Kết quả mà SIOP và NWTS thu được cho đến hiện nay là rất tốt: tỉ lệ bệnh nhân khỏi bệnh tăng từ 30% trong những nghiên cứu đầu tiên lên đến khoảng 90% trong thời điểm gần đây [5, 7, 8, 22, 24-26]. Ngồi ra, cịn cĩ những tiến bộ rất lớn trong chế độ điều trị của bệnh nhân như sau (trích dẫn phác đồ NWTS 5 và SIOP 2001):
Thời gian điều trị được rút ngắn: SIOP xác định thời gian điều trị trước phẫu thuật tối ưu cho giai đoạn I-III là 4 tuần, thay vì 8 tuần như trước [80]. Thời gian điều trị sau phẫu thuật từ 4-34 tuần phụ thuộc vào giai đoạn và tính chất mơ bệnh học sau điều trị. NWTS đã rút gọn thời gian điều trị sau phẫu thuật xuống cịn 18 tuần với giai đoạn I,II và 24 tuần với giai đoạn III,IV (trước đây thời gian điều trị tối đa là 64 tuần).
Liều lượng thuốc được giảm bớt cùng với thời gian điều trị. Trong đĩ tổng liều Doxorubicin theo NWTS được giảm xuống cịn 150mg/m2, SIOP xác định tổng liều Doxorubicin trong khoảng 250-300mg/m2.
Liều xạ trị cũng được giảm bớt. Hiện tại SIOP dùng liều 15-21Gy (SIOP2001) trong hầu hết các trường hợp cịn NWTS dùng liều 10,8Gy (phác đồ NWTS 5), như vậy sẽ giảm được nhiều biến chứng muộn do điều trị phĩng xạ. Liều sử dụng trước đây là 15-25Gy hoặc cao hơn. SIOP đang nghiên cứu để khơng xạ trị cho những bệnh nhân cĩ di căn phổi (giai đoạn IV) nhưng đáp ứng tốt với điều trị hĩa chất [83].
Với thời gian điều trị, tổng liều hoặc tỉ lệ bệnh nhân dùng Doxorubicin, xạ trị giảm, việc điều trị cho bệnh nhân đơn giản hơn và sẽ cĩ ít biến chứng muộn do điều trị hơn.
Cả SIOP và NWTS đã nghiên cứu chỉ phẫu thuật cho một số trường hợp cĩ tiên lượng tốt, tuy vậy những trường hợp này kết quả điều trị thấp hơn so với cĩ điều trị hĩa chất [72-74]. Ngồi ra SIOP và NWTS cũng nghiên cứu chỉ cắt thận một phần với các trường hợp u ở 1 bên thận [84].
Bệnh nhân ở giai đoạn V cĩ kết quả điều trị tương đối khả quan: khoảng 70% bệnh nhân khỏi bệnh, mặc dù trong 1 số trường hợp cần ghép thận khi khơng cĩ khả năng bảo tồn thận. Thơng thường bệnh nhân được điều trị hĩa chất sau đĩ cắt bên thận bị tổn thương nhiều và cắt 1 phần của thận tổn thương ít hơn [75, 76, 78, 85-87]. Tuy vậy trong 1 số trường hợp chỉ cần cắt 1 bên thận nếu bên cịn lại đáp ứng tốt với điều trị [86].
Nghiên cứu của NWTS về tỉ lệ tử vong trên các bệnh nhân được chẩn đốn và điều trị từ 1969-1995 cho thấy, phần lớn bệnh nhân tử vong trong 5 năm đầu (91%) và trong 5 năm kể từ khi được chẩn đốn, nguyên nhân chính gây tử vong là bệnh u nguyên bào thận (94,1%), tỉ lệ tử vong liên quan đến điều trị thấp. Tuy vậy những bệnh nhân sống khỏe mạnh trên 5 năm kể từ khi bắt đầu điều trị vẫn cĩ nguy cơ bị tử vong dù là thấp, nguyên nhân do bệnh u nguyên bào thận giảm đi rõ rệt (40,2%), tử vong do bệnh ác tính khác, suy tim, suy thận giai đoạn cuối tăng lên [88].
