D. Giới thiệu
E. Các quan sát
E.14 Tự thanh tra và thanh tra chất l−ợng (xem WHO GMP, phần 8)
a) Quy trình, ch−ơng trình và sự tuân thủ b) Các mục tự thanh tra
c) Đội tự thanh tra d) Tần số tự thanh tra e) Báo cáo tự thanh tra f) Các biện pháp theo dõi g) Thanh tra chất l−ợng h) Thanh tra nhà cung cấp
F. Tóm tắt
Tóm tắt về những phát hiện, và các khuyến nghị (nếu thích hợp)
G. Kết luận
Một tuyên bố về tình trạng đạt hay không đạt GMP.
Thẩm định quy trình sản xuất
Lời giới thiệu
Giải thích thuật ngữ Quy định chung
1. Loại hình thẩm định quy trình sản xuất 2. Tiền đề cho việc thẩm định quy trình 3. Ph−ơng pháp tiếp cận
4. Tổ chức
5. Phạm vi của ch−ơng trình thẩm định quy trình sản xuất 6. Đề c−ơng thẩm định và báo cáo thẩm định
Lời giới thiệu
H−ớng dẫn này không phải là các yêu cầu bổ trợ trong lĩnh vực thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP). Mục tiêu của Phụ lục này là để giải thích và tuyên truyền khái niệm về thẩm định, và để hỗ trợ cho việc xác lập các −u tiên và lựa chọn các ph−ơng pháp tiếp cận khi xây dựng một ch−ơng trình thẩm định. Vì h−ớng dẫn của WHO về GMP chủ yếu áp dụng cho việc sản xuất các dạng bào chế d−ợc phẩm, tài liệu này cũng liên quan đến việc sản xuất các dạng thành phẩm nh− vậy. Tuy nhiên, các nguyên tắc chung trong thẩm định quy trình nêu ra ở đây liên quan chủ yếu đến việc sản xuất hoạt chất d−ợc dụng. Trong khi vấn đề đ−ợc nhấn mạnh ở đây là quy trình sản xuất, thì nhiều khuyến cáo cũng có giá trị cho các hoạt động hỗ trợ, ví dụ nh− làm vệ sinh. Thẩm định phân tích không đ−ợc bàn tới ở đây. Những ý kiến t− vấn khác đ−ợc nêu trong tài liệu “Thẩm định quy trình thao tác phân tích sử dụng trong kiểm nghiệm nguyên liệu d−ợc phẩm”.
H−ớng dẫn GMP cho d−ợc phẩm đòi hỏi phải thẩm định các quy trình sản xuất quan trọng cũng nh− những thay đổi trong quy trình sản xuất có thể có ảnh h−ởng tới chất l−ợng sản phẩm. Kinh nghiệm cho thấy rất ít quy trình sản xuất không có các b−ớc đ−ợc coi là “quan trọng” có thể gây biến đổi ở chất l−ợng thành phẩm cuối. Vì thế, một nhà sản xuất thận trọng th−ờng sẽ thẩm định tất cả các quy trình sản xuất và các hoạt động hỗ trợ, kể cả các hoạt động làm vệ sinh. Thuật ngữ “quy trình quan trọng” trong ngữ cảnh này chỉ đến một quy trình, thao tác hay b−ớc sản xuất đòi hỏi phải đ−ợc chú ý đặc biệt cẩn thận, ví dụ nh− giai đoạn tiệt trùng, khi tác động của nó đối với chất l−ợng sản phẩm mang tính quyết định. Cần l−u ý là một số
h−ớng dẫn về GMP, ví dụ nh− của Cộng đồng Châu Âu không có sự phân biệt giữa quy trình quan trọng và không quan trọng trên quan điểm thẩm định quy trình.
Giải thích thuật ngữ
Các định nghĩa d−ới đây áp dụng cho các thuật ngữ sử dụng trong h−ớng dẫn này. Chúng có thể có ý nghĩa khác khi dùng trong ngữ cảnh khác.
