(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu

(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu(Luận án tiến sĩ) Nghiên cứu bào chế viên felodipin 5 mg giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu

1 TV N Felodipin thu c u tr t ng huy t áp v i nhi u u m nh : Tác d ng ch n l c c tr n h ti u đ ng m ch làm gi m huy t áp, không gây h huy t áp th đ ng nên an toàn, phù h p đ s d ng dài ngày v i ng i cao tu i, khơng có nguy c tích l y thu c u tr kéo dài, Tuy nhiên, felodipin r t tan n c, li u s d ng nh nên c n đ c ki m soát t c đ gi i phóng Bên c nh đó, ch ph m ch a felodipin ph i s d ng th ng xuyên kéo dài nên d gây khó kh n vi c tuân th u tr tác d ng b t l i cho ng Thu c gi i phóng kéo dài qua đ l n dùng thu c, gi m dao đ ng n ng đ d ng u ng đ i b nh c phát tri n nh m gi m s c ch t máu, t ng h p thu,… nên giúp làm t ng hi u qu u tr gi m tác d ng không mong mu n Có nhi u ph d ng pháp khác đ bào ch d ng thu c gi i phóng kéo dài nh : Bào ch i d ng c t tr khu ch tán ho c c t tr ng n , bao màng polymer khu ch tán ho c k t h p c hai k thu t trên, bào ch thu c d Trong s đó, s d ng nguyên lý b m th m th u m t h i d ng b m th m th u, ng có nhi u u m rõ r t thi t th c so v i thu c gi i phóng kéo dài khác nh : Thích h p v i h u h t lo i d c ch t, gi i phóng d phóng h u nh khơng b nh h c ch t theo đ ng h c b c không, t c đ gi i ng b i u ki n đ ng tiêu hóa,… Hi n nay, hai h phân ph i thu c có ki m soát theo c ch th m th u đ b m th m th u quy c s d ng r ng rãi c b m th m th u kéo - đ y, b m th m th u kéo - đ y có nhi u u m v ki m soát gi i phóng d d c ch t có đ tan khác nhau, đ c bi t d n c c ch t phù h p v i c ch t li u th p tan Chính v y, đ ti n t i ch đ ng s n xu t thu c n c v i ch t l ng cao, vi c nghiên c u phát tri n d ng thu c gi i phóng kéo dài ch a felodipin ng d ng công ngh b m th m th u kéo - đ y h l n v i khoa h c bào ch th c t lâm sàng ng có tính kh thi, có ý ngh a tài lu n án “Nghiên c u bào ch viên felodipin mg gi i phóng kéo dài theo c ch th m th u” đ c ti n hành v i m c tiêu sau: Bào ch đ c viên nén felodipin mg gi i phóng kéo dài 12 gi theo c ch b m th m th u kéo - đ y Xây d ng đ quy mô 10.000 viên/lô c tiêu chu n c s vƠ đánh giá đ n đ nh c a ch ph m nghiên c u B c đ u đánh giá t ng đ so v i viên đ i chi u Felutam CR mg ng sinh h c c a ch ph m nghiên c u CH NG T NG QUAN 1.1 FELODIPIN VÀ NGHIÊN C U BÀO CH FELODIPIN TÁC D NG KÉO DÀI 1.1.1 Felodipin 1.1.1.1 Công th c hóa h c - Cơng th c c u t o: - Công th c phân t : C18H19Cl2NO4 - Kh i l ng phân t (MW): 384,25 - Tên khoa h c: () Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-1,4-dihydro-2,6dimethyl-3,5-pyridinedicarboxylat [1] 1.1.1.2 Tính ch t lý hóa Felodipin (FE) n c, tan aceton, methanol; m nóng ch y 145 °C [2], [3] Trong H th ng phân lo i sinh d n d ng b t tinh th màu vàng nh t đ n vàng; r t tan c h c (BCS), FE thu c phân nhóm g m ch t tan c th m t t, h s log P 4,36 [3], [4] 1.1.1.3 Ph ng pháp đ nh l Theo D ng c n M (USP) 36 [1], đ nh l gi i phóng (GP) kéo dài b ng ph c t kích th ng FE nguyên li u viên ng pháp s c ký l ng hi u n ng cao (HPLC) v i c 150 x 4,6 mm, h t nh i m, detector UV, pha đ ng h n h p acetonitril - methanol - dung d ch đ m phosphat pH  0,05 (2 : : 2) v i t c đ dòng mL/phút a s nghiên c u đ nh l ng FE ch ph m b ng ph HPLC pha đ o, s d ng c t C18 kích th c t C8 kích th ng pháp c 250 x 4,6 mm [5], [6], [7], [8] ho c c 150 x 4,6 mm [9] v i h t nh i m Pha đ ng th ng h n h p acetonitril v i dung môi khác nh n n c [6], [7] ho c amoni acetat [8] hay c methanol [9] v i t c đ dòng trì mL/phút 1.1.1.4 D c đ ng h c - ả p thu: FE h p thu 98 - 100 % qua đ chuy n hóa b ng tiêu hố sau u ng nh ng c đ u qua gan, sinh kh d ng (SKD) kho ng 10 - 25 % T c đ h p thu t ng lên u ng thu c vào b a n, n ng đ t i đa máu t ng lên t i 60 % u ng b a n có l huy t t ng (HT) đ t đ ng carbohydrat ch t béo cao N ng đ đ nh c sau u ng - gi (d ng GP ngay) [10], [11] - Phân b : Kho ng 99 % FE máu liên k t v i protein, ch y u albumin Th tích phân b 10 L/kg [3], [10], [11] - Chuy n hóa: FE chuy n hố m nh qua gan thành ch t chuy n hóa khơng ho t tính [10] - Th i tr : Th i tr ch y u (kho ng 70 %) d qua n i d ng ch t chuy n hoá c ti u, ph n ch a chuy n hoá đào th i qua phân Th i gian bán th i (t1/2) 11 - 16 gi th i 0,8 L/phút Khơng có nguy c tích l y thu c đáng k u tr lâu dài [3], [10], [11] 1.1.1.5 Tác d ng d c lý FE m t ch t ch n kênh calci ch m có tính ch t ch n l c thu c d n ch t 1,4 - dihydropyridin n ng đ th p, FE c ch calci vào t bào c tr n b ng cách tác đ ng đ n kênh calci ch m, d n đ n tác d ng giãn m ch gây h huy t áp Do tính ch t ch n l c cao đ i v i c tr n thành ti u đ ng m ch nên FE li u u tr không gây tác d ng tr c ti p đ n tim, đ c bi t đ n tính co bóp c tim ho c tính d n truy n FE có