1.4.6. TÁI PHÁT, BIẾN CHỨNG
1.4.6.1. Tái phát: Tuy kết quả điều trị u nguyên bào thận rất tốt nhưng
vẫn cĩ khoảng 15% bệnh nhân tái phát. Các yếu tố nguy cơ tái phát cao là: giai đoạn muộn, mơ bệnh học khơng thuận lợi, cĩ các biến đổi về di truyền như: cĩ biến đổi ở 1p và 16q, thêm nhiễm sắc thể 1q, mất tính dị hợp tử ở 11p15. Những trường hợp tái phát được điều trị hĩa chất mạnh, tia xạ và cĩ thể cả ghép tế bào gốc . Kết quả điều trị tái phát khơng cao, thường dưới 50% khỏi bệnh [68-71, 89-94].
1.4.6.2.Tai biến, biến chứng lâu dài do điều trị:
Tuy khơng sử dụng hĩa chất, xạ trị liều cao như với một số bệnh ác tính khác nhưng vẫn cĩ những tai biến, biến chứng khi điều trị u nguyên bào
thận được ghi nhận [95, 96]. Mặc dù phần lớn các biến chứng do điều trị là nhẹ, nhưng vẫn cĩ những tai biến, biến chứng nặng nề dẫn đến việc cần theo dõi lâu dài sau điều trị [97].
Những tai biến, biến chứng gặp trong khi điều trị thường là nhẹ hoặc nếu nặng như shock phản vệ thì là do cơ địa, thường khơng để lại di chứng lâu dài cho tình trạng sức khỏe của bệnh nhân.
Tai biến, biến chứng muộn: cĩ thể cĩ biểu hiện lỗng xương [98], cong vẹo cột sống [99] hạn chế chiều cao [100], sảy thai hoặc đẻ non [101, 102] thiểu sản cơ và các di chứng khác [96]ở những bệnh nhân được xạ trị. Tỉ lệ tai biến, biến chứng của xạ trị cĩ thể lên đến 68% số bệnh nhân và phụ thuộc vào liều cũng như vị trí được chiếu tia [96]. Với các bệnh nhân điều trị thuốc nhĩm Anthracycline (thuốc thường dùng là Doxorubicin) biến chứng muộn là suy tim xung huyết với tỉ lệ tích lũy sau 25 năm là 4,4% [103], cĩ thể gặp ở thời gian sớm hơn nhiều khi liều dùng là 250mg/m2 [104]. Từ năm 2003, một số tác giả đã đưa ra khuyến cáo liều tích lũy của Doxorubicin khơng vượt quá 250mg/m2 [105]. Ngồi ra cĩ thể gặp ung thư thứ phát [106, 107]với tần suất tích lũy ở lứa tuổi 40 là 6,7% [106] trong đĩ phần lớn là u đặc [107], cĩ bạch cầu cấp thể tủy [107, 108]. Cĩ đến 24% bệnh nhân khỏi bệnh cĩ các bệnh mạn tính mức độ nặng (độ 3,4) [109]. Trẻ em bị thiểu sản răng, thiếu răng và các bệnh răng miệng do điều trị hĩa chất [110]. Tuy vậy đây là số liệu của các phác đồ điều trị được áp dụng từ trước thập kỷ 90, với liều thuốc và xạ trị cao hơn nhiều so với các phác đồ đang được sử dụng.
Các tai biến, biến chứng muộn do xạ trị, Doxorubicin là mối quan tâm của cả SIOP và NWTS trong những nghiên cứu hiện tại và tương lai với mục đích giảm liều sử dụng hoặc tỉ lệ bệnh nhân cần được điều trị bằng các biện pháp này.
Từ những nghiên cứu đầu tiên cho đến nay, giai đoạn là yếu tố tiên lượng quan trọng và cịn cĩ ý nghĩa trong việc xác định chế độ điều trị cho bệnh nhân. Từ năm 1978, NWTS quyết định sử dụng yếu tố mơ bệnh học thuận lợi hay khơng thuận lợi làm tiêu chí xác định chế độ điều trị [5, 7]. SIOP phân nhĩm mơ bệnh học làm 3 nhĩm nguy cơ: thấp, vừa và cao, đồng thời cũng sử dụng làm tiêu chí xác định chế độ điều trị [20].
