Toàn thõn: bệnh nhõn cú thể cú sụt cõn nhẹ (<10%), ra mồ hụi ban đờm, sốt. Tuy nhiờn nhiều trường hợp là khụng cú triệu chứng. Chỉ khi bệnh đó ở giai đoạn muộn, giai đoạn tổn thương ngoài hạch người bệnh sẽ cú biểu hiện rầm rộ ở cột sống, hệ tiết niệu, hệ tiờu húa, hạch đầu mặt cổ, mắt...Ở giai đoạn này, người bệnh suy sụp rất nhanh [13], [37]. Cỏc bệnh tăng sinh lympho PPNC nếu xảy ra trờn bệnh nhõn AIDS thường là ở giai đoạn cuối nờn sẽ kốm theo suy kiệt, nhiễm trựng phụ nhiều cơ quan… [38], [39], [40].
Hỡnh 1.3: Phự nề, cú khối u ở mi dưới, cương tụ kết mạc Nguồn: Mclab A. [41]
Biểu hiện tại mắt:
Biểu hiện lõm sàng của rối loạn tăng sinh lympho phần phụ nhón cầu rất đa dạng. Cỏc triệu chứng khụng điển hỡnh và khụng trầm trọng:
- Đau nhức ớt hoặc khụng đau nhức - Song thị, nhỡn mờ nhẹ
- Sưng nề mi, sụp mi nhẹ
- Cỏc biểu hiện của khối u gõy chốn ộp: nếp gấp hắc mạc, phự gai thị, giảm thị lực, hạn chế vận nhón đi kốm với hiện tượng song thị, cương tụ kết mạc...
- Cỏc biểu hiện xõm lấn của u: từ hốc mắt lan ra mi, từ hốc mắt lan ra kết mạc, từ hốc mắt thõm nhiễm ra cả mi và kết mạc.
Hỡnh 1.4: U lymphụ mi- dưới kết mạc Nguồn:Mclab A.[41]
Cỏc vị trớ dễ chẩn đoỏn và hay gặp theo thứ tự xuất hiện là hốc mắt: 46-74%, dưới kết mạc 20-33%, mi 5-20% [42]. Trong đú tổn thương kinh điển và chắn chắn gần như 100% là tổn thương dưới kết mạc cú dạng tảng thịt cỏ hồi (salmon patch) [4]. Khi thấy tổn thương này, người ta cũng khẳng định được hỡnh thỏi mụ bệnh học tương ứng sẽ là tuýp MALT (Mucosa-Associated LymphoTissue).
Tổn thương ở hốc mắt thường khú chẩn đoỏn hơn do khú thấy và khụng thể sờ nắn thấy trong giai đoạn đầu. Hơn nữa, do tớnh chất đỳc nhập (molding) và lan tỏa vào cơ vận nhón, mỡ hốc mắt nờn ranh giới u thường khụng rừ ràng khi sờ nắn, tớnh chất u cũng mơ hồ, khụng rừ cú vỏ hay khụng...
Hỡnh 1.5: U dưới kết mạc cựng đồ Nguồn: Mclab A. [41]
1.4. CÁC XẫT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG
1.4.1. Siờu õm B: được cho là ớt giỏ trị nhất trong cỏc cụng cụ chẩn đoỏn hỡnh ảnh. Hiệu ứng khối u nếu phỏt hiện được thường kớn đỏo, u liờn quan đến tuyến lệ, cơ trực, thị thần kinh, khụng cú canxi húa. Tuy nhiờn trong cỏc trường hợp u lympho nội nhón, nguyờn phỏt hay cú kết hợp với tổn hại nóo bộ siờu õm B cung cấp một số dấu hiệu giỏ trị: màng bồ đào dầy lờn, khoang dịch kớnh bị co hẹp, củng mạc dầy và rộng hơn bỡnh thường, khụng cú canxi húa [43].
Hỡnh 1.6: Hỡnh ảnh siờu õm B u phần sau hốc mắt do bệnh tăng sinh lympho
1.4.2. Chụp CT Scanner [45]: thành xương hốc mắt thường nguyờn vẹn, khụng cú mũn xương, khụng cú dầy xương hay rộng xương hốc mắt. U lympho thường ở ngoài chúp cơ, đẩy lệch nhón cầu. Cỏc đặc tớnh X-quang 52% khối u tỷ trọng tương đối cao, bắt màu thuốc cản quang nhẹ, mật độ thuần nhất, liờn kết chặt với cỏc mụ mềm của hốc mắt tạo cỏc búng mờ như đỏm vữa trong hốc mắt [44]. Cũn lại (48%) khối u cú ranh giới rừ, dạng trũn hoặc thuụn dài.
