HƯỞNG ĐẾN CHẤT LƯỢNG ĐIỀU TRỊ
4.2.1. YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG
4.2.1.1.Giai đoạn
Giai đoạn bệnh là yếu tố tiên lượng quan trọng, đã được khẳng định ngay từ những nghiên cứu đầu tiên của cả SIOP và NWTS. Nghiên cứu trước đây của chúng tơi cũng cĩ kết luận tương tự [10] và trong nghiên cứu này, kết quả của chúng tơi cũng khẳng định giai đoạn bệnh cĩ giá trị tiên lượng kết quả điều trị rõ ràng. Sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê về kết quả theo giai đoạn thể hiện ở cả tỉ lệ sống khỏe mạnh khơng bệnh cũng như sống thêm tồn bộ. Các bệnh nhân ở các giai đoạn khác nhau khơng cĩ sự khác biệt về nhĩm nguy cơ mơ bệnh học, mức độ đáp ứng với điều trị hĩa chất trước phẫu thuật (khác biệt khơng cĩ ý nghĩa thống kê).
Trong nghiên cứu này, chúng tơi chỉ cĩ thể so sánh kết quả điều trị theo giai đoạn của những bệnh nhân được điều trị hĩa chất trước phẫu thuật. Các trường hợp được phẫu thuật ngay khơng nhiều và cĩ ở các giai đoạn từ I đến IV nên khơng so sánh được. Chúng tơi khơng thể so sánh kết quả điều trị theo giai đoạn cho tất cả bệnh nhân do giai đoạn bệnh được xác định bởi kết quả giải phẫu bệnh ở các bệnh nhân được phẫu thuật ngay và điều trị hĩa chất trước phẫu thuật khơng đồng nhất về bản chất.
Chúng tơi cĩ 2 bệnh nhân ở giai đoạn IV và 3 bệnh nhân ở giai đoạn V được nghiên cứu về kết quả điều trị. Do số lượng bệnh nhân ít nên khĩ so sánh với các giai đoạn khác và khĩ đánh giá kết quả điều trị của các giai đoạn này.
2 bệnh nhân ở giai đoạn IV do 1 cĩ di căn phổi, 1 cĩ di căn gan.
Bệnh nhân cĩ di căn phổi được điều trị hĩa chất trước phẫu thuật trong 6 tuần, sau phẫu thuật được chẩn đốn ở giai đoạn III, mơ bệnh học nhĩm nguy cơ cao, tiếp tục điều trị hĩa chất và xạ trị nhưng đã tái phát và tử vong sau tái phát. Bệnh nhân cĩ di căn gan được phẫu thuật ngay, cĩ mơ bệnh học nhĩm nguy cơ trung bình. Sau phẫu thuật bệnh nhân này được điều trị hĩa chất 6 tuần như với bệnh nhân ở giai đoạn IV trước phẫu thuật và đánh giá điều trị tiếp (theo hướng dẫn của SIOP 2001 với bệnh nhân ở giai đoạn IV được phẫu thuật ngay). Sau 6 tuần bệnh nhân được đánh giá ở giai đoạn II, điều trị tiếp như bệnh nhân ở giai đoạn II, nhĩm nguy cơ mơ bệnh học trung bình, khi kết thúc nghiên cứu bệnh nhân ổn định.