Cùng ở giai đoạn III nhưng những trường hợp di căn hạch cĩ kết quả điều trị kém hơn so với các trường hợp khơng di căn hạch, đây là cơ sở cho đề xuất chia giai đoạn III làm các nhĩm khác nhau và bệnh nhân di căn hạch cần được điều trị mạnh hơn [111].
Tuy cùng ở giai đoạn IV nhưng vị trí di căn cĩ tiên lượng khác nhau. Di căn gan khơng xấu hơn mức trung bình của giai đoạn IV [112] trong khi di căn não, xương tuy ít gặp nhưng tiên lượng rất xấu [38]. SIOP ghi nhận các trường hợp cĩ khối u tiến triển trong giai đoạn điều trị hĩa chất trước phẫu thuật cĩ tiên lượng xấu (Ora và cộng sự) [113].
Trong các biến đổi di truyền, SIOP ghi nhận các trường hợp mất nhiễm sắc thể 11q và 16q cĩ tỉ lệ tái phát cao, tiên lượng xấu [114], nếu NMYC dương tính, đột biến ở 1p,11q16,22q và thêm nhiễm sắc thể số 1 cĩ kết quả điều trị xấu (thơng báo tại Hội nghị SIOP 2012). Tuy vậy với SIOP những biến đổi di truyền này chỉ cĩ giá trị tiên lượng bệnh chứ chưa cĩ vai trị quyết định đối với chế độ điều trị của bệnh nhân: các bệnh nhân cĩ các biến đổi di truyền này vẫn được điều trị như những bệnh nhân cịn lại. NWTS ghi nhận các biến đổi di truyền ở 1p và 16q [82], mất tính dị hợp tử ở vị trí 11p15 và thêm nhiễm sắc thể 1q là các yếu tố tiên lượng xấu [23]. Những bệnh nhân cịn tính dị hợp tử ở 11p15 cĩ tiên lượng tốt, khơng cần điều trị hĩa chất, trong khi những bệnh nhân mất tính dị hợp tử ở vị trí này cĩ tỉ lệ tái phát cao. Trong đĩ biến đổi di truyền ở 1p và 16 q đã được đưa thành yếu tố gĩp phần chọn lựa chế độ điều trị trong các
phác đồ đang sử dụng, các biến đổi di truyền khác đang được cân nhắc áp dụng trong các nghiên cứu tiếp theo [23, 82].
Các bệnh nhân u nguyên bào thận cĩ hội chứng Beckwith-Wiedemann, Denys-Drash và WARG cĩ kết quả điều trị ở thời điểm 5 năm giống như các bệnh nhân khác nhưng sau 15-25 năm kết quả kém hơn rõ rệt do bị bệnh thận giai đoạn cuối, là 1 phần diễn biến của hội chứng này (ở những người khơng bị u nguyên bào thận cũng bị suy thận tương tự) [115-117].
1.5. CÁC VẤN ĐỀ HIỆN TẠI VÀ PHƯƠNG HƯỚNG TRONG
ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO THẬN
1.5.1. CÁC VẤN ĐỀ HIỆN TẠI
1.5.1.1. Kết quảđiều trị
Tuy u nguyên bào thận cĩ kết quả điều trị rất tốt, với trên 85% bệnh nhân khỏi bệnh ở các nước phát triển, tuy vậy với một số bệnh nhân thuộc nhĩm nguy cơ cao (giai đoạn muộn, mơ bệnh học khơng thuận lợi), u ở 2 bên thận (giai đoạn V) kết quả điều trị cịn rất hạn chế. Với các trường hợp tái phát, kết quả điều trị cũng cịn thấp, tỉ lệ bệnh nhân khỏi dưới 50%. Ngồi ra, các tai biến, biến chứng lâu dài do điều trị từ các nghiên cứu trước đây cũng là mối quan tâm và thách thức lớn cần giải quyết.
