23.1 Thuật ngữ.
Những định nghĩa d−ới đây đ−ợc áp dụng cho các thuật ngữ trong h−ớng dẫn này. Chúng có thể có những nghĩa khác trong các bối cảnh khác.
Thành phần có hoạt tính điều trị đã biết
Các chất hoặc nhóm các chất đã xác định về mặt hoá học và đ−ợc biết là có đóng góp vào hoạt tính điều trị của d−ợc liệu hoặc của chế phẩm.
Thảo d−ợc
Các sản phẩm thuốc chỉ chứa d−ợc liệu và/hoặc chế phẩm thảo d−ợc, nh− là thành phần hoạt tính. Thuật ngữ này th−ờng đ−ợc áp dụng đối với thành phẩm. Nếu thuật ngữ đ−ợc dùng để chỉ bán thành phẩm, thì phải nói rõ điều đó.
Chất đánh dấu
Thành phần có trong một d−ợc liệu, đã đ−ợc xác định về mặt hoá học và có thể kiểm nghiệm đ−ợc. Chất đánh dấu nói chung đ−ợc sử dụng khi thành phần có hoạt tính điều trị đã biết không tìm thấy đ−ợc hoặc không chắc chắn, và có thể đ−ợc sử dụng để tính toán l−ợng d−ợc liệu hoặc chế phẩm thảo d−ợc trong thành phẩm. Khi kiểm nghiệm nguyên liệu ban đầu, chất đánh dấu trong d−ợc liệu hoặc chế phẩm thảo d−ợc phải đ−ợc xác định một cách định l−ợng.
Cây thuốc
Cây, mọc hoang dại hoặc đ−ợc trồng, đ−ợc sử dụng cho mục đích làm thuốc.
D−ợc liệu
Toàn bộ hoặc các phần của cây thuốc đ−ợc thu hái cho mục đích làm thuốc.
Chế phẩm từ d−ợc liệu
D−ợc liệu đ−ợc tán nhỏ hoặc nghiền thành bột, dịch chiết, cồn thuốc, dầu béo hoặc tinh dầu, nhựa, keo, dịch ép,…đ−ợc điều chế từ d−ợc liệu, và các chế phẩm có nguồn gốc d−ợc liệu bằng các ph−ơng pháp chiết, tinh chế hoặc cô đặc, nh−ng không bao gồm các thành phần đ−ợc phân lập từ d−ợc liệu đã đ−ợc xác định về mặt hóa học. Chế phẩm từ d−ợc liệu có thể đ−ợc coi là hoạt chất cho dù tác dụng điều trị của các thành phần đã đ−ợc biết rõ hay ch−a.
23.2 Tổng quan
Không nh− các d−ợc phẩm quy −ớc khác, th−ờng đ−ợc pha chế từ các nguyên liệu tổng hợp bằng các kỹ thuật và quy trình sản xuất có tính lặp lại, các thảo d−ợc đ−ợc pha chế từ các nguyên liệu có nguồn gốc thực vật có thể bị ô nhiễm và phân huỷ, và
có thể thay đổi về mặt thành phần và đặc tính. Thêm vào đó, trong việc sản xuất và kiểm tra chất l−ợng các thảo d−ợc, các quy trình và kỹ thuật đ−ợc sử dụng th−ờng khác biệt nhiều so với các quy trình, kỹ thuật đ−ợc dùng trong sản xuất d−ợc phẩm quy −ớc.
Việc kiểm tra nguyên liệu ban đầu, việc bảo quản và việc chế biến đóng vai trò đặc biệt quan trọng do bản chất dễ biến đổi và phức tạp của nhiều thảo d−ợc và do số l−ợng, và khối l−ợng rất ít của các hoạt chất hiện diện trong thảo d−ợc.
23.3 Nhà x−ởng
Khu vực bảo quản
Các d−ợc liệu phải đ−ợc bảo quản trong khu vực riêng. Khu vực bảo quản phải đ−ợc thông gió tốt, đ−ợc trang bị chống sự xâm nhập của côn trùng, hoặc các động vật khác, đặc biệt là loài gặm nhấm. Phải thực hiện các biện pháp hữu hiệu để giới hạn sự phát tán của động vật và vi sinh vật đ−ợc đ−a vào cùng với d−ợc liệu và để phòng chống nhiễm chéo. Các bao bì phải đ−ợc sắp xếp sao cho đảm bảo sự l−u thông tự do của luồng không khí.
Phải đặc biệt chú ý đến tình trạng vệ sinh và việc bảo d−ỡng tốt đối với khu vực bảo quản, đặc biệt tại khu vực có bụi đ−ợc thải ra.