tác d ng ch ng đau th t ng c nh c i thi n cân b ng gi a cung c u oxy cho c tim, gi m s c c n đ ng m ch vành ch ng co th t đ ng m ch vành FE không gi n c mu i u tr lâu dài, khơng nh h ng đ n chuy n hố glucid lipid [10] 1.1.1.6 Ch đ nh, li u dùng cách dùng * Ch đ nh li u dùng: - i u tr t ng huy t áp: Li u kh i đ u ng i l n mg/ngày, li u trì 2,5 - 10 mg/ngày Li u c n u ch nh theo đáp ng c a ng i b nh s dung n p thu c sau kho ng tu n s d ng - D phòng đau th t ng c n đ nh: Kh i đ u mg/ngày, t ng lên 10 mg/ngày n u c n [2], [10] * Ch ng ch đ nh: Quá m n v i dihydropyridin, nh i máu c tim c p (trong vòng tháng), suy tim m t bù ho c ch a ki m soát đ không n đ nh, bi t d c, đau th t ng c c ch a d u th u d u b t c ru t [10] 1.1.1.7 M t s ch ph m d ng tác d ng kéo dài c a felodipin B ng 1.1 M t s ch ph m d ng tác d ng kéo dài c a felodipin Ch ph m HƠm l Felodil ER mg Felodipin Stada 5mg retard mg Felutam CR mg Flodicar MR mg Mibeplen mg Plendil mg Plendil Plus ng FE mg, metoprolol succinat 47,5 mg D ng bƠo ch Viên nén bao phim GP kéo dài Viên nén bao phim GP kéo dài Viên GP có ki m sốt Viên nén bao phim GP kéo dài Viên nén bao phim tác d ng kéo dài Viên nén GP kéo dài Viên nén GP kéo dài Hưng s n xu t N cs n xu t Korea United Hàn Qu c Pharm Inc Liên doanh Stada Vi t Nam - Vi t Nam Vellpharm Vi t Nam Vi t Nam Pymepharco Vi t Nam Liên doanh Hasan Vi t Nam - Dermapharm AstraZeneca AB Th y i n AstraZeneca AB Th y i n 1.1.2 Các nghiên c u bào ch felodipin tác d ng kéo dài H c t d ng bào ch ph c t p nh t đ đ t đ th s n xu t v i quy trình thi t b thơng th ch t (DC) có hàm l ng, ng d ng đ c có kh n ng tr c cho d c ng t th p đ n cao v i tính ch t lý hóa khác [12] a s nghiên c u bào ch viên FE GP kéo dài h c t thân n n c GP có ki m sốt có c s d ng polymer thân ng n hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC) v i đ nh t khác làm polymer ki m soát GP: H c t FE đ c bào ch b ng ph ng pháp d p th ng, s d ng polymer HPMC (E4MCR K100M) polyethylen oxyd (PEO) đ kéo dài GP, k t qu cho th y công th c t i u ch a 41,7 % E4MCR GP kéo dài FE in vitro lên đ n 10 gi t Plendil v i h s t ch b ng ph ng t nh viên đ i chi u ng đ ng 2 = 68,28 [13]; Viên nén FE GP kéo dài đ c bào ng pháp d p th ng v i HPMC có đ nh t khác nhau, k t qu cho th y công th c ch a 26,6 % E4MCR 9,4% E15LV đ t yêu c u v ch tiêu đ hòa tan theo USP có đ th hòa tan đ c coi gi ng viên đ i chi u Plendil v i h s 2 = 80,08 [14]; Viên nén FE d ng c t bao phim GP kéo dài bào ch b ng ph ng pháp t o h t t v i HPMC có đ nh t khác nhau, s d ng ch t di n ho t Cremophor RH40 làm t ng đ tan c a FE, nghiên c u l a ch n đ c công th c ch a 44,1 % Methocel E50 Premium có h s 2 = 83,5 so v i viên đ i chi u Plendil đ nâng c p quy trình [15] Do FE đ ru t non có đ tan cao h n môi tr c h p thu ph n c a ng acid nên Talukdar A c ng s [16] phát tri n h c t l u t i d dày d ng viên n i s i b t, s d ng k t h p polymer a n c HPMC polymer k n c Carbopol đ GP có ki m sốt FE đ u ru t non 12 gi , giúp c i thi n đ tan SKD, đ ng th i t o u ki n h p thu t i đa DC gi m tác d ng khơng mong mu n gây kích ng d dày, bu n nôn c a FE Lee K.R.và c ng s [17] phát tri n viên nén GP có ki m soát ch a FE b ng cách t ng đ tan n tr c c a FE v i poloxamer s d ng polymer ng n Carbopol làm v t li u t o c t, giúp GP có ki m sốt FE 24 gi đ u g n nh theo đ ng h c b c không hàm l ng Carbopol t ng đ n ho c 10 % Tejaswi M c ng s [18] bào ch viên nén d ng c t s d ng polymer t ng h p t tinh b t tinh b t - urê - borat giúp GP DC ch m kéo dài 24 gi theo đ ng h c b c không v i hi u qu kéo dài GP t t h n HPMC natri carboxy methylcellulose Trong đó, Kumar S.K c ng s [19] l i phát tri n viên FE GP có ki m sốt h c t không thân n n c bào ch v i polymer k c nh glyceryl monostearat sáp Carnauba b ng ph ng pháp d p th ng, mang l i hi u qu kéo dài GP t i 24 gi Nghiên c u GP thu c có ki m sốt hi n t p trung vào vi c bào ch h nano ho c h vi ti u phân đ ng nh t có kích th hàm l c hình d ng đ nh tr ng DC cao [20], ví d nh : H vi ti u phân đ ng nh t có kích th s n bào ch b ng ph cv i c đ nh ng pháp m u hydrogel, s d ng polymer phân h y sinh h c poly (lactic-co-glycolic) acid [20]; h nano poly (lactic-co-glycolic) acid bào ch b ng k thu t b c h i dung môi t nh t d ng l ng đ n [21]; h nano t nh hóa s ng d u propylen glycol dicaprylocaprat khác v i ch t di n ho t Cremophor, ch t đ ng di n ho t glyceryl mono dicaprat nh m c i thi n t c đ hòa tan c a FE, sau bao màng k n c đ kéo dài GP [22] Bên c nh đó, nghiên c u bào ch d ng tác d ng kéo dài c a FE t p trung phát tri n h bình ch a đa đ n v k t h p l i th c a ch ph m đa đ n v v i kh n ng u ch nh GP DC c a h màng bao polyme Iovanov R.I c ng s thi t k h GP kéo dài lo i bình ch a c a FE d i d ng pellet n p h phân tán r n c a FE v i PVP [23] ho c h t