1.5.1.2. Cách tiếp cận điều trị
Cách tiếp cận điều trị của SIOP và NWTS đều cĩ những ưu điểm và nhược điểm riêng. Trong hơn 40 năm qua, việc tranh luận xem tiếp cận theo hướng nào là tốt nhất vẫn chưa cĩ kết luận rõ ràng do kết quả điều trị của 2 bên là tương đương. Đây là thuận lợi cho những cơ sở khơng trực thuộc 2 nhĩm nghiên cứu này khi cĩ thể cĩ các lựa chọn khác nhau nhưng cũng gây khĩ khăn khi tiến hành nghiên cứu mà khơng cĩ cách tiếp cận điều trị chung. Mặc dù các phác đồ của SIOP và NWTS đã cĩ nhiều điểm giống nhau hơn trước đây nhưng vẫn chưa cĩ cách nào tận dụng ưu điểm cũng như loại trừ nhược điểm của cả 2 cách tiếp cận điều trị.
1.5. 2. ƯU ĐIỂM, NHƯỢC ĐIỂM CHÍNH CỦA SIOP VÀ NWTS
Cách tiếp cận điều trị của NWTS và SIOP khác nhau khơng chỉ ở thời điểm phẫu thuật, mà cịn cĩ các mục đích và cách nhìn nhận khác nhau, do đĩ chế độ điều trị khác biệt cũng dẫn đến những tranh luận về ưu nhược điểm của từng trường phái trong suốt hơn 40 năm qua [13-16, 19, 66]. Trong suốt thời gian đĩ, kết quả điều trị tính đến thời điểm 5 năm của 2 nhĩm được coi là như nhau do tỉ lệ bệnh nhân khỏi bệnh được cơng bố là bằng nhau [5, 7, 8, 22, 25], mặc dù chưa cĩ nghiên cứu nào phân nhĩm ngẫu nhiên áp dụng 2 phác đồ để so sánh. Ở Anh, nghiên cứu số 3 về điều trị u nguyên bào thận (UK W3) đã phân nhĩm ngẫu nhiên bệnh nhân làm 2 nhĩm : điều trị hĩa chất trước phẫu thuật và phẫu thuật ngay. Tuy vậy chỉ cĩ 1/3 gia đình bệnh nhân chấp nhận tham gia (2/3 cịn lại yêu cầu phẫu thuật ngay) và lại khơng dùng phác đồ của NWTS và SIOP trong nghiên cứu này mà dùng phác đồ của Anh do khi đĩ Anh chưa gia nhập SIOP [66]. Kết luận của nghiên cứu này là các bệnh nhân được điều trị hĩa chất trước phẫu thuật cĩ tỉ lệ cần điều trị thuốc nhĩm Anthracycline và xạ trị thấp hơn (nhưng với liều cao hơn) so với nhĩm được phẫu thuật ngay [66] nhưng kết quả điều trị khơng cĩ sự khác biệt ở thời điểm 5 năm [118]. Kết luận này khơng cĩ gì khác biệt với các số liệu của SIOP và NWTS cơng bố. Nội dung tranh luận chính nằm ở kết quả lâu dài, sau 20-25 năm khi cĩ thể cĩ những biến chứng muộn do điều trị với thuốc nhĩm Anthracycline hoặc xạ trị gây ra [22, 95, 96, 98-100, 102, 103, 106]. Về phương diện này, bệnh nhân điều trị theo phác đồ của SIOP cĩ tỉ lệ cần điều trị bằng thuốc nhĩm Anthracycline và xạ trị (15-20%) thấp hơn so với của NWTS (35 -40%) [13] nhưng liều thuốc và liều xạ trị trong phác đồ của SIOP lại cao hơn rõ rệt so với của NWTS. Liều Doxorubicin của SIOP 2001 là 250-300 mg/m2 so với 150mg/m2 của NWTS 5 trong khi liều 300mg/m2 là giới hạn tối đa. Liều xạ trị SIOP 2001 thường dùng là 15-25Gy so với 10,8 Gy của NWTS 5, là liều được
