Các thuốc được sử dụng thường xuyên là Vincristine, Actinomycin D, Doxorubincin. Một số thuốc ít được sử dụng hơn bao gồm Cyclophosphamide, Etoposide, Carboplatin.
Vincristine: thuộc nhĩm Alkaloid. Thuốc cĩ tác dụng lên tế bào ung thư ở giai đoạn phân bào khi gắn vào các ống siêu nhỏ của tế bào, làm cho tế bào khơng phân chia được.
Actinomycin D: tác động lên pha G và S của chu trình tế bào. Thuốc làm ức chế quá trình nhân đơi của ADN tế bào ung thư.
Doxorubicin: kháng sinh thuộc nhĩm Anthracycline. Thuốc gắn lên ADN và làm ức chế quá trình tổng hợp axit nucleic, làm chết tế bào ung thư trong pha S của tế bào.
Cyclophosphamide: làm ngăn cản quá trình tạo ADN mới của tế bào ung thư bằng cách tạo ra các liên kết chéo trong và ngồi chuỗi ADN.
Etoposide: cĩ tác dụng ức chế enzyme topoisomerase II, làm gãy các chuỗi ADN và làm ngăn trở quá trình tổng hợp ADN của tế bào ung thư. Carboplatin: thuốc tác động vào quá trình nhân đơi ADN bằng cách gắn vào chuỗi ADN mới được tổng hợp, qua đĩ làm gãy mối liên kết giữa các chuỗi ADN.
1.4.3. PHÁC ĐỒ SỬ DỤNG SIOP 2001
1.4.3.1. BỆNH NHÂN: phác đồ SIOP 2001 áp dụng cho tất cả bệnh nhân từ 0-18 tuổi, chưa điều trị đặc hiệu (phẫu thuật, hĩa chất, xạ trị) và cĩ từ 0-18 tuổi, chưa điều trị đặc hiệu (phẫu thuật, hĩa chất, xạ trị) và cĩ chẩn đốn giải phẫu bệnh sau phẫu thuật là u nguyên bào thận.
Bệnh nhân được điều trị hĩa chất trước phẫu thuật nếu tuổi từ 6 tháng đến 18 tuổi và cĩ chẩn đốn hình ảnh là u nguyên bào thận. Chẩn đốn hình ảnh cũng phân loại bệnh nhân làm 3 nhĩm: giai đoạn I-III, IV và V.
Bệnh nhân được phẫu thuật ngay nếu cĩ 1 trong các tiêu chuẩn: tuổi dưới 6 tháng, u vỡ, chẩn đốn hình ảnh khơng phải là u nguyên bào thận. 1.4.3.2. ĐIỀU TRỊ:
Điều trị hĩa chất trước phẫu thuật: các bệnh nhân ở giai đoạn I-III
được điều trị hĩa chất trong 4 tuần với 2 thuốc Vincristine và ActinomycinD, đây là thời gian tối ưu được rút ra từ các nghiên cứu trước [80], bệnh nhân ở giai đoạn IV (chẩn đốn hình ảnh cĩ di căn gan, phổi hoặc di căn xa khác) sẽ được điều trị trong 6 tuần với 3 thuốc Vincristine, Actinomycin D và Doxorubicin. Bệnh nhân ở giai đoạn V được điều trị theo giai đoạn cao nhất của 2 thận (1 trong 2 chế độ điều trị trên).
Điều trị sau phẫu thuật: dựa vào giai đoạn và nhĩm nguy cơ mơ bệnh
học của khối u để xác định chế độ điều trị.