n p FE [24] bao màng EC dùng HPMC đ nh t th p làm ch t t o l b ng ph ng pháp bao t ng sôi đ ki m soát GP DC 12 gi Tuy nhiên, h c t bình ch a có h n ch SKD thay đ i y u t sinh lý khác nh th c n, pH nhu đ ng đ ng tiêu hóa [25], [26] Trong đó, h phân ph i thu c theo c ch th m th u s d ng áp su t th m th u (ASTT) làm đ ng l c GP nên GP thu c có th đ c ki m soát t c đ h ng đ nh v i u m đ c l p v i thành ph n u ki n th y đ ng h c c a môi tr gi m thi u nh h ng, ng c a th c n [27], [28] 1.2 B M TH M TH U KÉO - Y 1.2.1 T ng quan v h th m th u dùng đ ng u ng 1.2.1.1 Khái ni m Th m th u trình chuy n đ ng c a phân t ch t tan t n i có n ng đ th p sang n i có n ng đ cao h n qua m t màng bán th m S chênh l ch áp su t hai bên màng đ ng th i v i vi c di chuy n c a ch t tan qua màng đ c đ nh ngh a ASTT H th m th u h phân ph i thu c s d ng nguyên t c c a ASTT đ ki m soát GP DC [29], [30], [31] 1.2.1.2 Phân lo i H th m th u dùng đ ng u ng có th phân lo i d a theo c u t o, g m: - B m th m th u m t khoang: EOP - B m th m th u đa khoang: B m th m th u kéo - đ y (Push - pull osmotic pump - PPOP), b m th m th u có khoang th hai khơng giãn n (Osmotic pump with non expanding second chamber) - H đ c bi t: B m th m th u ki m soát b ng đ x p c a màng (Controlled porosity osmotic pump - CPOP), b m th m th u bùng màng (Osmotically bursting osmotic pump), b m th m th u d ng sandwich (Sandwiched osmotic tablet systems), b m th m th u OROS-CT (Oral osmotic - colon targeted), b m th m th u L-OROS (Liquyd - oral osmotic system), viên th m th u đ ng nh t (Monolithic osmotic tablet), b m th m th u cho DC không tan (Osmotic pump for insoluble drugs) [29], [31] 1.2.2 T ng quan v b m th m th u kéo - đ y 1.2.2.1 C u t o PPOP m t lo i b m th m th u quy c c i ti n g m m t viên nhân hai ho c ba l p, có m t l p đ y m t ho c nhi u l p ch a DC Thông th ng, PPOP đ c bào ch d i d ng viên hai l p g m: + L p th nh t l p ch a DC, polymer có MW th p, tá d th u TD khác (th ng chi m 60 - 80 % tr ng l + L p th hai l p đ y g m polymer tr th u, TD t o màu TD thích h p khác (th c (TD) th m ng viên) ng n có MW cao h n, TD th m ng chi m 20 - 40 % tr ng l ng viên) Hai l p đ c bào ch riêng liên k t v i nh l c nén đ t o thành viên nhân hai l p Viên nhân đ c bao b ng màng bán th m, có khoan mi ng GP m t l p DC [25], [29], [31], [32] M t s d ng bi n đ i c a h nh : H kéo - đ y mu n ( ng d ng Covera HS, m t công th c GP kéo dài c a verapamil), h kéo - đ y nhi u l p (mơ hình GP mu n ho c theo nh p), h dính - đ y (mơ hình GP mu n, quy c ho c theo nh p đ phân ph i thu c không tan c n đ a l 1.2.2.2 C ch gi i phóng d ng l n) [33] c ch t Khi ti p xúc v i d ch tiêu hóa, n cđ c hút vào viên nh TD th m th u c hai l p, hydrat hóa polymer c a c l p DC l p đ y B n ch t polymer c a l p DC cho phép hòa tan ho c phân tán DC t o thành dung d ch hay h n d ch DC ng th i, l p đ y tr ng n t o áp l c đ y dung d ch ho c h n d ch DC qua mi ng GP đ n GP hồn tồn DC (Hình 1.1) [28], [29], [31], [34] Hình 1.1 Q trình gi i phóng d c ch t c a b m th m th u kéo - đ y * Ngu n: theo Babasaheb B (2014) [35] 1.2.2.3 - u nh c m u m: + Có th phân ph i DC d tan tan n c theo đ ng h c b c không đ n GP h t DC + GP thu c t h đ c l p v i tính ch t c a DC u ki n sinh lí bên ngồi (pH c a môi tr c a th c n (t ng nhu đ ng đ ng tác v i th c n th + T c đ GP đ c l p v i kích th + Có th đ t đ ng trình ng th y tr ng nh t ng h p DC tan) c mi ng GP m t gi i h n c t c đ GP cao h n so v i h khu ch tán có ki m sốt + Có th bào ch d theo ch ng tiêu hóa), ch u nh h i d ng GP mu n, GP theo nh p, GP bi n đ i GP 10 + Gi m s l n dùng thu c, c i thi n kh n ng dung n p c ng nh s tuân th c a b nh nhân + Gi m tác d ng không mong mu n c a thu c +T - Nh ng quan in vitro - in vivo đ t đ c m c cao c m: + C n thi t b d p viên hai l p thi t b đ c bi t đ t o mi ng GP + C n s d ng thêm TD màu đ phân bi t hai l p ho c thi t b t o mi ng GP DC có kh n ng xác đ nh m t c n khoan + Th i gian ti m tàng (Lag time - Tlag) dài + C n ki m sốt q trình bao l p bao khơng đ u s d n đ n mơ hình GP thu c khác gi a lô nguy c bùng li u h ng màng bao + Có kh n ng gây t c đ + Nguy c kích ng, lt đ ng tiêu hóa ng tiêu hóa GP dung d ch bão hòa DC + Chi phí s n xu t cao [25], [28], [34], [36] 1.2.2.4 Thành ph n c u t o a Thành ph n viên nhân -D c ch t: DC tan ho c có đ tan trung bình n c v i t1/2 ng n, dùng u tr b nh m n tính l a ch n hoàn h o cho PPOP Các DC nh nifedipin, glipizid, diltiazem, verapamil,… đ c bào ch thành công d i d ng PPOP [25] - TD th m th u: TD th m th u thành ph n thi t y u c a b m th m th u giúp trì gradient n ng đ hi u qu qua màng, có tác d ng hút n c trì s GP DC n đ nh h hydrat hóa Các ch t có th s d ng làm TD th m th u là: Mu i tan n c c a acid vô c (kali clorid, natri clorid, kali sulfat, natri sulfat,…), mu i tan n c c a acid h u c (kali acetat, natri acetat, natri citrat,…), carbohydrat (glucose, lactose,…), amino acid tan n leucin,…) polymer h u c (HPMC, PVP, PEO,…) c (glycin, trì gradient th m th u cho h đ m b o đ th GP mong mu n, natri clorid th ng đ cs d ng làm TD th m th u có s n, khơng ph n ng t o ASTT cao qua màng 125 thành ph n hai l p Tuy nhiên, u không nh h kh n ng tr ng n c a polymer l p đ y m nh h n nên DC v n đ h t Ph d pv is l ng đ n kh n ng GP DC ng pháp ch nên áp d ng c GP quy mơ phòng thí nghi m, ng nhi u ph i s d ng máy d p viên hai l p t đ ng 4.1.3 Bao màng bán th m 4.1.3.1 L a ch n nguyên li u bao màng Tr ng h p DC có ASTT th p có th x y tình tr ng GP DC ch m ho c không đ y đ Khi đó, c n l a ch n màng có tính th m n m t TD đ đ m b o s n c cao ho c thêm nh t n đ nh cho màng làm t ng tính th m c a màng v i c (nh HPMC ho c hydroxybutyl methylcellulose) M t ph ng pháp khác s d ng màng bao nhi u l p quanh viên nhân: L p đ u tiên m t màng vi x p dày đ m b o s c b n c n thi t đ ch u đ màng bán th m t có th đ t đ c áp su t bên trong, l p th hai m t ng đ i m ng đ t o dòng th m th u Nh đó, t c đ GP cao c c đ i v i DC tan n c [33] Thành ph n màng thơng s quan tr ng đ ki m sốt t c đ GP DC Cellulose acetat polymer đ c s d ng r ng rãi đ bào ch màng ki m soát t c đ cho h th m th u Màng CA khơng tan có tính bán th m nên thành ph n d ch bao th tan n ng cho thêm ch t hóa d o, ch t ch ng dính PEG polymer c, có th đ c thêm vào dung d ch CA v i ch c n ng kép v a ch t hóa d o v a ch t t o l [28], [37], [43] T l PEG l p bao nh h nhi u đ n GP thu c lo i PEG không nh h tài s d ng CA đ : c a hãng d ng ng nhi u [36] c tr n s n v i PEG 3350 theo t l CA : PEG 3350 = c ph m Colorcon v i tên th ng m i Opadry® CA S d ng Opadry® CA có nhi u u m: D hòa tan dung mơi aceton, khơng ph i thêm ch t hóa d o, ch t ch ng dính, ch t l ng màng bao t t, đ ng đ u, b m t nh n, d s y khơ Tuy nhiên, s d ng Opadry® CA, d ch bao có thêm n c nên n c d b hút vào viên nhân làm m m viên nhân d xu t hi n l p b t tr ng c a PEG b m t viên nhi t đ cao Do ph i ki m sốt nhi t đ thích h p (khơng q 50 C) q trình bao đ m b o đ ng đ u ch t 126 l ng màng bao, trình bao màng bán th m đ c ti n hành b ng máy bao phim t đ ng 4.1.3.2 L a ch n đ dày màng bao Nh bi t, n c t mơi tr ng bên ngồi xâm nh p vào bên b m th m th u qua màng bán th m Vì v y, đ dày màng đóng vai trò quan tr ng đ c tính GP thu c nh h ng đ n t c đ hút n c t môi tr ng vào viên nhân đ m b o màng bao có kh n ng kháng l i áp su t thi t b , đ dày c a màng th ng đ đ nh nh ng đ c trì kho ng 200 - 300 µm c th hi n b i s t ng kh i l dày c a màng khó xác ng sau bao [33], [43], [52] Do đó, đ có q trình GP DC mong mu n c n ph i l a ch n đ kh i l c đ t ng ng màng bao thích h p T k t qu th c nghi m so sánh kh n ng GP DC c a m u viên có kh i l ta th y kh i l ng màng bao t ng lên khác %, 8,5 % 10 %, ng màng bao t ng nhi u Tlag dài, t c đ GP DC ch m t c đ n c qua màng ch m h n ng c l i T t c m u viên đ u GP theo đ ng h c b c không, ch khác v t c đ GP DC, khơng có hi n t ng n t màng Nh v y, s d ng Opadry® CA có th t o màng bán th m d o dai v i kh n ng ki m soát GP t t, t c đ hút n c qua màng n đ nh dù đ dày màng bao khác K t qu nghiên c u cho th y kh i l v i viên nhân t i u nh t đ t đ ng màng bao t ng 8,5 % so c t c đ GP DC mong mu n, hình th c viên đ p, đ ng th i rút ng n th i gian bao, ti t ki m nguyên li u bao 4.1.4 T o mi ng gi i phóng d 4.1.4.1 L a ch n ph c ch t ng pháp t o mi ng gi i phóng d phát tri n d ng thu c d c ch t i d ng b m th m th u có khó kh n h n so v i d ng bào ch ki m sốt GP theo ngun lý khác, c n khoan t o mi ng GP DC Có nhi u k thu t khác đ t o mi ng GP DC, m i lo i có u nh c m khác Ph ng pháp không c n đ u t nhi u thêm tá d ph n màng bao, th ng đ c t o l vào thành c s d ng h th m th u ch a DC tan TD t o l có kh n ng hòa tan ho c n mòn q trình ho t đ ng c a h , đ l i l 127 x p màng Màng vi x p đ c t o thành t i ch , v a có kh n ng th m n v a có th cho d ch hòa tan DC qua TD tan n c có th đ c c s d ng nh : mu i kim lo i ki m ki m th : natri clorid, kali clorid, calci clorid, ; carbohydrat: lactose, glucose, manitol, ; diol polyol; polymer tan n c PEG, PVP; TD n mòn nh poly(acid glycolic), poly(acid lactic) ho c k t h p c a chúng Các l c ng có th hình thành màng tr c h ho t đ ng b ng cách t o khí ho c làm bay h i thành ph n dung d ch polymer bao, hay b i ph n ng sinh khí dung d ch polymer tr s d ng [33], [35] Ph nh ng pháp m c dù d áp d ng, nh ng c ng có c m nh : C n th i gian đ t o kênh nên Tlag th kênh đ ng nh t Vì v y, ph c ho c trình ng dài; khó t o các viên khác nhau, q trình GP DC chênh l ch cao ng pháp ch thích h p v i viên EOP m c đ ng d ng c ng có h n M t k thu t n a k thu t khoan c h c, t o mi ng GP DC b ng đ u khoan c khí thích h p K thu t c ng đ n gi n, d áp d ng th th ng thích h p q trình nghiên c u phát tri n K thu t khó t o đ cs đ ng đ u khó t đ ng hóa, th c ng khó áp d ng s n xu t l n Khoan laser ph ng pháp k thu t cao, s d ng thi t b khoan t đ ng v i nhi u u m, n i b t nh t có th u ch nh đ áp d ng đ ng kính mi ng GP d dàng c s n xu t quy mô công nghi p K thu t c n đ u phát tia laser công su t cao có kh n ng u n xác Các thơng s c n u ch nh q trình khoan cơng su t phát tia th i gian phát tia đ thu đ c mi ng GP DC có kích th c đ sâu phù h p, c n u ch nh tiêu c c a kính h i t cho m khoan xác b m t màng bao Trên th c t , hãng th ng s d ng đ u khoan laser phi kim, dùng đ u phát tia laser CO2 Do ph n l n ch t h u c s d ng bào ch d ng b m th m th u th hi n h p th m nh laser có b b c sóng h ng ngo i, th th ng s d ng đ u phát c sóng kho ng 10,6 m cho m c tiêu Ng c s d ng làm thu c l i su t t i b c l i, nhi u ch t h u c sóng g n h ng ngo i (1,06 m), 128 th ng d i sóng c a đ u phát laser công nghi p theo nguyên lý khác c (EOP), viên th m th u kéo - đ y có thêm So v i viên th m th u quy khó kh n h n phát tri n s n xu t liên quan đ n khoan t o mi ng GP DC viên EOP, viên có c u t o đ ng nh t nên mi ng GP DC có th khoan tùy ch n m t hai m t viên ho c c hai m t viên Trong đó, viên PPOP hai m t viên khác nên c n khoan mi ng GP DC m t c a l p ch a DC Vì v y, quy trình bào ch g p khó kh n h n phân bi t hai m t c a viên phân bi t hai m t viên, l p đ y c n thêm TD màu th hi u s d ng đ phân bi t q trình khoan ng tín nh n bi t b m t viên, hi n có th s d ng đ u dò c m ng, nhiên m t k thu t khó, cơng ngh cao Có hai lo i thi t b khoan laser th ng đ c phát tri n ng d ng s n xu t viên th m th u quy mô công nghi p: - Thi t b khoan t nh: u phát tia laser đ c thi t k c đ nh viên c n khoan chuy n đ ng qua vùng khoan, ho c viên c đ nh đ u khoan chuy n đ ng t i t ng v trí c n khoan Viên đ c ch n m t c n khoan đ c s p x p khuôn c đ nh ho c chuy n đ ng liên t c qua vùng khoan c a tia laser Các đ u dò c m ng s xác đ nh th i m viên qua vùng khoan phát tia laser theo thông s đ t đ t o mi ng GP DC, t i th i m khoan, viên ho c đ u khoan có th đ th c c đ nh ho c chuy n đ ng t c đ th p Thi t b lo i ng có c u t o đ n gi n chi phí đ u t thích h p v i đ n v s n xu t quy mô v a - Thi t b khoan đ ng (on the fly drilling): đ thi t b lo i này, viên sau c xác đ nh m t c n khoan s chuy n đ ng vào vùng khoan Trong trình khoan, viên v n chuy n đ ng liên t c, th đ trình khoan xác t i m t m, tia laser c n chuy n đ ng theo viên trình khoan Chuy n đ ng đ c u n b ng cách s d ng h th ng g ng quay đ ph n x chùm tia laser Thi t b khoan ki u có t c đ l n, thi t b ph c t p, giá cao, thích h p cho quy mô s n xu t l n tài s d ng máy khoan laser EPILOG Helix thi t b tiên ti n, g n nh , 129 d v n hành K thu t khoan laser s d ng nghiên c u ch y u theo c ch t nh Viên đ c s p x p vào khay đ c t o khn tr c có đ dày v a khít v i viên c n khoan Vi c t o khuôn mica c ng đ máy khoan laser lo i v i ch đ “c t” công th c bao bán th m không đ màu gi a hai l p V i kích th t Sau thi t l p ch c th c hi n b ng phân bi t m t viên c n khoan, c đ a thêm nhi u ch t đ n đ có th nhìn rõ c máy khoan EPILOG Helix, khuôn cho viên FE th m th u bào ch có th s p x p đ l ng kính b c m t m khoan t i 1000 viên m t ng trình thơng s phù h p, c n khoan s di chuy n đ khoan vào gi a m t viên v i t c đ chuy n đ ng 62,5 cm/giây Các thông s c a trình khoan mi ng GP cho viên FE th m th u đ th m dò r t c n th n cho đ t đ c đ đ ng đ u v đ c nghiên c u ng kính l khoan, đ ng th i ph i có đ sâu v a đ đ xuyên th ng qua b dày l p bao N u khoan sâu quá, có th t i l p đ y, d n t i vi c polymer l p đ y q trình tr đùn lên làm bít mi ng gi i phóng d th gây nh h ng t i đ c ch t N u n ng l n đ nh c a ph n d ng chùm tia cao, có c ch t ti p xúc v i tia laser Trong nghiên c u, máy s d ng ngu n laser CO2 ch c n s d ng su t máy có th thu đ c mi ng gi i phóng d đánh giá đ đ ng đ u kích th laser có đ đ ng đ u kích th m c 25 % cơng c ch t thích h p T k t qu c mi ng gi i phóng, ta th y ph ng pháp khoan c mi ng gi i phóng cao, có th quy trình bào ch kích th phóng d ng n có th c mi ng gi i phóng nh h n đ nh đ c ng đ n t c đ gi i c ch t 4.1.4.2 L a ch n kích th c mi ng gi i phóng Do màng CA màng bán th m nên phân t DC không b khu ch tán qua màng mà ch đ c gi i phóng qua mi ng gi i phóng DC Do đó, kích th mi ng gi i phóng nh h c ng đ n t c đ gi i phóng DC Nghiên c u c a Patel V c ng s [41] cho th y gi i phóng DC t PPOP ch a lithium carbonat có th đ c ki m sốt vòng 16, 20 24 gi b ng cách thay đ i đ ng kính mi ng gi i phóng So sánh k t qu nghiên c u đ hòa tan m u viên có kích th c mi ng 130 gi i phóng khác 0,6 mm, 0,8 mm mm, ta th y kích th phóng nh h ng đ n Tlag, nh h kính mi ng GP l n DC đ có th đ c