Tuy chỉ cĩ 2 bệnh nhân nhưng cĩ thể thấy họ cùng ở giai đoạn IV nhưng cĩ nhĩm nguy cơ mơ bệnh học khác nhau và kết quả khác nhau rõ ràng. Chúng tơi cĩ 3 bệnh nhân ở giai đoạn V: u thận ở cả 2 bên. Cả 3 trường hợp cĩ tổn thương ở cả 2 bên thận nhưng chỉ cĩ 2 được chẩn đốn ngay là u thận giai đoạn V. 1/3 trường hợp chẩn đốn giai đoạn V được đưa ra sau khi khối u tiến triển ở thận cịn lại và đã hội chẩn với GS Norbert Graf, chủ tịch ủy ban thận của SIOP. Trường hợp này cĩ u thận ở 1 bên và tổn thương ở bên thận cịn lại với kích thước khơng lớn, khơng thay đổi khi điều trị hĩa chất trước phẫu thuật. Trong khi phẫu thuật, các bác sĩ ngoại khoa đã khơng thể cắt bỏ do tổ chức này nằm ở vị trí xung quanh đài bể thận, nếu cắt bỏ thì cĩ thể phải cắt bỏ cả thận cịn lại. Ban đầu chúng tơi xếp bệnh nhân này ở giai đoạn II do đánh giá tổn thương này khơng phải u nguyên bào thận do khơng thay đổi trên phim CT như u nguyên bào thận ở thận đã cắt bỏ. Tổ chức này khơng thay đổi trong 1 thời gian sau phẫu thuật nhưng sau đĩ tiến triển. Chúng tơi nghi ngờ cĩ thể ban đầu tổn thương này là mảnh phơi sinh thận cịn sĩt lại (nephrogenic rest) sau đĩ tiến triển thành u nguyên bào thận và được coi
là trường hợp giai đoạn V khơng đồng thời (khối u khơng cĩ ở cả 2 thận ngay từ khi được chẩn đốn bệnh). Tuy nhiên trên thực tế, việc xếp giai đoạn của chúng tơi khơng ảnh hưởng đến chất lượng điều trị: do khối u khơng di căn ngồi thận nên bệnh nhân ở giai đoạn V sẽ được điều trị hĩa chất và xạ trị như giai đoạn II. Bệnh nhân tái phát do chúng tơi khơng thể cắt bỏ 1 phần thận cịn lại.
Điều trị u nguyên bào thận ở giai đoạn V cĩ khĩ khăn lớn về phương diện phẫu thuật. Cả 3 trường hợp của chúng tơi đều khơng cĩ di căn ngồi thận nhưng lại khơng thể cắt bỏ thận 1 phần. Chúng tơi chỉ cĩ thể sinh thiết trong 2 trường hợp, 1 sau khi tổn thương tiến triển ở thận cịn lại và 1 khi bệnh nhân được phẫu thuật lần đầu. 2/3 bệnh nhân ở giai đoạn V đã tái phát, 1 đã tử vong sau tái phát, 2 trường hợp này điều trị ban đầu khá thuận lợi khi sau 4 tuần đã cĩ thể cắt bỏ bên thận cĩ tổn thương lớn hơn. Trường hợp cịn lại đang ổn định, chúng tơi đã phải điều trị trước phẫu thuật 14 tuần để khối u ỏ cả 2 bên nhỏ tối đa, tuy vậy cũng chỉ sinh thiết được tổn thương ở thận cịn lại, kết quả giải phẫu bệnh cho thấy cịn tổ chức xơ, hoại tử sau điều trị hĩa chất. Tuy vậy trường hợp này khơng thể xếp loại như nhĩm hoại tử hồn tồn, mơ bệnh học thuận lợi của các bệnh nhân chỉ cĩ u ở 1 bên thận mà vẫn cần được điều trị hĩa chất tiếp. Phác đồ điều trị cho bệnh nhân này tương đương giai đoạn II, nguy cơ trung bình sau điều trị hĩa chất trước phẫu thuật.
Với 3 bệnh nhân ở giai đoạn V, chúng tơi tạm đưa ra kết luận là ở các bệnh nhân này, can thiệp phẫu thuật là bước khĩ khăn nhất. Để cĩ kết quả tốt, bệnh nhân cần được cắt bỏ tồn bộ khối u ở cả 2 bên thận và giữ lại 1 phần thận nhưng trong cả 3 trường hợp, chúng tơi đều khơng thể cắt bỏ hồn tồn tổn thương nhỏ hơn do khối u ở sát đài bể thận, nếu cắt khối u cũng đồng nghĩa với cắt thận. Đây cũng là khĩ khăn và thách thức chung khi cả SIOP và NWTS cũng khơng cĩ kết quả tốt với các bệnh nhân ở giai đoạn V [75, 77, 78, 85, 87]. Nếu bệnh nhân ở giai đoạn muộn hơn, ví
dụ như III hoặc IV với thận cịn lại, xạ trị cũng là khĩ khăn lớn do cĩ thể gây suy thận với thận duy nhất cịn lại. SIOP và NWTS lựa chọn ghép thận như là một giải pháp cho các trường hợp khơng thể cắt bỏ 1 phần ở thận cịn lại [77, 78] nhưng hiện tại, với hồn cảnh của chúng ta, đây là giải pháp rất khĩ để thực hiện.