Chế độ điều trị (hĩa chất và xạ trị) cho các bệnh nhân được điều trị hĩa chất trước phẫu thuật được tĩm tắt theo bảng sau:
Mơ bệnh học Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn III
Nguy cơ thấp Khơng điều trị AV2 AV2
Nguy cơ trung bình
AV1 AV2 hoặc AVD Xạ trị và AV2
hoặc AVD
Nguy cơ cao AVD Chế độ nguy cơ
cao + xạ trị
Chế độ nguy cơ cao + xạ trị Chú thích: trong phác đồ SIOP 2001, SIOP phân nhĩm ngẫu nhiên đối với các bệnh nhân giai đoạn II,III cĩ mơ bệnh học nguy cơ trung bình về
điều trị hĩa chất: dùng ActinomycinD và Vincristine trong 27 tuần (AV2) và ActinomycinD, Vincristine và Doxorubicin trong 27 tuần (AVD). SIOP giả định rằng nếu bệnh nhân ở giai đoạn IV trước điều trị hĩa chất, nếu sau điều trị hĩa chất trước phẫu thuật, dùng 3 thuốc Actinomycin D, Vincristine, Doxorubicin mà vẫn ở giai đoạn IV thì được coi là thất bại trong điều trị nếu là u nguyên bào thận. Trên thực tế hầu như khơng cĩ u nguyên bào thận sau điều trị hĩa chất trước phẫu thuật mà vẫn ở giai đoạn IV, nếu cĩ thì thường là ung thư thận khác. Bệnh nhân ở giai đoạn V trước điều trị hĩa chất cũng được phân loại điều trị theo bảng này.
Điều trị cho các trường hợp được phẫu thuật ngay: cĩ 5 chế độ điều trị cho các bệnh nhân này theo SIOP 2001 như sau (trích dẫn phác đồ SIOP2001):
Chế độ 1: khối u ở giai đoạn I, nguy cơ trung bình (trừ bất sản khu trú): điều trị bằng 1 thuốc Vincristine
Chế độ 2: khối u ở giai đoạn II, nguy cơ thấp và trung bình hoặc ở giai đoạn I cĩ bất sản khu trú: điều trị bằng 2 thuốc Vincristine và Actinomycin D
Chế độ 3: khối u ở giai đoạn III, nguy cơ trung bình: điều trị bằng 3 thuốc Vicristine, ActinomycinD và Doxorubicin
Chế độ 4: các bệnh nhân ở giai đoạn IV được điều trị 6 tuần như những bệnh nhân điều trị trước phẫu thuật, sau đĩ đánh giá lại bằng chẩn đốn hình ảnh và điều trị tiếp như những bệnh nhân được điều trị hĩa chất trước phẫu thuật.
Chế độ 5: tất cả các bệnh nhân mơ bệnh học nguy cơ cao (bất sản lan tỏa) khơng phụ thuộc vào giai đoạn (I-IV) được điều trị theo phác đồ nguy cơ cao của những bệnh nhân được điều trị hĩa chất trước phẫu thuật.
Cập nhật so với các phác đồ trước (trích dẫn phác đồ SIOP 2001):
- Các bệnh nhân ở giai đoạn II và III sau điều trị hĩa chất và phẫu thuật, nguy cơ trung bình sẽ được phân nhĩm ngẫu nhiên cĩ dùng Doxorubicin
và khơng dùng, để kiểm tra giả thiết là với những bệnh nhân này, Doxorubicin khơng cĩ tác dụng cải thiện kết quả điều trị.
- Với những kết quả thu được từ các nghiên cứu của NWTS, trong nghiên cứu này, bệnh nhân sẽ được dùng Actinomycin D trong 1 ngày với liều 45 µg/kg cân nặng thay vì 15 µg/kg trong 3 hoặc 5 ngày như trước đây, qua đĩ làm giảm thời gian và số lần bệnh nhân phải đến viện, số lần tiêm thuốc.
- Do độc tính khá lớn của hĩa chất được ghi nhận ở các nghiên cứu SIOP 9 và SIOP 93-01, SIOP 2001 cĩ một số sự thay đổi trong dùng thuốc: liều tích lũy của Doxorubicin khơng thay đổi (tối đa 300mg/m2) nhưng thời gian truyền lâu hơn. Với các bệnh nhân thuộc nhĩm nguy cơ cao: Etoposide trước đây dùng 500mg/m2 trong 1 ngày chuyển thành 150mg/m2x 3 ngày, Carboplatin trước đây dùng 600mg/m2/ngày, nay chuyển thành 200mg/m2 x 3 ngày. Ifosphamide được thay thế bằng Cyclophosphamide do độc tính với ống thận cao.
- Cĩ 1 thay đổi về tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân cho nghiên cứu: trong một số nghiên cứu trước đây, những bệnh nhân trên 6 tuổi được phẫu thuật ngay, với SIOP 2001, nếu chẩn đốn hình ảnh là u nguyên bào thận thì những bệnh nhân này vẫn điều trị hĩa chất trước phẫu thuật.