mi ng gi i ng nhi u đ n t c đ gi i phóng DC, đ ng c gi i phóng nhanh T c đ gi i phóng, c u ch nh v i đ ng kính mi ng gi i phóng khác cơng th c t i u hóa Theo k t qu nghiên c u c a đ tài, kích th c mi ng gi i phóng 0,8 mm thích h p nh t kéo dài nh t th i gian gi i phóng có kho ng n tính dài nh t đ th gi i phóng DC 4.1.5 Nâng c p quy trình bào ch viên felodipin gi i phóng kéo dài Bào ch lơ quy mơ 10.000 viên/lơ đ th m đ nh quy trình K t qu cho th y viên nhân c a lô đ t yêu c u tiêu chu n v hình th c, đ c ng, đ đ ng đ u kh i l ng, đ đ ng đ u hàm l ng Gi a lơ tiêu chu n có s chênh l ch khơng đáng k Nh v y, công th c ph ng pháp bào ch thích h p, quy trình bào ch viên nhân n đ nh, t o viên nhân đ t yêu c u đ bào ch công đo n ti p theo Tuy nhiên, c lơ nh , l < kg/l p nên mu n d p đ l ng b t theo lý thuy t m i đ t đ m u viên bào ch đ tính, đ nh l đ nh theo ph t c viên ng b t cho m t m quy mô công nghi p c n tr n g p l n c s viên Sau bao khoan laser, c c a c lô đ t yêu c u tiêu chu n v hình th c, đ nh ng, đ đ ng đ u hàm l ng có kh n ng gi i phóng DC đ u, h ng ng trình đ ng h c b c khơng (tuy n tính v i th i gian) có h s ng quan l n Cơng ngh bào ch viên gi i phóng kéo dài theo c ch b m th m th u m t l nh v c m i n th m th u kéo - đ y cho d c tài nghiên c u bào ch thành công viên c ch t FE, d ng b m th m th u tiên ti n th gi i v i nhi u u m so v i d ng b m th m th u quy ph m l u hành đ c s n xu t nh đáp ng đ nhu c u thu c n c Trong đó, ch ng quy n, bí m t v công ngh ch a c V i k t qu nghiên c u đ t đ đ tài, có th tri n khai s n xu t viên FE gi i phóng có ki m sốt nghi p đ kh ng đ nh tính kh thi c a quy trình cc a quy mơ cơng 131 4.2 V XÂY D NG TIÊU CHU N C S VẨ ÁNH GIÁ VIÊN FELODIPIN GI I PHÓNG KÉO DÀI BÀO CH N NH C 4.2.1 Xây d ng tiêu chu n c s Tiêu chu n viên đ c xây d ng phù h p v i D c n Vi t Nam IV, chuyên lu n viên nén FE gi i phóng kéo dài USP 36 quy đ nh chung v viên gi i phóng kéo dài Ph l ng pháp s c ký l ng hi u n ng cao đ ng FE viên th m th u theo USP 36 ph xác cao K t qu th m đ nh ph c s d ng đ đ nh l ng hàm ng pháp cho k t qu có đ ng pháp HPLC đ nh l ng FE viên gi i phóng kéo dài đ t yêu c u tính đ c hi u, đ thích h p h th ng, đ đúng, đ xác, đ n tính, kho ng xác đ nh K t qu th hòa tan cho th y m u viên l a ch n đáp ng đ c yêu c u v đ hòa tan USP 36, h n n a kéo dài GP 12 gi , có kho ng n tính t - 10 gi , GP d c ch t theo đ ng h c b c không K t qu đánh giá nh h n ng GP d hành c ch t cho th y t c đ GP d môi tr i u ch ng minh c ch t t viên th m th u kéo - đ y không b nh h ng b i ng tiêu hóa nhu đ ng ru t, u m c a h th m th u so v i d ng bào ch s d ng đ tr ng hòa tan đ n kh c ch t m u th không thay đ i ti n ng pH t c đ cánh khu y khác r ng trình GP d pH đ ng c a y u t môi tr ng l i nh h ng u ng khác Tuy nhiên, áp su t th m th u c a môi ng đ n t c đ GP GP d l ngh ch v i ASTT c a môi tr cho thêm vào môi tr c ch t t b m th m th u kéo - đ y t ng hòa tan K t qu th c nghi m cho th y n u ng hòa tan m t t l natri clorid làm gi m t c đ GP Nguyên nhân s có m t natri clorid mơi tr l ch ASTT ngồi màng, n ng hòa tan làm gi m chênh c b kéo vào h ch m h n nên t c đ GP ch m K t qu th c nghi m c ng ch ng minh c ch GP d c ch t d a s chênh l ch ASTT qua màng bán th m Sau 24 tháng, hàm l ng DC viên gi m 91,58 - 94,33 % nên câu h i đ t li u t l t p ch t viên có t ng lên khơng? Bên c nh đó, so v i 132 tiêu chu n c a viên FE GP kéo dài theo USP 36 thi u đánh giá ch tiêu t p ch t h u c Do đó, th c t c n đánh giá ch tiêu t p ch t viên Tuy nhiên, ch tiêu th gi i h n t p ch t ch a th th c hi n đ c ch t chu n t p (Ethyl methyl 4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylat) không s n có giá r t cao 4.2.2 ánh giá đ n đ nh Nghiên c u đ n đ nh c a viên nén gi i phóng kéo dài nh m đánh giá m c đ thay đ i c a ch tiêu ch t l tr ng viên d i s tác đ ng c a y u t môi ng c ng nh y u t thu c v ch ph m thu c, t làm c s đ d đốn tu i th c a thu c Các y u t thu c v ch ph m có th c a thu c nh : Tính ch t lý hóa c a FE tá d nh h ng đ n đ c, d ng bào ch , trình s n xu t, đ kín b n ch t c a bao bì đóng gói tr c ti p Các tá d quy đ n đ nh c th ng c s d ng nhi u nghiên c u ([22], [23]…) nên lu n án ch t p trung đánh giá t m i, ch a đ ng h p, t ng tác c a d c PEO tá d c c nghiên c u nhi u Nghiên c u phân tích nhi t vi sai h n h p FE PEO 200.000 cho th y khơng có t V đ c ch t v i tá d ng tác v t lý có th x y gi a FE PEO n đ nh, sau 24 tháng theo dõi u ki n th c sau tháng b o qu n u ki n lão hóa c p t c, viên bào ch v n đ t đ n đ nh v hình th c, hàm l ng đ hoà tan Trong th i gian nghiên c u có th s b d đốn tu i th c a thu c t i thi u 24 tháng Qua s li u nghiên c u v đ n đ nh cho th y mu n có tu i th dài h n c n thay đ i bao bì ch ng m t t h n, ví d ép v nhơm - nhơm thành ph n viên ch a nhi u polymer