4.2.1.2. Nhĩm nguy cơ mơ bệnh học
Các khối u được phân loại nhĩm nguy cơ mơ bệnh học thành 3 nhĩm: thấp, trung bình và cao. Tuy vậy cũng khơng thể đồng nhất các trường hợp ở nhĩm nguy cơ trung bình sau điều trị hĩa chất và các trường hợp nguy cơ trung bình được phẫu thuật ngay bởi được phân nhĩm theo các tiêu chí khác nhau. Những trường hợp ở nhĩm nguy cơ trung bình được phẫu thuật ngay hồn tồn cĩ thể trở thành nguy cơ cao hoặc thấp sau điều trị hĩa chất. Do vậy, để xác định yếu tố tiên lượng bệnh, chúng tơi chỉ so sánh kết quả điều trị của ở những bệnh nhân cùng được điều trị hĩa chất trước phẫu thuật. Trong biểu đồ Kaplan-Meier kết quả điều trị theo nhĩm nguy cơ mơ bệnh học, chúng tơi vẽ thêm kết quả điều trị của các bệnh nhân được phẫu thuật ngay, tất cả được xếp loại nguy cơ mơ bệnh học trung bình, chỉ để tham khảo chứ khơng để so sánh và kết luận.
Chúng tơi ghi nhận sự khác biệt về kết quả điều trị giữa các nhĩm nguy cơ mơ bệnh học là cĩ ý nghĩa thống kê. Sự khác biệt này cịn lớn hơn sự khác biệt giữa các giai đoạn với nhau (chỉ số p khi so sánh các nhĩm nguy cơ mơ bệnh học với nhau theo logrank test nhỏ hơn nhiều so với chỉ số p khi so sánh các giai đoạn với nhau). Các nhĩm nguy cơ mơ bệnh học khơng cĩ sự khác biệt về giai đoạn bệnh cũng như đáp ứng với điều trị hĩa chất trước phẫu thuật (khác biệt khơng cĩ ý nghĩa thống kê).
Khi kết hợp nhĩm nguy cơ mơ bệnh học với giai đoạn, chúng tơi thấy với 5 trường hợp ở giai đoạn III, nhĩm nguy cơ mơ bệnh học cao, cĩ tới 4/5 đã tử vong sau tái phát, chỉ cịn 1 bệnh nhân đang sống khỏe mạnh khơng bệnh.
Kết quả của chúng tơi, dù với số lượng bệnh nhân khơng nhiều, khẳng định nhĩm nguy cơ mơ bệnh học cĩ ý nghĩa tiên lượng đối với kết quả điều trị của u nguyên bào thận. Kết quả này cũng phù hợp với kết quả của SIOP trong các nghiên cứu trước đây khi nhĩm nguy cơ mơ bệnh học khơng chỉ cĩ giá trị tiên lượng kết quả điều trị mà cịn cĩ vai trị là yếu tố xác định chế độ điều trị sau phẫu thuật [8, 14, 20, 65]. Chúng tơi khơng so sánh với kết quả của NWTS do NWTS cĩ cách phân loại mơ bệnh học khác với SIOP.