Việc bảo quản d−ợc liệu, dịch chiết, cồn thuốc và các chế phẩm khác có thể đòi hỏi những điều kiện đặc biệt về độ ẩm, và nhiệt độ hoặc tránh ánh sáng; phải thực hiện các b−ớc để đảm bảo các điều kiện này đ−ợc duy trì và theo dõi.
Khu vực sản xuất
Để tạo điều kiện thuận lợi cho việc làm vệ sinh và để tránh nhiễm chéo ở các nơi sinh ra bụi, phải thực hiện những biện pháp thận trọng đặc biệt trong quá trình lấy mẫu, cân, trộn và chế biến các d−ợc liệu, bằng cách sử dụng các thiết bị lọc bụi hoặc khu nhà x−ởng dành riêng cho sản xuất thuốc từ d−ợc liệu.
23.4 Hồ sơ tài liệu
Tiêu chuẩn chất l−ợng của nguyên liệu ban đầu
Ngoài các dữ liệu đ−ợc yêu cầu trong các phần 14 và 18 của h−ớng dẫn GMP cho d−ợc phẩm, tiêu chuẩn chất l−ợng của d−ợc liệu ít nhất phải bao gồm các yêu cầu sau:
- Tên thực vật, với tham chiếu tên tác giả
- Chi tiết về nguồn gốc của cây (tên n−ớc hoặc vùng xuất xứ của cây, và nếu đ−ợc, ph−ơng pháp trồng, thời gian thu hoạch, qui trình thu hái, các thuốc bảo vệ thực vật đ−ợc sử dụng,….)
- Ghi rõ toàn bộ cây hay chỉ một phần của cây đ−ợc sử dụng
- Hệ thống sấy khô, nếu mua d−ợc liệu khô,
- Mô tả về d−ợc liệu, trên cơ sở kiểm tra bằng mắt th−ờng và/hoặc kiểm tra bằng kính hiển vi
- Các phép thử định tính phù hợp, nếu đ−ợc, bao gồm các phép thử định tính các hoạt chất đã biết hoặc các chất đánh dấu.
- Định l−ợng, các thành phần có hoạt tính điều trị đã biết hoặc chất đánh dấu, nếu đ−ợc.
- Các ph−ơng pháp thích hợp để xác định các chất bảo vệ thực vật có thể đã nhiễm vào d−ợc liệu, và giới hạn chấp nhận đ−ợc đối với các chất này.
- Các kết quả thử nghiệm các kim loại độc và các chất gây nhiễm có thể có, các tạp chất lạ và các chất giả mạo
- Các kết quả thử độ nhiễm khuẩn và aflatoxin
Bất cứ biện pháp xử lý nào đ−ợc sử dụng để giảm độ nhiễm nấm, vi khuẩn, hoặc các sâu bọ khác phải đ−ợc ghi lại. H−ớng dẫn để thực hiện các quy trình này phải có sẵn và phải bao gồm các chi tiết về quá trình, các thử nghiệm và giới hạn của các chất còn sót lại.
Các yêu cầu về định tính và định l−ợng
Các yêu cầu này phải đ−ợc thể hiện nh− sau: 1. D−ợc liệu:
a- Phải ghi rõ khối l−ợng của d−ợc liệu; hoặc
b- Khoảng khối l−ợng d−ợc liệu t−ơng ứng với một l−ợng xác định của thành phần có hoạt tính điều trị đã biết.
Ví dụ
Tên của hoạt chất Khối l−ợng
Hoa senna a- 900mg hoặc b- 830-1000mg, t−ơng ứng với 25mg hydroxyanthracen glucozid, tính theo sennosid B
2. Chế phẩm từ thảo d−ợc
(a) - Phải ghi rõ khối l−ợng t−ơng đ−ơng hoặc tỷ lệ của các d−ợc liệu trong chế phẩm từ thảo d−ợc (điều này không áp dụng đối với các chất béo, hoặc tinh dầu); hoặc
(b) - Khoảng khối l−ợng của chế phẩm t−ơng ứng với một l−ợng xác định của các thành phần có hoạt tính điều trị đã biết (xem ví dụ).
Phải nêu rõ thành phần của các dung môi hoặc hỗn hợp dung môi đ−ợc sử dụng và trạng thái vật lý của dịch chiết.
Nếu bất cứ chất nào khác đ−ợc đ−a thêm vào trong quá trình sản xuất các chế phẩm thảo d−ợc để điều chỉnh tỷ lệ của các thành phần có hoạt tính điều trị đã biết, hoặc vì bất kỳ mục đích nào khác, các chất thêm vào này phải đ−ợc mô tả nh− “các thành phần khác” và dịch chiết chính đ−ợc mô tả là “thành phần hoạt chất”.