thân n c (PEO) M c dù viên nhân đ th ng khơng qua q trình t o h t, t o u ki n thu n l i đ đ m b o đ cho d c d p n đ nh c ch t, nh ng quy trình dài nhi u công đo n ti p xúc v i nhi t nh bao (2 l n); khoan tia laser Do đó, đ t ng đ n đ nh cho d c ch t, c n ki m sốt t t nhi t đ cơng đo n bào ch Do khó kh n v thi t b nghiên c u (T vi khí h u ch đ t đ ki n lão hoá c p t c), nghiên c u đ n đ nh c m t u u ki n dài h n ch a đáp ng 133 ch t ch u ki n nhi t đ , đ m quy đ nh i u ki n l u m u theo dõi đ đ nh th c u ki n phòng thí nghi m v i nhi t đ đ mđ b ng u hoà nhi t đ nên có m c dao đ ng cao h n so v i đ t vi khí h u n đ nh dài h n theo qui đ nh hi n hành B 4.3 V C U ÁNH GIÁ T NG NG SINH H C VIÊN FELODIPIN GI I PHÓNG KÉO DÀI BÀO CH 4.3.1 Xây d ng th m đ nh ph t c ki m sốt qui mơ l n h n đ áp d ng vào s n xu t s ti p t c nghiên Khi ti p t c tri n khai c uđ n C ng pháp đ nh l ng felodipin huy t ng FE thu c phân nhóm H th ng phân lo i sinh d ch t tan n c r t th m, v y đ tan y u t h n ch t c đ h p thu [4] Bên c nh đó, hàm l huy t t c h c g m nh ng ng viên nh (5 mg) nên n ng đ FE h p thu ng th p Ngoài ra, v i l phân tích sinh h c dùng đ đ nh l ng m u ít, n n m u ph c t p, nên ph ng FE huy t t ng pháp ng đòi h i ph i đ c hi u có đ nh y cao C n c vào k t qu t ng h p tài li u tham kh o d a nguyên lý ho t đ ng c a ph ch n ph ng pháp s c ký l ng - kh i ph , nghiên c u l a ng pháp s c ký l ng siêu hi u n ng ghép n i v i detector kh i ph (UPLC-MS/MS) đ đ nh l ng FE HT ng UPLC s d ng h t nh i kích th c nh (1,8 m) làm t ng hi u su t tách, đ nh y đ phân gi i so v i h HPLC thông th [78] i u ki n Vi t Nam H i u ki n s c ký kh i ph đ ng s d ng c t phân tích n p h t - m c l a ch n cho th y có th tách DC t t, không l n pic t p, phù h p v i vi c phân tích m u Ph th m đ nh theo h ng d n v th m đ nh ph ng pháp phân tích đ ng pháp đ nh l d ch sinh h c c a FDA m t s tài li u n đ c hi u - ch n l c, nh h l ng d ng thu c c v i ch tiêu: ng c a n n m u, đ nhi m chéo, gi i h n đ nh i, kho ng n tính, xây d ng đ ng chu n HT ng đáp ng, đ đúng, đ xác, t l thu h i đ Vi c xác đ nh chu n n i d a vào s t lý hóa kh i l c i hàm n đ nh c a m u [58], [65], [84] ng đ ng v c u trúc, đ c tính ng phân t d a vào q trình th c nghi m, ch t chu n 134 s n có t i phòng thí nghi m, Chu n n i đ c l a ch n cho có th chi t b ng h dung mơi phân tích u ki n s c ký v i ch t nghiên c u Bên c nh đó, chu n n i ph i có th i gian l u phù h p, th i gian l u dài s h nh ng t i th i gian ch y c a m u Trong phân tích T SH, th i gian ch y m u r t quan tr ng s l ng m u phân tích nhi u Vi c l a ch n ph ng pháp chi t tách, u ki n s c ký, u ki n kh i ph sau ch n chu n n i phù h p không th theo tu n t nh lý thuy t Nhi u tr ng h p, đ a chu n n i vào phân tích l i ph i thay dung môi chi t u ki n s c ký đ th a mãn đ c c ch t phân tích l n chu n n i Trong u ki n th c t c a phòng thí nghi m ch có ch t chu n, chu n n i đ c l a ch n theo ph môi chi t diethyl ether - cloroform s h ch t chi t đ ng pháp lo i tr V i dung ng t i ch n chu n n i t nh ng c b ng h n h p này, đ ng th i không b nh h ng n n m u sau chi t Và ch n pha đ ng h n h p dung môi methanol - isopropanol acetonitril - amoni acetat mM s đ nh h làm có u ki n s c ký t ng tìm chu n n i t nh ng ch t ng t Theo kinh nghi m, glibenclamid ch t t đ i n đ nh, có th phân tích c ng ch đ ion âm ion d ng, chi t đ c theo nhi u quy trình nên hay ch n làm chu n n i nhi u ph ng pháp tr c Quá trình th m đ nh c ng cho th y chu n n i glibenclamid chi t t t b ng h n h p diethyl ether - cloroform, không nh h không b nh h ng t i ch t phân tích, đáp ng n đ nh, ng b i n n m u… Nghiên c u xác đ nh s t ng quan gi a n ng đ FE (x) có m u t l di n tích pic FE/IS (y) b ng ph ng pháp h i quy n tính, s d ng h s t tr ng 1/n ng đ K t qu th m đ nh cho th y kho ng n ng đ t 0,1 ng/mL đ n 20,0 ng/mL có s t tích pic FE/IS v i h s t ng quan n tính gi a n ng đ FE t l di n ng quan x p x b ng N ng đ FE xác đ nh t đ ng chu n so v i giá tr lý thuy t đ u đ t x p x 100 % n m gi i h n cho phép theo quy đ nh c a ph ng pháp phân tích thu c d ch sinh h c đ xác c a ph ng pháp đ th LLQC, LQC, MQC HQC ch a FE có n ng đ t c th c hi n lô m u ng ng 0,2; 0,6; 8,0 135 16,0 ng/mL Xác đ nh hàm l ng FE có m u b ng ph chu n t l % gi a n ng đ xác đ nh đ thuy t K t qu th m đ nh cho th y ph ct đ ng pháp đ ng ng chu n so v i n ng đ lý kho ng n ng đ LQC, MQC HQC, ng pháp có đ ngày, khác ngày x p x 100 %; đ l p l i ngày, khác ngày v i giá tr RSD < 15 %; đáp ng yêu c u v đ đúng, đ l p l i c a ph ng pháp phân tích thu c d ch sinh h c theo h T l thu h i c a FE chu n n i đ c th c hi n ng d n c a FDA n ng đ LQC, MQC HQC b ng cách so sánh di n tích pic FE ho c IS lơ m u có qua chi t tách không qua chi t tách K t qu xác đ nh t l thu h i c a FE ba kho ng n ng đ kho