4.2.1.3. Đáp ứng với điều trị hĩa chất trước phẫu thuật
Cho tới nay khơng cĩ một tiêu chuẩn thống nhất nào để đánh giá mức độ đáp ứng với điều trị của u nguyên bào thận dựa trên thể tích khối u. Các tiêu chí áp dụng cho một số u đặc khác như u nguyên bào thần kinh, sarcoma cơ vân khơng phù hợp với u nguyên bào thận [46]. Chúng tơi chia mức độ thay đổi thể tích khối u làm 3 nhĩm: thể tích giảm > 50%, dưới 50% và thể tích tăng. Chúng tơi chọn mốc 50% thể tích là vì trong nghiên cứu của chúng tơi, cũng như của SIOP, mức độ thể tích khối u giảm trung bình là khoảng 50% nên chúng tơi chia ra 2 nhĩm cĩ mức độ giảm trên và dưới so với mức trung bình. Ngồi ra, chúng tơi cũng chia làm 2 nhĩm là tăng và giảm thể tích để so sánh đơn giản hơn và tương tự với 1 nghiên cứu mà SIOP đã tiến hành(Ora và cộng sự) [113].
Trong nghiên cứu của chúng tơi, thể tích trung bình của khối u trước đợt điều trị hĩa chất trước phẫu thuật là 318,8 cm3 và sau đĩ là 166,8 cm3 và mức giảm trung bình là 47,7%. Mức độ giảm thể tích rất cĩ ý nghĩa thống kê khi so sánh thể tích của khối u trong từng trường hợp (p=0,0001) và so sánh thể tích trung bình các khối u (p=0,0007). Số liệu của SIOP từ các nghiên cứu trước cho thấy họ cĩ thể tích trung bình các khối u lớn hơn chúng tơi: từ 405-470cm3 trước và 200-250 cm3 sau đợt điều trị hĩa chất trước phẫu thuật. Tuy vậy chúng tơi và SIOP (Graf và cộng sự) cùng cĩ mức giảm thể tích trung bình các khối u là khoảng 50% [14].
Chúng tơi cĩ 86,5% khối u cĩ thể tích giảm đi sau điều trị hĩa chất trước phẫu thuật, như vậy cĩ thể nĩi đại đa số cĩ đáp ứng với đợt điều trị này về phương diện làm giảm thể tích khối u. Tuy vậy tỉ lệ này của chúng tơi cịn thấp hơn so với kết quả của nghiên cứu SIOP 93-01 với khoảng 95% khối u giảm thể tích [113].
Tỉ lệ khối u cĩ thể tích tăng lên sau đợt điều trị hĩa chất trước phẫu thuật của chúng tơi là 13,5%, cao hơn khá nhiều so với SIOP (Ora và cộng sự- kết quả của phác đồ SIOP 93-01) [113] nhưng vẫn cịn thấp hơn nhiều so với kết quả của Bogaert tại Bỉ với 29,4% bệnh nhân cĩ khối u tăng thể tích với mức tăng trung bình là 42,8% [19]. Điểm quan trọng là mẫu bệnh nhân của chúng tơi (37) và tác giả Bogaert (17 bệnh nhân) rất nhỏ so với số bệnh nhân của SIOP (1090 bệnh nhân) [113].
Sau điều trị hĩa chất trước phẫu thuật thể tích các khối u giảm cĩ ý nghĩa thống kê, khi so sánh từng trường hợp và thể tích trung bình, tính theo từng giai đoạn và từng nhĩm nguy cơ mơ bệnh học (trừ nhĩm nguy cơ cao khi so sánh từng trường hợp). Tuy vậy sự khác biệt về mức độ giảm thể tích giữa các nhĩm giai đoạn và nhĩm nguy cơ mơ bệnh học khơng cĩ ý nghĩa thống kê. SIOP cũng cĩ kết quả tương tự như chúng tơi là các khối u cĩ mơ bệnh học nhĩm nguy cơ trung bình và cao khơng cĩ sự khác biệt về giảm thể tích khối u [14].