Cập nhật trong quá trình áp dụng phác đồ SIOP 2001
Tại hội nghị SIOP 2011 tại Auckland, New Zealand, SIOP đã thơng báo một số kết quả trong quá trình áp dụng phác đồ SIOP 2001.
- Với những trường hợp ở giai đoạn II và III, mơ bệnh học nguy cơ trung bình, theo thiết kế nghiên cứu ban đầu, bệnh nhân được phân nhĩm ngẫu nhiên cĩ dùng Doxorubicin và khơng dùng Doxorubicin. Sau thời gian áp dụng, kết quả cho thấy nhĩm dùng Doxorubicin cĩ kết quả điều trị tốt hơn nhưng sự khác biệt này khơng cĩ ý nghĩa thống kê. Do đĩ kết luận của SIOP là những trường hợp giai đoạn II và III, mơ bệnh học nguy cơ trung
bình sau điều trị hĩa chất trước phẫu thuật khơng cần dùng Doxorubicin để điều trị sau phẫu thuật (chỉ dùng Vincristine và Actinomycin D) [64].
1.4.4. ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN THEO NWTS
NWTS chủ trương phẫu thuật cắt bỏ khối u là can thiệp đầu tiên, sau khi xác định rõ chẩn đốn về giai đoạn, tính chất mơ bệnh học và biến đổi di truyền sẽ điều trị hĩa chất và xạ trị nếu cần thiết. NWTS áp dụng phác đồ NWTS 5 từ năm 1996 và hiện giờ vẫn đang được sử dụng. NWTS cũng áp dụng một số phác đồ mới dựa trên cơ sở phân loại các khối u thành các nhĩm nguy cơ theo giai đoạn, tính chất mơ bệnh học và biến đổi di truyền.
Tĩm tắt đặc tính bệnh nhân và phác đồ điều trị hiện tại của NWTS (nay là RTC: Renal Tumors Committee = Ủy ban ung thư thận) theo bảng sau:
Bệnh nhân Phác đồ
Giai đoạn I,II khơng cĩ biến đổi di truyền NWTS 5 Nguy cơ rất thấp
Giai đoạn I,II cĩ biến đổi di truyền
Giai đoạn III khơng cĩ biến đổi di truyền
ARENO 0532 Mơ bệnh
học thuận lợi
Giai đoạn III cĩ biến đổi di truyền, giai đoạn IV
ARENO 0533 Khơng
thuận lợi
Giai đoạn I-IV ARENO 0321
U thận 2 bên, nhiều u 1 thận, mảnh phơi sinh thận ở thận cịn lại
ARENO 0534
Gần đây, NWTS cĩ thay đổi về chủ trương: trong những trường hợp khơng thể cắt bỏ khối u hoặc nếu cắt bỏ sẽ gây nguy hiểm, tổn thương các cơ quan xung quanh (khối u ở giai đoạn IV,V) sẽ điều trị hĩa chất trước phẫu thuật như SIOP và dựa trên chẩn đốn hình ảnh.
Nghiên cứu của NWTS cho thấy, các trường hợp bị suy thận khơng cần giảm liều hĩa chất điều trị, như vậy vẫn đảm bảo kết quả điều trị tốt [81]. NWTS đã đưa biến đổi di truyền ở 1p và 16q làm yếu tố cĩ vai trị xác định chế độ điều trị tương tự như giai đoạn và tính chất mơ bệnh học [82].
1.4.5. KẾT QUẢĐIỀU TRỊ
Kết quả mà SIOP và NWTS thu được cho đến hiện nay là rất tốt: tỉ lệ bệnh nhân khỏi bệnh tăng từ 30% trong những nghiên cứu đầu tiên lên đến khoảng 90% trong thời điểm gần đây [5, 7, 8, 22, 24-26]. Ngồi ra, cịn cĩ những tiến bộ rất lớn trong chế độ điều trị của bệnh nhân như sau (trích dẫn phác đồ NWTS 5 và SIOP 2001):
Thời gian điều trị được rút ngắn: SIOP xác định thời gian điều trị trước phẫu thuật tối ưu cho giai đoạn I-III là 4 tuần, thay vì 8 tuần như trước [80]. Thời gian điều trị sau phẫu thuật từ 4-34 tuần phụ thuộc vào giai đoạn và tính chất mơ bệnh học sau điều trị. NWTS đã rút gọn thời gian điều trị sau phẫu thuật xuống cịn 18 tuần với giai đoạn I,II và 24 tuần với giai đoạn III,IV (trước đây thời gian điều trị tối đa là 64 tuần).