Hỡnh 1.7: U như đỏm vữa rải rỏc trong hốc mắt trờn phim CT Nguồn: Mclab A. [41]
Hỡnh 1.8: U cú đuụi dài (tail) đặc trưng của bệnh tăng sinh lympho Nguồn: Mclab A. [41]
Hỡnh 1.9: U tuyến lệ mắt phải do bệnh tăng sinh lympho Nguồn: Mclab A. [41]
Hỡnh 1.10: U lan tỏa phần trước hốc mắt phải Nguồn: Mclab A. [41]
Hỡnh 1.11: U quanh thị thần kinh mắt trỏi Nguồn: Sullivan T. [44]
1.4.3. Trờn phim MRI [43]: cỏc tổn thương tớn hiệu thấp hơn mỡ hốc mắt, tớn hiệu bằng mật độ nhu mụ nóo ở thỡ T1, bắt màu Gadolinium trung bỡnh. Ở thỡ T1 khối u đồng tớn hiệu với cơ vận nhón, cũn ở thỡ T2 cường tớn hiệu so với cỏc cơ này. Chụp MRI cú tiờm thuốc Gallium Citrate (Ga 67) cũn cho phộp chỉ điểm ra cỏc khối u lympho tỏi phỏt sau điều trị hay khụng. Trong một số trường hợp cũn phỏt hiện được khối u trong khi phim CT cho kết quả bỡnh thường.
Hỡnh 1.12: U lympho phần sau hốc mắt phim MRI thỡ T2 Nguồn: Mclab A.[41]
Hỡnh 1.13: U phần sau hốc mắt phim MRI thỡ T1 Nguồn: Mclab A. [41]
1.4.4. PET CT (Positron Emission Tomography) [46]: xột nghiệm này ngày càng được chỉ định nhiều để phỏt hiện, theo dừi, đỏnh giỏ tỏc dụng của điều trị u lympho. Cỏc mụ ung thư thường cú chuyển húa đường cao, tiờu thụ glucose nhiều, đi đụi với việc men fluorodeoxyglucose (FDG) bị tiờu hao tương ứng. Người ta sẽ định vị u thụng qua việc phỏt hiện mụ cú chuyển húa FDG mạnh. Tiờm đồng vị phúng xạ F18, sau đú định vị phức hợp F18FDG bằng PET Scanner sẽ cho phộp chẩn đoỏn, theo dừi tiến triển của u. Tuy nhiờn, PET CT tỏ ra kộm hiệu quả đối với cỏc u kớch cỡ nhỏ, ngoài cơ vận nhón hoặc với u nóo của thựy trỏn.
Hỡnh 1.14: Phim PET CT và CT của bệnh nhõn u lympho tuyến lệ, hạch to nhiều vị trớ
Nguồn: Valenzuela A, Sullivan T. et al [46]
- Sinh thiết, xột nghiệm mụ bệnh học: đõy là xột nghiệm bắt buộc để cú chẩn đoỏn xỏc định, phõn loại tổn thương, định hướng điều trị cũng như tiờn lượng bệnh.
Sơ đồ 1.2: Định hướng chẩn đoỏn bệnh tăng sinh lympho 1.4.5. Giải phẫu mụ bệnh học của bệnh tăng sinh lympho PPNC
Chẩn đoỏn và phõn loại u lympho ỏc tớnh khụng Hodgkin là một trong những cụng việc khú khăn nhất của bệnh học ngoại khoa. Cụng việc này trong 40 năm qua đó cú nhiều thay đổi. Những thay đổi này dựa trờn cỏc thành tựu về sinh học phõn tử và miễn dịch học. Hầu hết cỏc trường hợp u lympho cú thể xỏc định được dũng tế bào, trạng thỏi biệt hoỏ và chức năng nhờ vào những đặc trưng về kiểu hỡnh miễn dịch. Cỏc nhà giải phẫu bệnh đó sử dụng ngày
Bệnh tăng sinh lympho PPNC U lympho PPNC Triệu chứng lõm sàng Tăng sản lympho PPNC Triệu chứng lõm sàng Kết quả chẩn đoỏn hỡnh ảnh - Siờu õm - CT - MRI Kết quả chẩn đoỏn hỡnh ảnh - Siờu õm - CT - MRI
Xột nghiệm giải phẫu- mụ bệnh học: để khẳng định chẩn đoỏn Húa mụ miễn dịch:để xếp loại, phõn nhúm và chẩn đoỏn phõn biệt Điện di miễn dịch: để phõn nhúm và dưới nhúm và chẩn đoỏn phõn biệt PCR: cú thể định hướng nguyờn nhõn
càng nhiều cỏc kết quả nghiờn cứu miễn dịch học trong chẩn đoỏn bệnh học và nhờ đú chỳng ta cú thể nhận biết cú sự khỏc biệt rất lớn về sinh bệnh học của cỏc u lympho cú hỡnh thỏi giống nhau. Sự khỏc biệt về kiểu hỡnh miễn dịch của cỏc quần thể tế bào lympho lành và ỏc tớnh cũng cú thể cung cấp thờm cỏc tiờu chuẩn chẩn đoỏn mới cho loại bệnh này.