Kết quả nghiên cứu của chúng tơi cho thấy, mức độ thể tích khối u giảm sau đợt điều trị hĩa chất khơng cĩ liên quan đến tính chất mơ bệnh học của khối u cũng như giai đoạn bệnh sau đợt điều trị này. SIOP (Godzinski và cộng sự) cũng cĩ kết quả tương tự khi ghi nhận khơng cĩ sự liên quan về mức độ giảm thể tích khối u và tình trạng di căn hạch (giai đoạn III) [137]. Do chẩn đốn hình ảnh trước điều trị hĩa chất khơng phân biệt được khối u ở các giai đoạn I-III với nhau nên khơng thể đánh giá được sự liên quan giữa giai đoạn trước điều trị, sau điều trị và mức độ giảm của thể tích khối u, tuy vậy trong nghiên cứu của chúng tơi, khối u ở các giai
đoạn I,II và III sau đợt điều trị hĩa chất khơng cĩ sự khác biệt về mức độ giảm thể tích so với trước khi điều trị.
Kết quả của chúng tơi, tuy là dựa trên số lượng bệnh nhân nhỏ 37, phù hợp với kết quả nghiên cứu của SIOP (Graf và cộng sự) khẳng định điều trị hĩa chất trước phẫu thuật cĩ tác dụng làm “giảm giai đoạn” của khối u nhưng khơng tìm thấy sự tương quan giữa mức độ giảm thể tích của khối u và tính chất mơ bệnh học, thay đổi giai đoạn bệnh sau đợt điều trị này[14]. Chúng tơi cho rằng kết luận này hồn tồn dễ hiểu vì khi khối u cĩ đáp ứng với hĩa chất thì khơng phải trường hợp nào thể tích khối u cũng thay đổi tương ứng với thể tích tế bào ung thư bị tiêu diệt. Khi phẫu tích khối u và ở trên phim CT cũng cĩ thể thấy, trong khối u cĩ nhiều chỗ hoại tử, khơng cịn khối u nhưng những tổ chức hoại tử này vẫn chiếm thể tích rất lớn. Để tính được mức độ đáp ứng thực sự của đợt điều trị này, cần tính được thể tích các tế bào ung thư cịn sống trước và sau đợt điều trị hĩa chất trước phẫu thuật. Tuy vậy chỉ cĩ thể tính được thể tích các tế bào ung thư cịn sống, mặc dù là rất khĩ, chứ khơng thể tính được thể tích tế bào ung thư trước khi điều trị.
Trong nghiên cứu này, chúng tơi cũng khơng tìm thấy sự liên quan giữa mức độ thay đổi thể tích khối u sau đợt điều trị hĩa chất trước phẫu thuật và kết quả điều trị. Trong nghiên cứu của chúng tơi, 5 trường hợp tăng thể tích khối u ban đầu sau điều trị hĩa chất chỉ cĩ 1 trường hợp được coi là tái phát (giai đoạn V khơng đồng thời) cịn 4 trường hợp khác đều ổn định. Như vậy trong nghiên cứu này, chúng tơi khơng ghi nhận tăng thể tích khối u sau điều trị hĩa chất là yếu tố tiên lượng độc lập như SIOP đã báo cáo (Ora và cộng sự) [113]. Trong bài báo được cơng bố này, số liệu cho thấy các bệnh nhân cĩ thể tích khối u tăng lên khi điều trị hĩa chất trước phẫu thuật, cĩ nguy cơ tái phát cao gấp 2 và nguy cơ tử vong cao gấp 3 lần các trường hợp cĩ thể tích giảm đi. Tuy nhiên kết quả điều trị cụ thể (tỉ lệ sống khỏe mạnh khơng bệnh và tỉ lệ sống thêm tồn bộ) của 2
nhĩm khơng được nêu ra và các tác giả cũng khơng thơng báo sự khác biệt về kết quả điều trị của 2 nhĩm bệnh nhân này cĩ ý nghĩa thống kê hay khơng [113]. Hiện tại, nhĩm nghiên cứu ung thư thận của hội ung thư nhi khoa Đức đang nghiên cứu tìm hiểu mối liên quan giữa thể tích các tế bào dịng tế bào mầm sau điều trị và kết quả điều trị. Nghiên cứu hồi cứu cho thấy các trường hợp cĩ thể tích dịng tế bào mầm sau điều trị hĩa chất