ghi nhận cĩ thể tránh cong vẹo cột sống, ít biến chứng muộn [99]. Liều thuốc và xạ trị của NWTS 5 mới được sử dụng từ năm 1996 nên chưa ghi nhận các tai biến, biến chứng muộn trong khi liều dùng của SIOP 2001 tuy đã giảm nhưng vẫn gần với liều dùng gây ra tai biến, biến chứng muộn đã được cơng bố. Ngồi ra, cũng cĩ các tranh luận về tính chính xác của giai đoạn bệnh, tỉ lệ bệnh nhân được điều trị hĩa chất trước phẫu thuật khơng phải u nguyên bào thận, điều trị hĩa chất trước phẫu thuật cĩ thể gây ra biến chứng tắc nghẽn tĩnh mạch [119], tỉ lệ khối u vỡ trong phẫu thuật sẽ cao hơn nếu phẫu thuật ngay [14] và quan điểm thế nào là khối u vỡ cũng khác nhau [13]. Thậm chí cĩ nghiên cứu chỉ ra điều trị hĩa chất trước phẫu thuật khơng làm cho việc phẫu thuật cắt bỏ u thuận lợi hơn [19]. Là thành viên của SIOP nhưng ở Anh cho đến nay vẫn tiến hành sinh thiết kim để đảm bảo chẩn đốn là u nguyên bào thận trước khi điều trị hĩa chất, giống như nghiên cứu đã được cơng bố năm 2003 [53] . Khi chủ trương điều trị trước phẫu thuật, ban đầu là xạ trị, sau là hĩa chất, SIOP muốn làm giảm thể tích khối u để việc phẫu thuật đơn giản hơn, giảm tỉ lệ khối u vỡ và tai biến khi phẫu thuật [13, 120] đồng thời làm giảm mức độ di căn, xâm lấn của khối u ra các cơ quan xung quanh, mạch máu lớn [121], giảm được việc phải mở tĩnh mạch chủ dưới và phẫu thuật tim hở do huyết khối [122]. Qua những nghiên cứu tiếp theo, SIOP thấy rằng việc điều trị trước phẫu thuật cĩ thể làm giảm bớt tỉ lệ bệnh nhân cần dùng Doxorubicin và xạ trị, nhờ đĩ tỉ lệ bệnh nhân bị các biến chứng muộn sẽ giảm đi [14] và đây là mục đích chính của điều trị hĩa chất trước phẫu thuật. Khái niệm làm giảm giai đoạn (downstaging) mà SIOP sử dụng khơng cĩ nghĩa là thay đổi bản chất giai đoạn ban đầu của khối u, mà là sau khi điều trị hĩa chất, khối u sẽ nhỏ bớt lại, đặc biệt các tế bào di căn sẽ bị hoại tử hồn tồn, do đĩ nếu xếp giai đoạn để điều trị sau phẫu thuật, thì sẽ ở giai đoạn thấp hơn so với ban đầu [14, 120]. Vì vậy SIOP đề xuất việc phân giai đoạn trước điều trị dựa vào chẩn đốn
hình ảnh, đồng thời cĩ các tiêu chí khác nhau cho phân loại mơ bệnh học với các trường hợp được điều trị hĩa chất trước phẫu thuật hoặc phẫu thuật ngay [55].
Khi chủ trương phẫu thuật ngay, NWTS muốn đảm bảo xác định đúng chẩn đốn, khơng chỉ cĩ phải là u nguyên bào thận hay khơng, mà cịn giai đoạn, tính chất mơ bệnh học của khối u và sau này là các biến đổi di truyền của khối u trước điều trị [13, 15, 23, 79]. Ngược lại với SIOP, NWTS khơng biết được sự thay đổi của khối u do tác động của hĩa chất nhưng biết chính xác các đặc tính ban đầu của khối u. Khi phẫu thuật ngay, khối u cĩ thể bị vỡ và tế bào ung thư cĩ thể ra phúc mạc hoặc các tổ chức xung quanh, tuy vậy NWTS vẫn chủ trương phẫu thuật ngay vì các trường hợp này, nếu được điều trị hĩa chất đầy đủ và tia xạ vẫn cĩ kết quả điều trị tốt [123, 124].
Do cách tiếp cận như vậy, NWTS cĩ cách phân loại mơ bệnh học khác hẳn SIOP, mặc dù phân giai đoạn hiện tại đã giống nhau. Cách phân loại mơ bệnh học của NWTS đơn giản hơn, do khơng phải ước tính tỉ lệ % thể tích các loại dịng tế bào dựa trên các mẫu tiêu bản.
Ưu điểm trong cách tiếp cận của SIOP: