20. các DƯợC phẩm vô trùng
20.2Kiểm tra chất l−ợng:
20.2.1 Các mẫu đ−ợc lấy để thử độ vô trùng phải có tính đại diện cho toàn bộ lô sản xuất, nh−ng cũng phải bao gồm các mẫu đ−ợc lấy tại những phần có nguy cơ bị nhiễm cao nhất của lô sản xuất, ví dụ:
a- Đối với các sản phẩm đ−ợc đóng gói vô trùng, mẫu thử phải bao gồm những mẫu đ−ợc đóng gói ở giai đoạn đầu, và giai đoạn cuối của lô sản xuất cũng nh− sau khi có sự gián đoạn đáng kể của việc sản xuất.
b- Đối với các sản phẩm đã đ−ợc tiệt trùng bằng nhiệt trong bao bì cuối cùng, phải xem xét việc lấy mẫu ở những vị trí có khả năng có nhiệt độ thấp nhất của buồng hấp.
20.2.2 Độ vô trùng của thành phẩm đ−ợc đảm bảo bằng việc thẩm định các chu kỳ tiệt trùng đối với sản phẩm tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng, và bằng “media-fills” (ph−ơng pháp thẩm định một quy trình sản xuất vô trùng bằng cách sử dụng môi tr−ờng nuôi cấy vi sinh vô trùng thay cho sản phẩm) đối với các sản phẩm đ−ợc sản xuất vô trùng. Hồ sơ lô sản xuất - và hồ sơ về chất l−ợng môi tr−ờng (đối với tr−ờng hợp pha chế vô trùng) - cần phải đ−ợc xem xét đánh giá cùng với việc xem xét kết quả của phép thử độ vô trùng. Quy trình thử nghiệm độ vô trùng phải đ−ợc thẩm định đối với từng sản phẩm cụ thể. Việc thẩm định và thực hiện thử nghiệm vô trùng phải tuân theo các ph−ơng pháp của D−ợc điển.
20.2.3 Đối với các sản phẩm thuốc tiêm, n−ớc dùng để tiêm, các sản phẩm trung gian và thành phẩm phải đ−ợc theo dõi về nội độc tố bằng cách sử dụng các ph−ơng pháp có trong D−ợc điển, các ph−ơng pháp này đã đ−ợc thẩm định đối với mỗi loại sản phẩm. Đối với dung dịch tiêm truyền dung tích lớn, bên cạnh các phép thử đ−ợc yêu cầu trong tiêu chuẩn chất l−ợng của thành phẩm phải luôn theo dõi chất l−ợng n−ớc và các sản phẩm trung gian nh− trên. Khi mẫu thử không đạt, phải tiến hành điều tra, xác định nguyên nhân không đạt và nếu cần thiết phải đ−a ra các biện pháp khắc phục.
20.3 Vệ sinh
20.3.1 Việc làm vệ sinh trong khu vực sạch là đặc biệt quan trọng. Khu vực sạch phải đ−ợc vệ sinh th−ờng xuyên và kỹ l−ỡng theo một ch−ơng trình bằng văn bản đã đ−ợc duyệt. Việc theo dõi phải đ−ợc tiến hành đều đặn nhằm phát hiện sự xuất hiện các chủng vi sinh vật đề kháng. Không nên dùng đèn tử ngoại để thay thế cho việc khử trùng bằng hoá chất, vì ph−ơng pháp này có hiệu quả tiệt trùng kém.
20.3.2 Chất khử trùng và chất tẩy rửa phải đ−ợc kiểm tra về độ nhiễm khuẩn; các dung dịch pha loãng phải đ−ợc bảo quản trong bao bì sạch và chỉ đ−ợc l−u trữ trong một khoảng thời gian xác định trừ khi đã đ−ợc tiệt trùng. Các chất khử trùng và chất tẩy rửa dùng trong các khu vực sạch cấp độ A và B (xem phần 20.4.1) phải đ−ợc tiệt trùng tr−ớc khi sử dụng.
20.3.4 Trong quá trình thao tác, phải tiến hành theo dõi để kiểm soát mức độ sạch về mặt vi sinh của các cấp độ sạch khác nhau trong khu vực sạch. Tại các khu vực đang tiến hành thao tác vô trùng, phải tiến hành giám sát th−ờng xuyên bằng cách sử dụng các ph−ơng pháp nh− đặt đĩa thạch, lấy mẫu không khí, và lấy mẫu bề mặt (ví dụ ph−ơng pháp dùng gòn và đĩa thạch tiếp xúc). Ph−ơng pháp lấy mẫu trong quá trình thao tác không đ−ợc gây ô nhiễm cho các khu vực. Các kết quả kiểm tra
phải đ−ợc xem xét khi đánh giá hồ sơ lô để cho phép xuất x−ởng thành phẩm. Các bề mặt và nhân viên đều phải đ−ợc theo dõi sau các thao tác quan trọng.
20.3.5 Phải xây dựng các giới hạn cảnh báo và giới hạn hành động cho việc phát hiện mức độ ô nhiễm vi sinh và theo dõi xu h−ớng chất l−ợng của không khí trong khu vực sản xuất. Các giới hạn (đ−ợc biểu thị bằng số khuẩn lạc) sử dụng trong việc theo dõi mức độ nhiễm khuẩn tại khu vực sạch trong quá trình thao tác đ−ợc nêu trong bảng 1. Ph−ơng pháp lấy mẫu và các giá trị bằng số trình bày trong bảng chỉ có giá trị thông tin, không đ−ợc coi là tiêu chuẩn bắt buộc.
Bảng 1: Giới hạn mức độ ô nhiễm vi sinh vậta Cấp sạchb Lấy mẫu không khí (CFU/m3) Đặt đĩa thạch (đ−ờng kính 90mm) (CFU/4h)C Đĩa thạch tiếp xúc (đ−ờng kính 55mm) (CFU/đĩa) In găng tay (5 ngón tay) (CFU/găng) A < 3 <3 <3 < 3 B 10 5 5 5 C 100 50 25 - D 200 100 50 - a
Giá trị trung bình. Cấp sạch đ−ợc định nghĩa trong mục 20.4.1 b Phân loại 4 cấp độ theo số l−ợng tiểu phân đ−ợc nêu trong bảng 2 c Đặt riêng biệt từng đĩa thạch có thể trong thời gian ngắn hơn 4h