D. Giới thiệu
1. Loại hình thẩm định quy trình
Tuỳ thuộc vào thời điểm thực hiện thẩm định trong mối liên hệ với sản xuất, thẩm định có thể ở dạng tiên l−ợng, đồng thời hoặc hồi cứu hay thẩm định lại (thẩm định nhắc lại).
Thẩm định tiên l−ợng đ−ợc thực hiện ở giai đoạn nghiên cứu bằng cách phân tích nguy cơ của quy trình sản xuất đã đ−ợc chia nhỏ thành nhiều b−ớc riêng lẻ; những b−ớc này sau đó đ−ợc đánh giá dựa trên những kinh nghiệm đã có để xác định xem chúng có dẫn tới các tình huống quan trọng hay không. Khi nhận diện đ−ợc những
tình huống mang tính quyết định, nguy cơ đ−ợc đánh giá, nguyên nhân tiềm tàng đ−ợc điều tra và đánh giá về xác suất và mức độ, các kế hoạch thử nghiệm đ−ợc vạch ra, và các −u tiên đ−ợc xác định. Sau đó là b−ớc thực hiện và đánh giá các thử nghiệm, và tiến hành đánh giá tổng thể. Nếu nh− kết quả thu đ−ợc là có thể chấp nhận thì quy trình đạt yêu cầu. Các quy trình không đạt yêu cầu phải đ−ợc sửa đổi và hoàn thiện cho tới khi đ−ợc chứng minh thông qua việc thẩm định là đạt yêu cầu. Thẩm định loại này rất cần thiết nhằm giới hạn nguy cơ xảy ra sai sót trong sản xuất, ví dụ nh− trong khi pha chế thuốc tiêm.
Thẩm định đồng thời đ−ợc thực hiện trong khi sản xuất bình th−ờng. Ph−ơng pháp này chỉ có hiệu quả khi giai đoạn phát triển đã dẫn đến một hiểu biết đầy đủ về những yếu tố căn bản của quy trình. Ba lô sản xuất chính thức đầu tiên phải đ−ợc theo dõi càng toàn diện càng tốt. (Việc theo dõi kỹ càng ba lô sản xuất đầu tiên này đôi khi đ−ợc coi là thẩm định tiên l−ợng). Tính chất và tiêu chuẩn của các kiểm tra trong quá trình sản xuất và kiểm nghiệm sản phẩm cuối cùng đ−ợc căn cứ trên việc đánh giá các kết quả theo dõi đó.
Thẩm định đồng thời cùng với phân tích xu h−ớng, bao gồm cả độ ổn định, cần đ−ợc tiến hành ở mức độ thích hợp trong suốt tuổi thọ sản phẩm.
Thẩm định hồi cứu liên quan đến việc xem xét các kinh nghiệm đã có trong sản xuất dựa với giả định là thành phần, quy trình và máy móc thiết bị không thay đổi; kinh nghiệm này và kết quả của các kiểm tra trong quá trình sản xuất và kiểm nghiệm thành phẩm sẽ đ−ợc đánh giá. Những khó khăn và thất bại đ−ợc ghi nhận trong sản xuất sẽ đ−ợc phân tích để xác định các giới hạn của các thông số quy trình. Có thể tiến hành phân tích xu h−ớng để xác định mức độ tại đó các thông số của quy trình còn nằm trong khoảng cho phép.
Thẩm định hồi cứu rõ ràng không phải là một biện pháp đảm bảo chất l−ợng, và không bao giờ nên áp dụng cho các quy trình hay sản phẩm mới. Thẩm định hồi cứu chỉ nên đ−ợc tính đến trong một số hoàn cảnh đặc biệt mà thôi, ví dụ nh− khi yêu cầu về thẩm định lần đầu tiên đ−ợc đ−a ra áp dụng trong một công ty. Khi đó, thẩm định hồi cứu có thể hữu ích trong việc xác lập các −u tiên cho ch−ơng trình thẩm định. Nếu kết quả thẩm định hồi cứu là khả quan, điều này cho thấy không cần phải l−u ý tức thời tới quy trình, và quy trình có thể đ−ợc thẩm định theo lịch bình th−ờng. Đối với thuốc viên nén đã đ−ợc nén bằng các khuôn nhạy cảm với áp lực, và bằng các máy móc thiết bị đạt yêu cầu, thì thẩm định hồi cứu là cách kiểm tra toàn diện nhất đối với quy trình sản xuất tổng thể dạng bào chế này. Trái lại, không nên áp dụng thẩm định hồi cứu trong sản xuất sản phẩm vô trùng.
Thẩm định lại là cần thiết để đảm bảo những thay đổi trong quy trình và/hoặc môi tr−ờng chế biến, dù là cố ý hoặc vô tình, đều không có ảnh h−ởng bất lợi đến các đặc tính của quy trình và chất l−ợng sản phẩm.
Thẩm định lại có thể chia làm hai nhóm chính:
Thẩm định lại sau khi có bất kỳ thay đổi nào có ảnh h−ởng tới chất l−ợng sản phẩm;
Thẩm định lại định kỳ đ−ợc tiến hành theo lịch trình đã định.
Thẩm định lại sau khi có thay đổi. Thẩm định lại phải đ−ợc thực hiện khi có những thay đổi có ảnh h−ởng tới một quy trình sản xuất và/hoặc quy trình chuẩn, có ảnh h−ởng tới những đặc tính đã đ−ợc xác lập tạo nên hiệu quả của sản phẩm. Những thay đổi nh− vậy có thể bao gồm thay đổi đối với nguyên liệu ban đầu, nguyên vật liệu bao gói, quy trình sản xuất, máy móc thiết bị, các kiểm tra trong quá trình sản xuất, khu vực sản xuất, hoặc các hệ thống hỗ trợ (n−ớc, hơi n−ớc, v.v.). Mọi thay đổi nh− vậy khi có yêu cầu đều phải đ−ợc xem xét lại bởi một nhóm thẩm định có trình độ, nhóm sẽ quyết định xem ảnh h−ởng của thay đổi đó có lớn tới mức cần tiến hành thẩm định lại hay không, và nếu có thì tới mức độ nào.
Thẩm định lại sau thay đổi có thể dựa trên việc thực hiện cùng các phép thử và hoạt động nh− đã dùng trong lần thẩm định cũ, bao gồm các thử nghiệm đối với quy trình nhỏ và đối với máy móc thiết bị có liên quan. Những thay đổi điển hình cần phải thẩm định lại bao gồm:
Những thay đổi đối với nguyên liệu ban đầu. Những thay đổi trong đặc tính vật lý, ví dụ nh− tỷ trọng, độ nhớt, phân bố cỡ tiểu phân, loại tinh thể và sự thay đổi, của hoạt chất hoặc tá d−ợc, ảnh h−ởng đến đặc tính vật lý của nguyên liệu và hậu quả là có thể ảnh h−ởng bất lợi đối với quy trình hoặc sản phẩm.
Thay đổi đối với nguyên liệu bao gói, ví dụ thay nhựa bằng thuỷ tinh, có thể đòi hỏi phải thay đổi quy trình đóng gói và do đó có ảnh h−ởng tới độ ổn định của sản phẩm.
Thay đổi đối với quy trình, ví dụ thay đổi về thời gian trộn, nhiệt độ sấy và chế độ làm nguội, có thể ảnh h−ởng tới các b−ớc chế biến tiếp theo và chất l−ợng sản phẩm.
Thay đổi về máy móc thiết bị, kể cả thiết bị đo l−ờng, có thể ảnh h−ởng tới cả quy trình và sản phẩm; các công việc bảo trì và sửa chữa, ví dụ thay thế các bộ phận chính của thiết bị, có thể ảnh h−ởng tới quy trình.
Thay đổi trong khu vực sản xuất và hệ thống hỗ trợ, ví dụ sắp xếp lại khu vực sản xuất và/hoặc hệ thống hỗ trợ, có thể dẫn đến thay đổi quy trình. Việc bảo d−ỡng và sửa chữa hệ thống hỗ trợ, ví dụ nh− hệ thống thông gió, có thể làm thay đổi điều kiện môi tr−ờng và từ đó có thể cần phải thẩm định lại, chủ yếu là trong sản xuất các sản phẩm vô trùng.
Những thay đổi và sai lệch không định tr−ớc có thể đ−ợc phát hiện trong khi tự thanh tra hoặc kiểm tra, hoặc trong khi phân tích xu h−ớng liên tục trên số liệu của quy trình.
Thẩm định lại theo định kỳ. Những thay đổi trong quy trình có thể xảy ra từ từ ngay cả khi nhân viên vận hành có kinh nghiệm thực hiện chính xác các thao tác theo đúng ph−ơng pháp đã định. T−ơng tự nh− vậy, máy móc hao mòn có thể gây ra những thay đổi dần dần. Do vậy cần phải thẩm định lại định kỳ ngay cả khi không có thay đổi có chủ ý nào.
Quyết định áp dụng biện pháp thẩm định lại theo định kỳ về căn bản phải dựa trên việc xem xét các số liệu lịch sử, nghĩa là các số liệu có đ−ợc từ việc kiểm tra trong quá trình sản xuất và kiểm nghiệm thành phẩm sau lần thẩm định gần nhất, với mục đích để xác minh rằng quy trình đ−ợc kiểm soát. Trong khi rà soát các số liệu lịch sử đó, bất kỳ xu h−ớng nào thể hiện trong số liệu cũng cần phải đ−ợc đánh giá.
Một số quy trình, ví dụ nh− quy trình tiệt trùng, đòi hỏi phải kiểm tra quy trình thêm để bổ sung vào số liệu lịch sử. Mức độ kiểm tra cần thiết sẽ thấy đ−ợc rõ từ lần thẩm định ban đầu. Ngoài ra, những điểm sau cần đ−ợc kiểm tra khi thẩm định lại theo định kỳ:
Có những thay đổi nào trong công thức gốc và ph−ơng pháp, cỡ lô, vv.. không ? Nếu có, ảnh h−ởng của chúng đối với sản phẩm đã đ−ợc đánh giá ch−a ?
Đã thực hiện hiệu chuẩn theo ch−ơng trình và thời gian đã định ch−a? Đã thực hiện việc bảo d−ỡng dự phòng theo đúng ch−ơng trình và thời
gian đã định ch−a?
Đã cập nhật các quy trình thao tác chuẩn (SOP) thích đáng ch−a? Đã thực hiện các SOP ch−a ?
Đã thực hiện các ch−ơng trình vệ sinh và làm vệ sinh ch−a? Có thay đổi nào đối với ph−ơng pháp kiểm nghiệm không?