Liều lượng thuốc được giảm bớt cùng với thời gian điều trị. Trong đĩ tổng liều Doxorubicin theo NWTS được giảm xuống cịn 150mg/m2, SIOP xác định tổng liều Doxorubicin trong khoảng 250-300mg/m2.
Liều xạ trị cũng được giảm bớt. Hiện tại SIOP dùng liều 15-21Gy (SIOP2001) trong hầu hết các trường hợp cịn NWTS dùng liều 10,8Gy (phác đồ NWTS 5), như vậy sẽ giảm được nhiều biến chứng muộn do điều trị phĩng xạ. Liều sử dụng trước đây là 15-25Gy hoặc cao hơn. SIOP đang nghiên cứu để khơng xạ trị cho những bệnh nhân cĩ di căn phổi (giai đoạn IV) nhưng đáp ứng tốt với điều trị hĩa chất [83].
Với thời gian điều trị, tổng liều hoặc tỉ lệ bệnh nhân dùng Doxorubicin, xạ trị giảm, việc điều trị cho bệnh nhân đơn giản hơn và sẽ cĩ ít biến chứng muộn do điều trị hơn.
Cả SIOP và NWTS đã nghiên cứu chỉ phẫu thuật cho một số trường hợp cĩ tiên lượng tốt, tuy vậy những trường hợp này kết quả điều trị thấp hơn so với cĩ điều trị hĩa chất [72-74]. Ngồi ra SIOP và NWTS cũng nghiên cứu chỉ cắt thận một phần với các trường hợp u ở 1 bên thận [84].
Bệnh nhân ở giai đoạn V cĩ kết quả điều trị tương đối khả quan: khoảng 70% bệnh nhân khỏi bệnh, mặc dù trong 1 số trường hợp cần ghép thận khi khơng cĩ khả năng bảo tồn thận. Thơng thường bệnh nhân được điều trị hĩa chất sau đĩ cắt bên thận bị tổn thương nhiều và cắt 1 phần của thận tổn thương ít hơn [75, 76, 78, 85-87]. Tuy vậy trong 1 số trường hợp chỉ cần cắt 1 bên thận nếu bên cịn lại đáp ứng tốt với điều trị [86].
Nghiên cứu của NWTS về tỉ lệ tử vong trên các bệnh nhân được chẩn đốn và điều trị từ 1969-1995 cho thấy, phần lớn bệnh nhân tử vong trong 5 năm đầu (91%) và trong 5 năm kể từ khi được chẩn đốn, nguyên nhân chính gây tử vong là bệnh u nguyên bào thận (94,1%), tỉ lệ tử vong liên quan đến điều trị thấp. Tuy vậy những bệnh nhân sống khỏe mạnh trên 5 năm kể từ khi bắt đầu điều trị vẫn cĩ nguy cơ bị tử vong dù là thấp, nguyên nhân do bệnh u nguyên bào thận giảm đi rõ rệt (40,2%), tử vong do bệnh ác tính khác, suy tim, suy thận giai đoạn cuối tăng lên [88].
1.4.6. TÁI PHÁT, BIẾN CHỨNG
1.4.6.1. Tái phát: Tuy kết quả điều trị u nguyên bào thận rất tốt nhưng
vẫn cĩ khoảng 15% bệnh nhân tái phát. Các yếu tố nguy cơ tái phát cao là: giai đoạn muộn, mơ bệnh học khơng thuận lợi, cĩ các biến đổi về di truyền như: cĩ biến đổi ở 1p và 16q, thêm nhiễm sắc thể 1q, mất tính dị hợp tử ở 11p15. Những trường hợp tái phát được điều trị hĩa chất mạnh, tia xạ và cĩ thể cả ghép tế bào gốc . Kết quả điều trị tái phát khơng cao, thường dưới 50% khỏi bệnh [68-71, 89-94].
