Cách tiếp cận điều trị của SIOP và NWTS đều cĩ những ưu điểm và nhược điểm riêng. Trong hơn 40 năm qua, việc tranh luận xem tiếp cận theo hướng nào là tốt nhất vẫn chưa cĩ kết luận rõ ràng do kết quả điều trị của 2 bên là tương đương. Đây là thuận lợi cho những cơ sở khơng trực thuộc 2 nhĩm nghiên cứu này khi cĩ thể cĩ các lựa chọn khác nhau nhưng cũng gây khĩ khăn khi tiến hành nghiên cứu mà khơng cĩ cách tiếp cận điều trị chung. Mặc dù các phác đồ của SIOP và NWTS đã cĩ nhiều điểm giống nhau hơn trước đây nhưng vẫn chưa cĩ cách nào tận dụng ưu điểm cũng như loại trừ nhược điểm của cả 2 cách tiếp cận điều trị.
1.5. 2. ƯU ĐIỂM, NHƯỢC ĐIỂM CHÍNH CỦA SIOP VÀ NWTS
Cách tiếp cận điều trị của NWTS và SIOP khác nhau khơng chỉ ở thời điểm phẫu thuật, mà cịn cĩ các mục đích và cách nhìn nhận khác nhau, do đĩ chế độ điều trị khác biệt cũng dẫn đến những tranh luận về ưu nhược điểm của từng trường phái trong suốt hơn 40 năm qua [13-16, 19, 66]. Trong suốt thời gian đĩ, kết quả điều trị tính đến thời điểm 5 năm của 2 nhĩm được coi là như nhau do tỉ lệ bệnh nhân khỏi bệnh được cơng bố là bằng nhau [5, 7, 8, 22, 25], mặc dù chưa cĩ nghiên cứu nào phân nhĩm ngẫu nhiên áp dụng 2 phác đồ để so sánh. Ở Anh, nghiên cứu số 3 về điều trị u nguyên bào thận (UK W3) đã phân nhĩm ngẫu nhiên bệnh nhân làm 2 nhĩm : điều trị hĩa chất trước phẫu thuật và phẫu thuật ngay. Tuy vậy chỉ cĩ 1/3 gia đình bệnh nhân chấp nhận tham gia (2/3 cịn lại yêu cầu phẫu thuật ngay) và lại khơng dùng phác đồ của NWTS và SIOP trong nghiên cứu này mà dùng phác đồ của Anh do khi đĩ Anh chưa gia nhập SIOP [66]. Kết luận của nghiên cứu này là các bệnh nhân được điều trị hĩa chất trước phẫu thuật cĩ tỉ lệ cần điều trị thuốc nhĩm Anthracycline và xạ trị thấp hơn (nhưng với liều cao hơn) so với nhĩm được phẫu thuật ngay [66] nhưng kết quả điều trị khơng cĩ sự khác biệt ở thời điểm 5 năm [118]. Kết luận này khơng cĩ gì khác biệt với các số liệu của SIOP và NWTS cơng bố. Nội dung tranh luận chính nằm ở kết quả lâu dài, sau 20-25 năm khi cĩ thể cĩ những biến chứng muộn do điều trị với thuốc nhĩm Anthracycline hoặc xạ trị gây ra [22, 95, 96, 98-100, 102, 103, 106]. Về phương diện này, bệnh nhân điều trị theo phác đồ của SIOP cĩ tỉ lệ cần điều trị bằng thuốc nhĩm Anthracycline và xạ trị (15-20%) thấp hơn so với của NWTS (35 -40%) [13] nhưng liều thuốc và liều xạ trị trong phác đồ của SIOP lại cao hơn rõ rệt so với của NWTS. Liều Doxorubicin của SIOP 2001 là 250-300 mg/m2 so với 150mg/m2 của NWTS 5 trong khi liều 300mg/m2 là giới hạn tối đa. Liều xạ trị SIOP 2001 thường dùng là 15-25Gy so với 10,8 Gy của NWTS 5, là liều được
