ợng trung bình. Giới hạn tin cậy của từng kết quả riêng lẻ và giới hạn cho sự đồng nhất của lô cũng đ−ợc tính toán. Nếu nh− giới hạn tin cậy hoàn toàn nằm trong tiêu chuẩn của d−ợc điển, có thể đảm bảo chắc chắn rằng mẫu đ−ợc lấy ngẫu nhiên sẽ đạt yêu cầu quy định.
T−ơng tự nh− thế, cần tiến hành lấy mẫu và thử nghiệm mở rộng đối với bất kỳ yêu cầu về chất l−ợng nào. Ngoài ra, các công đoạn trung gian cũng có thể đ−ợc thẩm định theo cùng một ph−ơng pháp, ví dụ nh− hàng tá mẫu có thể đ−ợc định l−ợng riêng rẽ trong thử nghiệm độ đồng đều hàm l−ợng để thẩm định các công đoạn trộn hoặc tạo hạt của quy trình sản xuất các viên nén có hàm l−ợng nhỏ. Sản phẩm (sản phẩm trung gian hoặc thành phẩm) đôi khi đ−ợc thử nghiệm về các đặc tính không
không thể nhìn thấy bằng mắt th−ờng trong các chế phẩm thuốc tiêm, hoặc thuốc viên nén/viên nang đ−ợc thử nghiệm về độ hoà tan, nếu những thử nghiệm này không đ−ợc tiến hành trên tất cả mọi lô sản xuất.
Thử nghiệm quy trình mô phỏng đ−ợc sử dụng chủ yếu để thẩm định quy trình đóng ống vô trùng các thuốc tiêm không thể tiệt trùng ở công đoạn cuối. Thử nghiệm này liên quan đến việc đóng vào ống môi tr−ờng nuôi cấy ở điều kiện thông th−ờng, tiếp theo là ủ và kiểm soát sự phát triển của vi khuẩn. Tr−ớc đây, mức tạp nhiễm d−ới 0,3% đ−ợc coi là đạt; tuy nhiên, mức tạp nhiễm theo yêu cầu hiện nay là không quá 0,1%.
Thực nghiệm thách thức đ−ợc thực hiện để xác định sự chắc chắn của quy trình, nghĩa là xác định năng lực vận hành thuận lợi khi các thông số tiến gần tới các giới hạn cho phép. Việc sử dụng một loạt thông số cho chất l−ợng nguyên liệu ban đầu ở các lô thử nghiệm giúp có thể −ớc tính đ−ợc một mức độ tại đó quy trình vẫn có khả năng sản xuất ra thành phẩm đạt tiêu chuẩn.
Các thông số vật lý của quy trình đ−ợc theo dõi trong quá trình sản xuất thông th−ờng nhằm thu đ−ợc các thông tin bổ sung về quy trình và độ tin cậy của nó. Các thiết bị nhạy nhiệt lắp thêm vào một nồi hấp hoặc máy tiệt trùng nhiệt-khô (ngoài các đầu dò thông th−ờng) sẽ cho phép nghiên cứu sâu về phân bố nhiệt cho nhiều lần tiệt trùng. Việc đo l−ờng mức độ thẩm thấu nhiệt nên đ−ợc áp dụng cho thuốc tiêm có độ nhớt cao hoặc có thể tích lớn hơn 5ml. Máy dập viên có lắp đặt các khoang nhạy với áp suất sẽ có ích cho việc thu thập số liệu thống kê về độ đồng nhất trong khi dập viên và cả độ đồng đều khối l−ợng viên.
Trong cách tiếp cận dựa trên phân tích số liệu lịch sử, không có thử nghiệm nào đ−ợc tiến hành trong thẩm định hồi quy, thay vào đó tất cả các số liệu lịch sử sẵn có về một số lô sẽ đ−ợc kết hợp và cùng đ−ợc phân tích. Nếu việc sản xuất đ−ợc thực hiện thuận lợi trong giai đoạn ngay tr−ớc khi thẩm định, thì số liệu có đ−ợc từ kiểm tra trong quá trình sản xuất và kiểm nghiệm cuối cùng trên sản phẩm sẽ đ−ợc kết hợp và xử lý bằng ph−ơng pháp thống kê. Kết quả, kể cả kết quả của các nghiên cứu năng lực quy trình, phân tích xu h−ớng, v.v. sẽ cho thấy quy trình có đ−ợc kiểm soát hay không.