Hiệu chuẩn
Việc thực hiện kiểm tra và kiểm tra lại để đảm bảo rằng các thiết bị đo l−ờng (ví dụ đo nhiệt độ, trọng l−ợng, độ pH) dùng trong một quy trình sản xuất hoặc quy trình phân tích (trong sản xuất hoặc kiểm tra chất l−ợng) cho kết quả đo l−ờng chính xác trong giới hạn xác định.
Chứng nhận
B−ớc rà soát cuối cùng và phê duyệt chính thức một kết quả thẩm định hay thẩm định lại, sau đó là phê duyệt một quy trình để sử dụng th−ờng xuyên.
Kiểm tra thử thách/tr−ờng hợp xấu nhất
Một điều kiện hoặc một loạt điều kiện bao trùm các tình huống và các giới hạn trên và d−ới trong quá trình chế biến, có thể dẫn đến cơ hội thất bại lớn nhất của quy trình hoặc của sản phẩm, so với khi ở điều kiện lý t−ởng.
Thẩm định lắp đặt
Việc thực hiện các kiểm tra để đảm bảo rằng việc lắp đặt các trang thiêt bị (ví dụ nh− máy móc, thiết bị đo l−ờng, hệ thống phụ trợ, khu vực sản xuất) dùng trong một quy trình sản xuất đ−ợc lựa chọn phù hợp và đ−ợc lắp đặt đúng, và hoạt động theo đúng tiêu chuẩn đặt ra.
Quy trình sản xuất
(Trong h−ớng dẫn này, “manufacturing process” đ−ợc dùng đồng nghĩa với “production process”)
Việc chuyển đổi nguyên liệu ban đầu thành thành phẩm (d−ợc chất hoặc dạng bào chế d−ợc phẩm) thông qua một thao tác đơn lẻ hoặc một trình tự các thao tác, bao gồm các yếu tố lắp đặt, nhân viên, hồ sơ tài liệu và môi tr−ờng.
Thẩm định vận hành
Việc xác minh có ghi vào hồ sơ rằng một hệ thống hoặc hệ thống con hoạt động nh− mong muốn ở tất cả các thông số vận hành dự kiến.
Hoạt động lập kế hoạch, thực hiện và ghi lại kết quả các kiểm tra đối với máy móc thiết bị để chứng minh rằng nó hoạt động nh− dự kiến. Dụng cụ và hệ thống đo l−ờng phải đ−ợc hiệu chuẩn.
Thẩm định lại
Việc thẩm định lặp lại đối với một quy trình đã duyệt (hoặc một phần của nó) để đảm bảo rằng quy trình tiếp tục đạt tiêu chuẩn đặt ra.
Thẩm định
Việc thu thập và đánh giá các số liệu, bắt đầu từ giai đoạn xây dựng quy trình, và tiếp tục qua hết công đoạn sản xuất, để đảm bảo rằng các quy trình sản xuất, bao gồm máy móc thiết bị, nhà x−ởng, nhân viên và nguyên vật liệu - đều có đủ khả năng đạt đ−ợc kết quả dự kiến một cách liên tục và không đổi. Thẩm định là việc lập ra bằng chứng trên hồ sơ rằng một hệ thống hoạt động nh− mong muốn. Cũng có các định nghĩa khác, ví dụ nh− định nghĩa nêu trong h−ớng dẫn GMP cho d−ợc phẩm.
Đề c−ơng thẩm định (hay kế hoạch thẩm định)
Một tài liệu mô tả các hoạt động sẽ đ−ợc tiến hành trong quá trình thẩm định, kể cả các tiêu chuẩn chấp nhận đ−ợc, để duyệt một quy trình sản xuất, hoặc một phần của nó, cho sử dụng th−ờng quy.
Báo cáo thẩm định
Một tài liệu tập hợp những ghi chép, kết quả và các đánh giá của một ch−ơng trình thẩm định đã hoàn thành. Báo cáo thẩm định cũng có thể có các đề xuất cải thiện quy trình và/hoặc máy móc thiết bị.