Ví dụ
Tên của hoạt chất Khối l−ợng
Hoa Senna (a) 125 mg dịch chiết ethanol (8:1) hoặc 125mg dịch chiết ethanol, t−ơng ứng với 1000 mg hoa Senna, hoặc (b) 100-130mg dịch chiết ethanol (8:1) t−ơng ứng với 25mg hydroxyanthracen glycozid, tính theo sennosid B Các thành phần
khác
Dextrin 20 - 50mg
Tiêu chuẩn chất l−ợng thành phẩm
Các phép thử kiểm tra chất l−ợng thành phẩm phải cho phép xác định định tính và định l−ợng các hoạt chất. Nếu hoạt tính điều trị của các thành phần đã đ−ợc biết rõ, thì các thành phần này phải đ−ợc nêu cụ thể và đ−ợc định l−ợng. Nếu điều này là không khả thi, tiêu chuẩn chất l−ợng phải dựa trên việc xác định chất đánh dấu. Nếu thành phẩm hoặc chế phẩm có chứa một số d−ợc liệu, và việc định l−ợng từng hoạt chất là không khả thi thì phải xác định hàm l−ợng tổng của nhiều hoạt chất. Cần chứng minh sự cần thiết phải có một qui trình nh− vậy.
H−ớng dẫn chế biến
Các h−ớng dẫn chế biến phải liệt kê các thao tác khác nhau đ−ợc tiến hành trên d−ợc liệu, nh− sấy khô, thái và nghiền nhỏ, cũng cần nêu nhiệt độ cần thiết cho quá trình sấy khô, và ph−ơng pháp đ−ợc sử dụng để kiểm tra các mảnh hoặc kích th−ớc tiểu phân. Cần đ−a ra các h−ớng dẫn về sàng lọc hoặc ph−ơng pháp khác dùng để loại bỏ các tạp chất lạ. Phải nêu chi tiết của bất kỳ quy trình nào, ví dụ xông khói, đ−ợc sử dụng để làm giảm nhiễm vi sinh vật, cùng với ph−ơng pháp xác định mức độ của các ô nhiễm này.
Đối với việc sản xuất các chế phẩm thảo d−ợc, các h−ớng dẫn phải chỉ rõ chất dẫn, hoặc dung môi đ−ợc sử dụng, thời gian và nhiệt độ phải bảo đảm trong suốt quá trình chiết, và bất cứ ph−ơng pháp cô đặc nào.
23.5 Kiểm tra chất l−ợng
Nhân viên của bộ phận kiểm tra chất l−ợng phải có chuyên môn sâu về các thảo d−ợc để có thể tiến hành các phép thử định tính, và kiểm tra sự giả mạo, sự hiện dịên của nấm mốc, hoặc côn trùng, sự không đồng nhất trong lô hàng d−ợc liệu, v.v. Phải có sẵn các mẫu đối chiếu của d−ợc liệu để sử dụng trong các thử nghiệm so sánh, vd: các kiểm tra bằng mắt th−ờng, và bằng kính hiển vi, các phép thử bằng sắc ký.
Lấy mẫu.
Mẫu phải đ−ợc lấy một cách đặc biệt thận trọng bởi ng−ời có kinh nghiệm cần thiết, vì d−ợc liệu có thể là toàn bộ cây hoặc các phần của cây, và vì thế ở một mức độ nào đó là không đồng nhất.
Những h−ớng dẫn về việc lấy mẫu, kiểm tra bằng mắt th−ờng, các ph−ơng pháp phân tích, đ−ợc nêu trong tài liệu “Các ph−ơng pháp kiểm tra chất l−ợng d−ợc liệu”.
23.6 Thử độ ổn định.
Nếu chỉ xác định độ ổn định của các thành phần có hoạt tính điều trị đã biết thì ch−a đủ, do toàn bộ d−ợc liệu hoặc các chế phẩm từ d−ợc liệu đ−ợc xem là thành phần có hoạt tính. Nếu có thể, phải chứng minh đ−ợc, ví dụ bằng cách so sánh các sắc ký đồ, rằng các chất khác cũng ổn định và rằng hàm l−ợng của chúng tính theo tỷ lệ trong toàn bộ chế phẩm là không đổi.
Nếu một thảo d−ợc chứa nhiều loại d−ợc liệu hoặc chứa các chế phẩm của nhiều d−ợc liệu, và việc xác định độ ổn định của từng hoạt chất là không khả thi, độ ổn định của sản phẩm phải đ−ợc xác định bằng các ph−ơng pháp nh− sắc ký, các ph−ơng pháp định l−ợng đ−ợc sử dụng phổ biến, các thử nghiệm vật lý, cảm quan và các thử nghiệm thích hợp khác.