Các biểu đồ kiểm tra chất l−ợng có thể đ−ợc dùng cho thẩm định hồi quy. Tổng số khoảng 10 - 25 lô hoặc hơn đ−ợc sử dụng cho mục đích này, tốt nhất là các lô đ−ợc chế biến trong khoảng thời gian không quá 12 tháng, và đem xem xét cùng với nhau. (Những lô bị loại khi kiểm nghiệm thông th−ờng sẽ không đ−ợc xem xét vì chúng thuộc một “dân số” khác, nh−ng việc điều tra về thất bại sẽ đ−ợc tiến hành riêng.) Chọn một thông số chất l−ợng quan trọng của thành phẩm, ví dụ hàm l−ợng hay hoạt lực, độ đồng đều khối l−ợng, thời gian tan rã, hoặc độ hoà tan. Kết quả phân tích thông số này của các lô đem thẩm định đ−ợc trích từ hồ sơ lô tr−ớc đây và tập hợp lại với nhau, còn kết quả của từng lô thì đ−ợc xử lý nh− các nhóm nhỏ. Giá
trị trung bình tổng (“trung bình quy trình”) và các giới hạn kiểm soát đ−ợc tính toán và vẽ trên biểu đồ hoặc đồ thị theo h−ớng dẫn ở nhiều ấn phẩm về biểu đồ kiểm soát.
Việc xem xét kỹ càng biểu đồ sẽ giúp −ớc tính đ−ợc độ tin cậy của quy trình. Một quy trình có thể đ−ợc coi là đáng tin cậy nếu các số liệu trên biểu đồ nằm trong giới hạn kiểm soát và sự biến thiên của các kết quả riêng lẻ là ổn định hoặc có xu h−ớng giảm. Nếu không, cần phải điều tra hoặc có thể cần phải cải tiến quy trình. (Cần l−u ý rằng một khi biểu đồ kiểm soát của các lô đã sản xuất đ−ợc xây dựng xong, nó sẽ trở thành một dụng cụ hữu hiệu cho việc quản lý chất l−ợng sau này. Số liệu của các lô mới sẽ đ−ợc thể hiện trên cùng biểu đồ, và đối với mỗi kết quả nằm ngoài giới hạn kiểm soát sẽ có một yếu tố mới ảnh h−ởng đến quy trình, yếu tố này cần đ−ợc phát hiện, và loại bỏ. Bằng cách nhất quán áp dụng ph−ơng pháp này trong một khoảng thời gian, có thể coi nh− quy trình đ−ợc cải thiện đáng kể).
Bên cạnh đó, các thông tin về những vấn đề liên quan đến sản phẩm cũng đ−ợc phân tích. Độ tin cậy của quy trình sẽ đ−ợc chứng minh nếu nh− trong một khoảng thời gian đáng kể, không có lô nào bị loại, bị khiếu nại, bị trả về, có nhiều phản ứng phụ không l−ờng hết, v.v. Quy trình có thể đ−ợc xác nhận là đã đ−ợc thẩm định hồi quy nếu kết quả phân tích thống kê đạt và trong hồ sơ không ghi nhận vấn đề nghiêm trọng nào. Tuy nhiên, cần nhấn mạnh là ph−ơng pháp này không áp dụng đ−ợc cho sản xuất sản phẩm vô trùng.
4. Tổ chức
Có nhiều ph−ơng pháp khả thi trong tổ chức thẩm định, một trong số đó là thành lập nhóm thẩm định. Để làm đ−ợc điều đó, ban lãnh đạo chỉ định một ng−ời chịu trách nhiệm thẩm định (gọi là cán bộ thẩm định), ng−ời này sau đó sẽ thành lập lên nhóm thẩm định (có thể gọi là đội hay ban). Nhóm này do một ng−ời làm nhóm tr−ởng, với đại diện của tất cả các bộ phận chính: nghiên cứu phát triển, sản xuất, bảo trì, đảm bảo chất l−ợng và kiểm tra chất l−ợng. Thành phần nhóm cần đ−ợc thay đổi theo thời gian để tạo cơ hội cho những ng−ời khác đóng góp ý kiến mới và học hỏi thêm kinh nghiệm. Nhóm thẩm định sau đó sẽ xây dựng một ch−ơng trình xác định phạm vi công việc, các −u tiên, lịch làm việc, và nguồn lực cần thiết, v.v. Ch−ơng trình đ−ợc gửi cho các phòng và bộ phận để xem xét và phê duyệt. Cán bộ thẩm định là ng−ời chịu trách nhiệm xem xét và phê duyệt cuối cùng.
Loại quy trình Yêu cầu thẩm định
Mới Mọi quy trình mới đều phải thẩm định tr−ớc khi phê duyệt để đem áp dụng cho sản xuất th−ờng quy
Đã có: Quy trình đ−ợc thiết kế cho sản xuất sản phẩm vô trùng
Tất cả các quy trình có ảnh h−ởng tới độ vô trùng và môi tr−ờng sản xuất đều phải đ−ợc thẩm định; công đoạn quan trọng nhất là công đoạn vô trùng.
Sản xuất không vô trùng Viên nén và viên nang liều thấp chứa chất có hoạt tính cao: thẩm định về quy trình trộn và làm cốm có liên quan tới độ đồng đều hàm l−ợng.
Các loại viên nén và viên nang khác: thẩm định quy trình nén viên và đóng nang liên quan đến độ đồng đều khối l−ợng.