Quy định chung
Thẩm định là một phần không tách rời của đảm bảo chất l−ợng, nh−ng việc sử dụng thuật ngữ này liên quan đến sản xuất th−ờng gây khó khăn. Nh− đã giải thích ở trên, thẩm định liên quan đến việc xem xét một cách có hệ thống các thiết bị, quy trình và hệ thống, nhằm xác định chúng có thực hiện các chức năng yêu cầu một cách đầy đủ và nhất quán nh− đã đ−ợc chỉ ra hay không. Một thao tác đã đ−ợc thẩm định là thao tác đã đ−ợc chứng minh sẽ đem lại mức độ đảm bảo cao trong việc sản xuất ra các lô đồng nhất, đạt các tiêu chuẩn quy định, và vì thế đ−ợc phê duyệt chính thức.
Không giống nhiều quy định khác trong GMP, bản thân thẩm định không cải thiện quy trình. Thẩm định chỉ có thể khẳng định hoặc phủ định, nh− tr−ờng hợp có thể xảy ra rằng quy trình đã đ−ợc xây dựng phù hợp và đ−ợc kiểm soát. Tốt nhất là bất kỳ hoạt động xây dựng quy trình nào ở giai đoạn sau đều phải đ−ợc kết thúc bằng
giai đoạn thẩm định. Giai đoạn này bao gồm việc sản xuất các sản phẩm nghiên cứu và mở rộng quy trình từ sản xuất thí điểm thành sản xuất chính thức. Trong tr−ờng hợp này, GMP trong thực hành sản xuất có thể chỉ đ−ợc quan tâm khi thẩm định lại, ví dụ khi quy trình đã đ−ợc chuyển giao từ nghiên cứu sang sử dụng cho sản xuất, sau khi đã có điều chỉnh (đối với nguyên liệu ban đầu, máy móc thiết bị, v.v.) hoặc khi thẩm định lai theo định kỳ. Cần l−u ý là ở một số n−ớc, phải có số liệu về thẩm định quy trình khi nộp hồ sơ đăng ký (trong hồ sơ xin cấp phép l−u hành).
Tuy nhiên, không thể cho là tất cả các quy trình sản xuất trong ngành công nghiệp d−ợc phẩm khắp thế giới đều đ−ợc thẩm định thích đáng ở giai đoạn nghiên cứu. Nh− vậy, thẩm định đ−ợc thảo luận ở đây trong bối cảnh rộng hơn, nh− một hoạt động đ−ợc triển khai trong khi nghiên cứu phát triển, và đ−ợc tiếp tục cho tới khi đạt tới giai đoạn sản xuất toàn bộ quy mô. Trong thực tế, chính trong giai đoạn nghiên cứu phát triển các quy trình, các b−ớc sản xuất hoặc các thao tác quan trọng đ−ợc nhận dạng.
Thực hành thẩm định tốt yêu cầu sự phối hợp chặt chẽ giữa các bộ phận, ví dụ nh− những bộ phận liên quan đến việc nghiên cứu phát triển, sản xuất, bảo trì, đảm bảo chất l−ợng và kiểm tra chất l−ợng. Điều này đặc biệt quan trọng khi các quy trình đ−ợc đ−a vào sản xuất toàn bộ quy mô sau các giai đoạn phát triển sản phẩm và sản xuất thí điểm. Để thúc đẩy việc thẩm định sau này, và để đánh giá việc thẩm định khi thanh tra chất l−ợng hoặc đ−ợc cơ quan quản lý thanh tra, tất cả các hồ sơ phản ánh việc chuyển giao trên nên đ−ợc l−u giữ cùng nhau trong các tập hồ sơ riêng (“Tài liệu về chuyển giao công nghệ”).
Thẩm định đầy đủ sẽ mang lại lợi ích cho nhà sản xuất theo nhiều cách:
Nâng cao hiểu biết về quy trình, giảm nguy cơ xảy ra sự cố trong quy trình, và vì thế đảm bảo quy trình hoạt động hiệu quả.
Làm giảm nguy cơ phải chi phí cho những sai hỏng
Giảm nguy cơ của việc vi phạm các quy định của cơ quan quản lý
Một quy trình đ−ợc thẩm định đầy đủ sẽ không cần phải có nhiều các kiểm tra trong quá trình sản xuất và kiểm nghiệm sản phẩm cuối cùng.