Một thực tế mà cỏc tỏc giả đều thống nhất cao độ là khụng cú “bảng vàng” để phõn loại u lympho. Một vài thể bệnh chỉ dựa vào hỡnh thỏi tế bào là đủ để phõn loại, khú hơn thỡ phải dựa vào kiểu hỡnh miễn dịch để xỏc định. Trong khi đú, một số thể bệnh khỏc lại chỉ cú thể dựa vào dấu ấn miễn dịch để chẩn đoỏn. Tớnh khoa học của phõn loại u lympho đó nõng lờn một tầm cao mới nhờ kỹ thuật húa mụ miễn dịch (immuno-histochemistry) và những tiến bộ về di truyền học phõn tử và tế bào. Cỏc dấu ấn miễn dịch (Immunophenotype Markers) được ứng dụng khỏ phổ biến để biệt chớnh xỏc u lympho mức độ nhúm hoặc dưúi nhúm (subtype). Húa mụ miễn dịch là phương phỏp hỡnh thỏi học cho phộp định khu cỏc khỏng nguyờn cú mặt ở cỏc mụ hay tế bào bằng cỏc khỏng thể (cỏc globulin miễn dịch) đặc hiệu với cỏc khỏng nguyờn đó núi. Phức hợp khỏng nguyờn- khỏng thể được quan sỏt dưới kớnh hiển vi nhờ kết nối với cỏc enzyme hoặc chất màu huỳnh quang để tạo hiệu ứng màu đặc biệt. Sự ra đời của phương phỏp chẩn đoỏn mới này giỳp cho việc chẩn đoỏn, phõn loại, theo dừi và tiờn lượng u lympho được nõng lờn một tầm cao mới. Cũng nhờ vậy mà cỏc phương phỏp điều trị mới cho ung thư sẽ đặc hiệu hơn: điều trị đớch phõn tử, điều trị ung thư theo cỏ thể.
Hỡnh 1.15: U lympho bào nhỏ với nhõn nhỏ, bở nhõn trũn, chất màu nhõn rừ. Rải rỏc tế bào lớn cú hạt nhõn rừ [47]
Hỡnh 1.16: U lympho tế bào ỏo nang: khỏ đồng nhất cỏc tế bào dạng lympho kớch thước nhỏ, bờ nhõn khụng đều [47]
Bảng phõn loại của WHO ra đời năm 2001 về u lympho là kết quả cụng sức của nhiều chuyờn ngành tham gia để đỏnh giỏ và xem xột phõn loại REAL bằng cỏch thờm, bớt hoặc mở rộng hơn một số týp u lympho ỏc tớnh. Phõn loại WHO cú độ chớnh xỏc và phự hợp cao hơn nhiều so với phõn loại REAL với những sửa đổi, xếp loại dựa trờn tất cả hiểu biết đó cú về hỡnh thỏi tế bào, kiểu miễn dịch, di truyền và di truyền tế bào, đặc điểm lõm sàng...rất phức tạp với quỏ nhiều tiờu chớ.
Nhờ cú bảng phõn loại của WHO những bất đồng ở cựng nhúm nghiờn cứu hoặc giữa cỏc nhúm nghiờn cứu khi luận giải về hỡnh thỏi tổn thương đó giảm đi đỏng kể.
Bảng 1.1: Phõn loại dưới nhúm của u lympho và cỏc dấu ấn miễn dịch theo WHO
Phõn loại dưới nhúm Cỏc dấu ấn miễn dịch
U lympho vựng rỡa
B antigen + Cyclin D1 – CD5 –
Khối tõn tạo T cell antigen + (CD5, CD43) cú mặt trờn dũng tế bào B
U lympho dạng nang
B antigen +, CD5 – CD10 +
Bcl 6+, bcl2+, CD 43 –, Cyclin D1 –
U lympho lớp ỏo nang
B antigen +, cyclin D1 +
CD5 +, CD 10, bcl 6–, CD 23 + CD43 +
U lympho tế bào nhỏ hoặc leucemie dũng lympho mạn tớnh
B antigen +, CD 5+, CD10– Bcl 6–, CD 23+, bcl2 +, CD43+ Cyclin D1 +
Hỡnh 1.17. CD30(+): U lympho tế bào lớn mất biệt húa [48]
Hỡnh 1.18. Nhuộm một số dấu ấn miễn dịch (CD15, CD30) trong u lympho Hodgkin [49]
Mặc dự vậy trong lĩnh vực u lympho phần phụ nhón cầu bảng phõn loại này lại rất ớt được sử dụng vỡ phần lớn trường hợp tế bào u cú bản chất tế bào B và cũng hầu hết là u lympho ỏc tớnh khụng Hodgkin. Thường OAL chỉ chiếm 5 hoặc 6 tuýp và hầu hết (50-90%) chỳng được xếp vào týp EMZL [5],[6],[17].
Do vậy để chẩn đoỏn và phõn loại u lympho cần tuõn theo cỏc bước tuần tự [9],[10].
- Dựa vào hỡnh thỏi tế bào: u tế bào lớn hay tế bào nhỏ.
- Phõn loại theo dũng cần cú cỏc tiờu chuẩn đặc hiệu của kiểu miễn dịch: thõm nhập tế bào B hay T.
- Cỏc dấu ấn miễn dịch, di truyền học tế bào rất ớch lợi để phõn biệt cỏc trường hợp khụng rừ ràng: u lympho liờn quan đến bệnh AIDS (nhiễm vi-rỳt Epsteinbar, nhiễm Herpes 8, u tế bào T giết tự nhiờn- T natural killer…).
Trước một bệnh nhõn u lympho phần phụ nhón cầu, một labo giải phẫu- mụ bệnh học đạt chuẩn cần cung cấp thụng tin khối u như sau:
Đỏnh giỏ về hỡnh thỏi tế bào
Nghiờn cứu về hỡnh thỏi miễn dịch
Thụng số về di truyền học phõn tử (nếu cần thiết) Di truyền học tế bào (khụng thường qui)
Phõn tớch biểu hiện gen (khụng thường qui)
U lympho lantỏa Kappa Lambda (+) (-) (+/+) Polyclonal U lympho khụng Hodgkin tếbào B U lympho khụng Hodgkin tếbào T Phản ứng U lumpho Hodgkin Tăngsinh nang Bcl-2 (+) (-) U lympho nang Phản ứng LCA (-) CD15(+) CD30(+) EBV(+) CD20(+) CD21(+) CD23(+) CD79a(+) CD3(+) CD43(+) CD45RO (+)
Rối loạn tăngsinh
lympho
Sơ đồ 1.3: Túm tắt sử dụng khỏng thể (dấu ấn miễn dịch) trong chẩn đoỏn phõn biệt u lympho [37]
1.5. ĐIỀU TRỊ BỆNH TĂNG SINH LYMPHO PPNC
Lựa chọn phương thức điều trị phụ thuộc vào hỡnh thỏi mụ bệnh học của u và giai đoạn bệnh. Cho đến nay vẫn tồn tại tranh luận về việc liệu bệnh tăng sinh lympho PPNC cú thực sự được điều trị khỏi khụng? [16],[18].
Hiện cú nhiều phương thức điều trị khỏc nhau cho bệnh nhõn u lympho phần phụ nhón cầu, gồm ngoại khoa, xạ trị, húa trị đơn hoặc phối hợp và liệu phỏp miễn dịch với khỏng thể đơn dũng. Điều trị u lympho là một phần nội dung của sỏch Hướng dẫn thực hành chẩn đoỏn và điều trị ung thư của tỏc giả Nguyễn Bỏ Đức và Bệnh viện K năm 2000 [1].
1.5.1. Húa trị
Năm 2004, Vũ Hồng Thăng, Nguyễn Thị Hồng Giang [50] tiến hành “Đỏnh giỏ hiệu quả điều trị bước đầu của phỏc đồ CHOP trờn bệnh nhõn u lympho ỏc tớnh khụng Hodgkin tại Bệnh viện K” trờn 46 trường hợp hồi cứu và 20 trường hợp tiến cứu. Phỏc đồ CHOP cụ thể là:
Cyclophosphamide(C): 750mg/m2 da cơ thể, pha trong 250ml dung dịch huyết thanh ngọt 5% truyền TM, ngày 1.
Doxorubicin(H): 50mg/m2 diện tớch da cơ thể, pha trong 250ml huyết thanh mặn 0,9%, truyền TM, ngày 1.
Vincristine(O): 1,4mg/m2 diện tớch da cơ thể, pha trong 100ml dung dịch mặn 0,9%, truyền TM, ngày 1.
Prednisolone(P)100mg/ngày X 5 ngày, sau khi ăn no.
Chu kỳ 3 tuần, tổng số từ 6-8 đợt. Kết quả cho thấy đỏp ứng húa chất đạt tỷ lệ cao >80% trờn tất cả cỏc nhúm tuổi. Khụng cú bệnh nhõn nào tử vong trong quỏ trỡnh điều trị, độc tớnh nhẹ và cú thể kiểm soỏt được. Phỏc đồ CHOP cú độc tớnh thấp trờn hệ tạo huyết, hiếm khi gặp giảm bạch cầu độ 3 và độ 4, giảm huyết sắc tố nhẹ, khụng cú giảm tiểu cầu. Men gan tăng nhẹ, chủ yếu ở độ 1. Khụng gặp tổn thương thận sau khi dừng điều trị cỏc chỉ số đều trở về
bỡnh thường. Cho đến nay phỏc đồ CHOP vẫn cú hiệu lực ngang bằng với những phỏc đồ mới như ProMACEC, mBACOD, MACOP-B, do vậy vẫn được ưa chuộng nhất.
Trong Hội nghị khoa học cỏc trường Đại học Y, Dược lần thứ XIII năm 2004, cỏc tỏc giả Trần Bảo Ngọc và Trần Kim Phượng một lần nữa chứng minh tỏc dụng điều trị của cụng thức CHOP với 66,7% bệnh nhõn đỏp ứng hũan toàn (hạch tan biến). Nếu kết hợp húa trị và xạ trị thỡ kết quả đạt 100%. Tỏc dụng chủ yếu là nụn và buồn nụn, giảm bạch cầu nhẹ.
Năm 2007 đó cú những nghiờn cứu sõu hơn của Đỗ Anh Tỳ và Nguyễn Bỏ Đức về kết quả điều trị u lympho khụng Hodgkin thể lan tỏa tế bào B, loại lớn bằng phỏc đồ CHOP kết hợp với xạ trị. Qua 64 trường hợp bệnh nhõn được thu nhận từ thỏng 01/2005 đến thỏng 02/2007 cho thấy tuy hỡnh thỏi mụ bệnh học này cú biểu hiện lõm sàng đa dạng, phức tạp nhưng phỏc đồ CHOP vẫn tỏ ra cú hiệu quả, dung nạp tốt với tỷ lệ đỏp ứng hũan toàn là 80,7% tăng lờn tới 90,6% nếu cú xạ trị bổ sung.
Cho đến nay vẫn chưa một thử nghiệm lõm sàng nào cú thể đỏnh giỏ một cỏch hoàn hảo giải phỏp điều trị hoặc xỏc định được phương phỏp điều trị tối ưu. Mới đõy, liệu phỏp khỏng sinh chống chlamydia đó được giới thiệu như là một giải phỏp điều trị mới [3], [25], [51].
Một số đặc điểm kiểu hỡnh miễn dịch và mụ bệnh học được coi là những yếu tố tiờn lượng kết quả tiềm năng ở bệnh nhõn u lympho phần phụ nhón cầu. Trường hợp bộc lộ CD5 và CD43 chỉ gặp ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhõn u lympho phần phụ nhón cầu nhưng lại liờn quan với diễn biến lõm sàng và hậu quả xấu [31], [52]. Cỏc trường hợp bệnh tăng sinh lympho PPNC đều khụng cú chỉ định húa trị liệu toàn thõn trừ trường hợp tuýp mụ bệnh học là u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) [19].
Cỏc dấu ấn chu kỳ tế bào p53 và Bcl-6 được coi là chỉ số tiờn lượng xấu tiềm tàng ở bệnh nhõn này. Khi nghiờn cứu loạt bệnh nhõn, một số tỏc giả nhận
thấy mối liờn quan giữa bộc lộ Bcl-10 đột biến của nhõn với thời gian sống thờm khụng bệnh ngắn hơn một cỏch cú ý nghĩa [19],[21].
1.5.2. Xạ trị
Xạ trị là phương phỏp thường được sử dụng nhất để điều trị OAL cú tổn