ghi nhận cĩ thể tránh cong vẹo cột sống, ít biến chứng muộn [99]. Liều thuốc và xạ trị của NWTS 5 mới được sử dụng từ năm 1996 nên chưa ghi nhận các tai biến, biến chứng muộn trong khi liều dùng của SIOP 2001 tuy đã giảm nhưng vẫn gần với liều dùng gây ra tai biến, biến chứng muộn đã được cơng bố. Ngồi ra, cũng cĩ các tranh luận về tính chính xác của giai đoạn bệnh, tỉ lệ bệnh nhân được điều trị hĩa chất trước phẫu thuật khơng phải u nguyên bào thận, điều trị hĩa chất trước phẫu thuật cĩ thể gây ra biến chứng tắc nghẽn tĩnh mạch [119], tỉ lệ khối u vỡ trong phẫu thuật sẽ cao hơn nếu phẫu thuật ngay [14] và quan điểm thế nào là khối u vỡ cũng khác nhau [13]. Thậm chí cĩ nghiên cứu chỉ ra điều trị hĩa chất trước phẫu thuật khơng làm cho việc phẫu thuật cắt bỏ u thuận lợi hơn [19]. Là thành viên của SIOP nhưng ở Anh cho đến nay vẫn tiến hành sinh thiết kim để đảm bảo chẩn đốn là u nguyên bào thận trước khi điều trị hĩa chất, giống như nghiên cứu đã được cơng bố năm 2003 [53] . Khi chủ trương điều trị trước phẫu thuật, ban đầu là xạ trị, sau là hĩa chất, SIOP muốn làm giảm thể tích khối u để việc phẫu thuật đơn giản hơn, giảm tỉ lệ khối u vỡ và tai biến khi phẫu thuật [13, 120] đồng thời làm giảm mức độ di căn, xâm lấn của khối u ra các cơ quan xung quanh, mạch máu lớn [121], giảm được việc phải mở tĩnh mạch chủ dưới và phẫu thuật tim hở do huyết khối [122]. Qua những nghiên cứu tiếp theo, SIOP thấy rằng việc điều trị trước phẫu thuật cĩ thể làm giảm bớt tỉ lệ bệnh nhân cần dùng Doxorubicin và xạ trị, nhờ đĩ tỉ lệ bệnh nhân bị các biến chứng muộn sẽ giảm đi [14] và đây là mục đích chính của điều trị hĩa chất trước phẫu thuật. Khái niệm làm giảm giai đoạn (downstaging) mà SIOP sử dụng khơng cĩ nghĩa là thay đổi bản chất giai đoạn ban đầu của khối u, mà là sau khi điều trị hĩa chất, khối u sẽ nhỏ bớt lại, đặc biệt các tế bào di căn sẽ bị hoại tử hồn tồn, do đĩ nếu xếp giai đoạn để điều trị sau phẫu thuật, thì sẽ ở giai đoạn thấp hơn so với ban đầu [14, 120]. Vì vậy SIOP đề xuất việc phân giai đoạn trước điều trị dựa vào chẩn đốn
hình ảnh, đồng thời cĩ các tiêu chí khác nhau cho phân loại mơ bệnh học với các trường hợp được điều trị hĩa chất trước phẫu thuật hoặc phẫu thuật ngay [55].
Khi chủ trương phẫu thuật ngay, NWTS muốn đảm bảo xác định đúng chẩn đốn, khơng chỉ cĩ phải là u nguyên bào thận hay khơng, mà cịn giai đoạn, tính chất mơ bệnh học của khối u và sau này là các biến đổi di truyền của khối u trước điều trị [13, 15, 23, 79]. Ngược lại với SIOP, NWTS khơng biết được sự thay đổi của khối u do tác động của hĩa chất nhưng biết chính xác các đặc tính ban đầu của khối u. Khi phẫu thuật ngay, khối u cĩ thể bị vỡ và tế bào ung thư cĩ thể ra phúc mạc hoặc các tổ chức xung quanh, tuy vậy NWTS vẫn chủ trương phẫu thuật ngay vì các trường hợp này, nếu được điều trị hĩa chất đầy đủ và tia xạ vẫn cĩ kết quả điều trị tốt [123, 124].
Do cách tiếp cận như vậy, NWTS cĩ cách phân loại mơ bệnh học khác hẳn SIOP, mặc dù phân giai đoạn hiện tại đã giống nhau. Cách phân loại mơ bệnh học của NWTS đơn giản hơn, do khơng phải ước tính tỉ lệ % thể tích các loại dịng tế bào dựa trên các mẫu tiêu bản.
Ưu điểm trong cách tiếp cận của SIOP:
- nghiên cứu được tính chất của tổ chức khối u sau điều trị hĩa chất, đĩ cũng là một yếu tố tiên lượng giúp xác định chế độ điều trị sau phẫu thuật [14, 55].
- làm giảm tỉ lệ bệnh nhân dùng Doxorubicin và xạ trị sau phẫu thuật, qua đĩ giảm tỉ lệ tai biến, biến chứng muộn do điều trị. Trong các thơng báo mới nhất được cơng bố, Doxorubicin chỉ dùng cho các trường hợp cĩ mơ bệnh học nhĩm nguy cơ cao (giai đoạn I-III) [64] cịn xạ trị chỉ áp dụng cho các trường hợp giai đoạn II cĩ mơ bệnh học nhĩm nguy cơ cao và tất cả bệnh nhân ở giai đoạn III .
- do hướng điều trị ban đầu dựa vào chẩn đốn hình ảnh, nên cĩ 1 số bệnh nhân khơng phải u nguyên bào thận sẽ được điều trị hĩa chất trước phẫu thuật, đợt điều trị này khơng cĩ tác dụng gì với các ung thư khác của thận, bệnh ác tính khác hoặc bệnh khơng ác tính [53, 54].
- khơng biết chính xác giai đoạn ban đầu của khối u, phân loại giải phẫu bệnh khĩ khăn về cả giai đoạn và mơ bệnh học, SIOP khuyến cáo cần cĩ xem xét lại bởi các chuyên gia chuyên sâu do tỉ lệ chẩn đốn sai ở các bệnh viện dẫn đến chế độ điều trị khơng phù hợp lên đến 25% [60, 61]. - liều Doxorubicin và xạ trị của SIOP cao hơn so với NWTS
Ưu điểm của cách điều trị theo NWTS:
- đảm bảo bệnh nhân được điều trị đúng bệnh, xác định đúng chẩn đốn ban đầu của khối u: giai đoạn, tính chất mơ bệnh học, biến đổi di truyền và các yếu tố khác nếu cĩ ở những nghiên cứu sau này [23].
- liều điều trị Doxorubicin và xạ trị thấp hơn của SIOP
Nhược điểm của NWTS:
- tỉ lệ bệnh nhân cần điều trị với Doxorubicin hoặc xạ trị cao hơn so với SIOP, do đĩ tỉ lệ cĩ biến chứng muộn cĩ thể sẽ cao hơn.
1.5.3. PHƯƠNG HƯỚNG NGHIÊN CỨU
Phương hướng nghiên cứu của SIOP: (thơng báo tại Hội nghị SIOP
2012, London, Anh)
SIOP đang tìm hiểu nghiên cứu thể tích dịng tế bào mầm trong khối u sau điều trị hĩa chất cĩ vai trị tiên lượng như thế nào. Dựa trên kết quả trước đây, những trường hợp cĩ thể tích dịng tế bào mầm dưới 20cm3 cĩ tiên lượng tốt hơn so với những trường hợp cĩ thế tích lớn hơn 20cm3 [125].
SIOP ghi nhận các trường hợp cĩ NMYC dương tính, đột biến ở 1p,11q16,22q và thêm nhiễm sắc thể số 1 cĩ kết quả điều trị xấu. Trong đĩ thêm 1q liên quan nhiều đến trội dịng tế bào mầm.
Đây là cơ sở để đề xuất chế độ điều trị khác biệt cho những trường hợp này trong các nghiên cứu điều trị tiếp theo.
Phương hướng nghiên cứu của NWTS:
Hiện tại NWTS tập trung vào 3 vấn đề chính :
- Áp dụng các biến đổi về di truyền: tính dị hợp tử ở vị trí 11p15 và thêm nhiễm sắc thể 1q là các yếu tố để lựa chọn phác đồ điều trị cho bệnh nhân. Những bệnh nhân cịn tính dị hợp tử ở 11p15 cĩ tiên lượng tốt,khơng cần điều trị hĩa chất, trong khi những bệnh nhân mất tính dị hợp tử ở vị trí này cĩ tỉ lệ tái phát cao. Bệnh nhân cĩ thêm nhiễm sắc thể 1q cĩ tiên lượng xấu, cần điều trị mạnh hơn [23].
- Nâng cao kết quả điều trị cho u nguyên bào thận giai đoạn V(2 bên thận), trong đĩ dùng Doxorubicin để phịng tái phát và tạo thuận lợi cho việc cắt thận một phần [23].
- Thử nghiệm thuốc mới cho các trường hợp tái phát, cụ thể sử dụng Topotecan vào điều trị cùng với các thuốc đã cĩ [23].
1.5.4. ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN Ở CÁC NƯỚC ĐANG
PHÁT TRIỂN
Ở các nước đang phát triển, ít cĩ kết quả điều trị u nguyên bào thận được cơng bố trên các tạp chí quốc tế và kết quả thường là thấp hoặc rất thấp so với các nước phát triển mặc dù cũng áp dụng các phác đồ của SIOP và NWTS [126-133]. Với hồn cảnh khĩ khăn hơn nhiều, việc thực hiện đúng điều trị như của NWTS hoặc SIOP là một thách thức lớn. Các vấn đề được tập trung nghiên cứu là làm thế nào vượt qua những khĩ khăn đĩ và trong hồn cảnh thực tế của các nước đang phát triển, cách tiếp cận của NWTS hay SIOP phù hợp hơn [12, 28, 29, 127].
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU:
60 bệnh nhân, tuổi từ 0 -18 tuổi được chẩn đốn giải phẫu bệnh sau phẫu thuật là u nguyên bào thận, vào điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 7/2008 -6/2013.
2.1.1.Tiêu chuẩn chọn lựa bệnh nhân nghiên cứu:
-Chưa điều trị đặc hiệu (phẫu thuật, hĩa chất, xạ trị) trước khi vào viện
- Tuổi từ 0-18 tuổi (từ khi sinh đến trịn 18 tuổi)
- Được chẩn đốn giải phẫu bệnh là u nguyên bào thận sau phẫu thuật
-Bệnh nhân được điều trị đầy đủ theo phác đồ SIOP 2001 cho đến khi kết thúc nghiên cứu, tái phát hoặc tử vong trong khi điều trị. - Gia đình bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu:
- U thận hoặc tổn thương khác khơng phải u nguyên bào thận - Bệnh nhân khơng được điều trị đầy đủ theo phác đồ SIOP 2001. - Gia đình bệnh nhân khơng đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU:
2.2.1.Thiết kế nghiên cứu:
- Nghiên cứu định hướng, mơ tả cắt ngang và theo dõi điều trị dọc - Bệnh nhân được lấy vào nghiên cứu từ 1-7-2008 đến 31-12-2012 và được theo dõi đến hết ngày 30-6-2013.
2.2.2. Phác đồ điều trị sử dụng: SIOP 2001.
2.2.2.1. Chẩn đốn hình ảnh: Khi bệnh nhân được nghi ngờ cĩ ung thư
thận sẽ được chỉ định làm các kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh. Chẩn đốn hình ảnh được sử dụng trong phác đồ SIOP 2001 gồm: siêu âm bụng, CT
bụng, X-quang phổi và MRI sọ não (khi nghi ngờ di căn não).
Bác sĩ chuyên khoa chẩn đốn hình ảnh sẽ căn cứ vào những đặc điểm về hình ảnh của khối u trên siêu âm và CT bụng để quyết định khối u là u nguyên bào thận hay khơng, đồng thời phân loại giai đoạn khối u theo 3 nhĩm I –III, IV và V. Các đặc điểm đặc trưng về chẩn đốn hình ảnh của u nguyên bào thận là khối u thường cĩ dạng hình cầu, cĩ ranh giới tương đối rõ với tổ chức xung quanh, ranh giới này sẽ rõ hơn trên phim CT sau tiêm thuốc cản quang. U thường đè đẩy các tổ chức xung quanh chứ khơng phải xâm lấn, khơng bao quanh các mạch máu lớn.
Tiêu chuẩn phân loại giai đoạn theo chẩn đốn hình ảnh: Nếu cĩ khối u ở 2 thận là giai đoạn V.
Nếu cĩ di căn xa: phổi, gan, não... là giai đoạn IV. Tất cả các trường hợp cịn lại ở giai đoạn I-III.
Bệnh nhân cĩ chẩn đốn hình ảnh là u nguyên bào thận và tuổi từ 6 tháng đến 18 tuổi được điều trị hĩa chất trước phẫu thuật.
Bệnh nhân cĩ chẩn đốn hình ảnh khơng phải là u nguyên bào thận, bệnh nhân dưới 6 tháng tuổi, bệnh nhân cĩ khối u vỡ sẽ được phẫu thuật ngay.
2.2.2.2. Điều trị hĩa chất trước phẫu thuật:
Bệnh nhân ở giai đoạn I-III được điều trị hĩa chất trong 4 tuần với 2 thuốc Vincristine và Actinomycin D
Tuần 1 2 3 4
V V V V
A A
Bệnh nhân ở giai đoạn IV được điều trị hĩa chất trong 6 tuần với 3 thuốc Vincristine, Actinomycin D và Doxorubicin.
Tuần 1 2 3 4 5 6
V V V V V V
A A A
Chú thích: V= Vincristine, 1,5mg/m2 tiêm TM chậm (3-5 phút) A= Actinomycin D 45µg/kg tiêm TM chậm (3-5 phút) D= Doxorubicin 50mg/m2 truyền TM 4-6h
Với bệnh nhân ở giai đoạn V, sẽ điều trị 2 thuốc như giai đoạn I-III, sau đĩ sẽ đánh giá mức độ đáp ứng, nếu cĩ đáp ứng tốt (khối u thận nhỏ đi rõ rệt ở 1 hoặc cả 2 thận) sẽ điều trị thêm 4 tuần như vậy và cân nhắc khả năng phẫu thuật cắt bỏ 1 phần thận của 1 hoặc cả 2 thận. Nếu đáp ứng khơng tốt sẽ điều trị tiếp 4 tuần với 3 thuốc Vincristine, Actinomycin D và Doxorubicin.
2.2.2.3. Phẫu thuật:
Là bước điều trị tiếp theo, bệnh nhân được đánh giá về tình trạng khối u bằng siêu âm và CT trước khi phẫu thuật.
Phẫu thuật viên thực hiện các bước sau:
Kiểm tra ổ bụng, vùng sau phúc mạc đối diện và thận cịn lại để tìm kiếm các tổn thương hoặc di căn của khối u như hạch xung quanh, gan.... Cắt bỏ hồn tồn tất cả các vị trí nghi cĩ tổn thương hoặc di căn. Nếu khơng cắt được thì sinh thiết các tổ chức này.
Tiến hành cắt bỏ thận bị tổn thương cùng khối u, các tổ chức mỡ xung quanh, vỏ thận giả do điều trị hĩa chất trước phẫu thuật tạo thành.
Kiểm tra tĩnh mạch thận và tĩnh mạch chủ dưới và lấy bỏ huyết khối nếu cĩ. Cắt bỏ niệu quản đến sát bàng quang ở mức tối đa. Sinh thiết hạch rốn thận, ổ bụng.
Sau phẫu thuật, đánh dấu vị trí của tất cả các tổ chức đã cắt, sinh thiết và gửi kèm theo khối u đến khoa giải phẫu bệnh.
2.2.2.4. Giải phẫu bệnh:
Các trường hợp được chẩn đốn giải phẫu bệnh là u nguyên bào thận được phân giai đoạn, nhĩm nguy cơ mơ bệnh học và được nghiên cứu tiếp. Các trường hợp cĩ chẩn đốn khơng phải u nguyên bào thận được