NWTS và SIOP đều dựa trên giai đoạn, phân loại mơ bệnh học (NWTS sử dụng thêm biến đổi di truyền) để phân loại bệnh nhân thành các nhĩm nguy cơ và cĩ chế độ điều trị tương ứng. Điều trị u nguyên bào thận bao gồm: phẫu thuật, hĩa chất và xạ trị. Ghép tế bào gốc chỉ sử dụng cho các
trường hợp được phân nhĩm nguy cơ cao bị tái phát [65, 68-71]. Một số biện pháp điều trị mới như liệu pháp gen (gentherapy) hoặc kháng thể đơn dịng chưa được đưa vào kế hoạch nghiên cứu điều trị u nguyên bào thận [23]. Phẫu thuật với mục đích là cắt bỏ tồn bộ khối u và sinh thiết các tổ chức xung quanh để đảm bảo đánh giá đúng giai đoạn bệnh, đồng thời kiểm tra đánh giá thận cịn lại để tránh bỏ sĩt các trường hợp ở giai đoạn V khơng được phát hiện thơng qua chẩn đốn hình ảnh hoặc mảnh phơi sinh thận cịn sĩt lại (nephrogenic rest). Điều trị hĩa chất nhằm diệt các tế bào ung thư, chế độ điều trị hĩa chất bao gồm số loại thuốc, liều và thời gian dùng phụ thuộc vào giai đoạn và tính chất mơ bệnh học. Phẫu thuật và điều trị hĩa chất được dùng cho tất cả bệnh nhân (trừ một nhĩm nhỏ cĩ tiên lượng rất tốt được nghiên cứu chỉ điều trị bằng phẫu thuật [72-74]). Xạ trị được sử dụng cho các khối u ở giai đoạn muộn hoặc mơ bệnh học khơng thuận lợi (NWTS) hay nguy cơ cao (SIOP). Các trường hợp cĩ tổn thương phát hiện trên phim CT nhưng khơng thấy trên phim Xq phổi hiện tại được coi là khơng cĩ di căn và khơng cĩ chỉ định xạ trị [51, 52]. Liều và vị trí xạ trị được xác định bởi tình trạng bệnh: giai đoạn và tính chất mơ bệnh học của khối u. Khối u ở giai đoạn V được phẫu thuật cắt bỏ 1 phần thận và khối u, thường là cắt bỏ 1 thận cĩ khối u chiếm phần lớn và cắt bỏ 1 phần thận của thận cĩ khối u nhỏ hơn. Trong trường hợp phải cắt bỏ cả 2 thận thì bệnh nhân sẽ được ghép thận [75-78]. Bệnh nhân cĩ mơ bệnh học khơng thuận lợi cần được điều trị mạnh hơn (hĩa chất và xạ trị) so với các trường hợp cùng giai đoạn [58].
Sự khác biệt về nguyên tắc điều trị là SIOP chủ trương điều trị hĩa chất trước phẫu thuật cịn NWTS chủ trương phẫu thuật ngay. Trong quá trình áp dụng, cả NWTS và SIOP đều cĩ những ngoại lệ đối với phác đồ điều trị. SIOP chỉ định phẫu thuật ngay đối với các trường hợp khối u vỡ, các trường hợp dưới 6 tháng tuổi do ở lứa tuổi này u trung bì phơi thận bẩm (lành tính) chiếm tỉ lệ cao [32, 34]. NWTS cân nhắc điều trị hĩa chất
trước phẫu thuật đối với những trường hợp cĩ di căn tạo huyết khối ở nhĩ phải, hoặc nguy hiểm nếu phẫu thuật do u di căn, dính vào các tạng quan trọng (giai đoạn IV) và giai đoạn V [23].