1.4.6.2.Tai biến, biến chứng lâu dài do điều trị:
Tuy khơng sử dụng hĩa chất, xạ trị liều cao như với một số bệnh ác tính khác nhưng vẫn cĩ những tai biến, biến chứng khi điều trị u nguyên bào
thận được ghi nhận [95, 96]. Mặc dù phần lớn các biến chứng do điều trị là nhẹ, nhưng vẫn cĩ những tai biến, biến chứng nặng nề dẫn đến việc cần theo dõi lâu dài sau điều trị [97].
Những tai biến, biến chứng gặp trong khi điều trị thường là nhẹ hoặc nếu nặng như shock phản vệ thì là do cơ địa, thường khơng để lại di chứng lâu dài cho tình trạng sức khỏe của bệnh nhân.
Tai biến, biến chứng muộn: cĩ thể cĩ biểu hiện lỗng xương [98], cong vẹo cột sống [99] hạn chế chiều cao [100], sảy thai hoặc đẻ non [101, 102] thiểu sản cơ và các di chứng khác [96]ở những bệnh nhân được xạ trị. Tỉ lệ tai biến, biến chứng của xạ trị cĩ thể lên đến 68% số bệnh nhân và phụ thuộc vào liều cũng như vị trí được chiếu tia [96]. Với các bệnh nhân điều trị thuốc nhĩm Anthracycline (thuốc thường dùng là Doxorubicin) biến chứng muộn là suy tim xung huyết với tỉ lệ tích lũy sau 25 năm là 4,4% [103], cĩ thể gặp ở thời gian sớm hơn nhiều khi liều dùng là 250mg/m2 [104]. Từ năm 2003, một số tác giả đã đưa ra khuyến cáo liều tích lũy của Doxorubicin khơng vượt quá 250mg/m2 [105]. Ngồi ra cĩ thể gặp ung thư thứ phát [106, 107]với tần suất tích lũy ở lứa tuổi 40 là 6,7% [106] trong đĩ phần lớn là u đặc [107], cĩ bạch cầu cấp thể tủy [107, 108]. Cĩ đến 24% bệnh nhân khỏi bệnh cĩ các bệnh mạn tính mức độ nặng (độ 3,4) [109]. Trẻ em bị thiểu sản răng, thiếu răng và các bệnh răng miệng do điều trị hĩa chất [110]. Tuy vậy đây là số liệu của các phác đồ điều trị được áp dụng từ trước thập kỷ 90, với liều thuốc và xạ trị cao hơn nhiều so với các phác đồ đang được sử dụng.
Các tai biến, biến chứng muộn do xạ trị, Doxorubicin là mối quan tâm của cả SIOP và NWTS trong những nghiên cứu hiện tại và tương lai với mục đích giảm liều sử dụng hoặc tỉ lệ bệnh nhân cần được điều trị bằng các biện pháp này.
Từ những nghiên cứu đầu tiên cho đến nay, giai đoạn là yếu tố tiên lượng quan trọng và cịn cĩ ý nghĩa trong việc xác định chế độ điều trị cho bệnh nhân. Từ năm 1978, NWTS quyết định sử dụng yếu tố mơ bệnh học thuận lợi hay khơng thuận lợi làm tiêu chí xác định chế độ điều trị [5, 7]. SIOP phân nhĩm mơ bệnh học làm 3 nhĩm nguy cơ: thấp, vừa và cao, đồng thời cũng sử dụng làm tiêu chí xác định chế độ điều trị [20].
Cùng ở giai đoạn III nhưng những trường hợp di căn hạch cĩ kết quả điều trị kém hơn so với các trường hợp khơng di căn hạch, đây là cơ sở cho đề xuất chia giai đoạn III làm các nhĩm khác nhau và bệnh nhân di căn hạch cần được điều trị mạnh hơn [111].
Tuy cùng ở giai đoạn IV nhưng vị trí di căn cĩ tiên lượng khác nhau. Di căn gan khơng xấu hơn mức trung bình của giai đoạn IV [112] trong khi di căn não, xương tuy ít gặp nhưng tiên lượng rất xấu [38]. SIOP ghi nhận các trường hợp cĩ khối u tiến triển trong giai đoạn điều trị hĩa chất trước phẫu thuật cĩ tiên lượng xấu (Ora và cộng sự) [113].
Trong các biến đổi di truyền, SIOP ghi nhận các trường hợp mất nhiễm sắc thể 11q và 16q cĩ tỉ lệ tái phát cao, tiên lượng xấu [114], nếu NMYC