ng 84,33 - 86,81 %, t l thu h i IS 92,86 % M u HT n đ nh, trình x lý m u (5 gi chu kì đơng - rã đông b o qu n nhi t đ phòng), sau –35  °C th i gian dài (68 ngày) Kho ng th i gian 68 ngày đ đ toàn b m u HT c a 12 NTN đ Nh v y, nghiên c u xây d ng th m đ nh đ UPLC/MS-MS đ nh l ng FE huy t t chu n n i; giá tr gi i h n đ nh l Cmax; có s t ng d ng ng c phân tích h t c ph ng pháp i có tính ch n l c v i FE i nh (0,1 ng/mL), th p h n 1/20 giá tr ng quan n tính gi a n ng đ FE t l di n tích pic FE/IS v i kho ng n tính r ng (0,1 - 20,0 ng/mL), đ cao (96,84 % - 104,59 %), đ l p l i v i giá tr RSD nh (6,40 % - 11,95 %), th i gian phân tích ng n (2 phút cho m i m u) m u n đ nh th i gian dài (68 ngày th áp d ng ph ng pháp đ đ nh l –35  °C) Do có ng FE huy t t ng ng i nghiên c u sinh kh d ng đánh giá T SH ch ph m ch a FE 4.3.2 B c đ u đánh giá t dài bào ch đ ng đ ng sinh h c viên felodipin gi i phóng kéo c so v i viên đ i chi u Vi c đánh giá sinh kh d ng in vivo v i thu c tác d ng kéo dài b t bu c đ đ m b o tính an tồn, hi u qu ch ng minh kh n ng kéo dài tác d ng c a thu c Nghiên c u sinh kh d ng in vivo t t nh t đánh giá ng nguy n kh e m nh đánh giá đ i tình c T SH c a viên nghiên c u v i viên đ i chi u, đ tài nghiên c u đánh giá 12 NTN s l ng t i thi u nh t đ đ 136 đ m b o đ tin c y c a s li u theo ph ng pháp th ng kê so sánh s khác bi t v s li u sinh kh d ng gi a thu c th thu c đ i chi u m t đ i t ng th , giúp lo i tr sai s cá th gi m b t s NTN, nghiên c u T SH đ c thi t k chéo, ng u nhiên, hai thu c, hai trình t , hai giai đo n, đ n li u, mù đ n, tr ng thái đói 12 NTN kh e m nh Do khó kh n v kinh phí, nghiên c u m i th c hi n b c đ u đánh giá t Viên bào ch đ cb ng đ ng sinh h c NTN c đ u nghiên c u t ng đ tr ng thái đói ng sinh h c v i viên đ i chi u Felutam CR mg Trong đánh giá T SH thu c generic, n u thu c phát minh không s n có th tr t ng đ ng đ ng t i th i m nghiên c u, có th dùng m t thu c c c p phép thay th V i thu c th ch ph m GP kéo dài ho c bi n đ i, thu c đ i chi u có th dùng m t thu c có ch a DC d ng GP kéo dài ho c bi n đ i b t k đ c c p phép hi n l u hành, đ c th theo m c li u c a thu c đ i chi u [58] Vì v y, nghiên c u ch n viên đ i chi u có c ch b m th m th u kéo - đ y đ c s n xu t nh ng quy n t i Vi t Nam viên Felutam CR th v i m c li u mg nh viên bào ch Th i m kho ng th i gian l y m u ph i thi t l p cho có th l ng t gian đ đ ng đ i xác Cmax thu đ cl cđ c ng cong n ng đ DC theo th i ng xác m c đ h p thu M t đ ng cong n ng đ DC - th i gian máu hoàn thi n ph i bao g m c pha h p thu, phân b th i tr V i h u h t thu c, s m l y m u th u ng thu c (th i m 0), m tr ng t 12 - 18, c n có m tr c c đ t Cmax, - m quanh Cmax - m pha th i tr [58] Th i gian l y m u nghiên c u 48 gi v i 16 m l y m u ph n ánh đ c q trình h p thu, chuy n hóa th i tr thu c Ti n hành phân tích m u huy t t giai đo n c a t t c ng đ ng sau k t thúc l y m u i tình nguy n Các m u huy t t ng c a m i NTN c phân tích u ki n, m t ngày Xác đ nh n ng đ FE có m u d a vào đ th theo h ng chu n xây d ng ngày Q trình phân tích tn ng d n phân tích m u d ch sinh h c c a FDA T ng s 384 m u c a c hai giai đo n c a 12 NTN đ c phân tích th i gian ngày Th i 137 gian tính t th i m l y m u đ u tiên t i k t thúc phân tích 16 ngày, đ m b o t t c m u đ huy t t ng đ c phân tích kho ng th i gian đ n đ nh c a m u c th m đ nh (68 ngày) Trên đ th n ng đ FE theo th i gian c a c ch ph m th ch ph m đ i chi u có đ nh h p th c hai ch ph m đ u đ a m t ph n DC l p bao nên l ng DC gi i phóng nhanh gi đ u s t o đ nh h p th đ u tiên K t qu đánh giá t ng đ s bi n thiên thông s d ng sinh h c ng i tình nguy n cho th y có c đ ng h c, ch ng t c ng có s khác bi t v t c đ m c đ h p thu gi a cá th Các viên nghiên c u đ u trì n ng đ máu kéo dài v i Tmax trung bình u ng thu c th thu c đ i chi u l n l 5,50  2,28 gi 5,67  1,50 gi K t qu phân tích ph h t ng sai cho th y nh ng c a thu c nghiên c u, trình t th , giai đo n th đ n thông s d c đ ng h c Cmax, AUC0-24 gi , AUC0- khơng có ý ngh a th ng kê v i p > 0,05 Tuy nhiên, s khác gi a cá th nh h ng đ n AUC0-24 gi AUC0- có ý ngh a th ng kê v i p < 0,05 cho th y có s khác bi t v m c đ h p thu gi a cá th Do đó, nghiên c u đánh giá T SH ch ph m GP kéo dài ch a FE c n t ng s l ng ng i tình nguy n khơng d i 24 ng i đ có th thu đ c k t qu khách quan, đ m b o ý ngh a th ng kê c a nghiên c u K t qu xác đ nh kho ng tin c y 90 % c a t s Cmax, AUC0-24 gi , AUC0- gi a thu c th thu c đ i chi u tính s li u chuy n logarit l n l 88,29 - 138,97; 95,40 - 118,51 85,20 - 122,02 % Các giá tr t theo h ng d n c a D ng đ t ng c n Vi t Nam IV [30] Giá tr Tmax c a thu c th thu c đ i chi u khác khơng có ý ngh a th ng kê v i m c tin c y 95 % Nh v y, b c đ u có th k t lu n viên felodipin mg gi i phóng kéo dài theo c ch b m th m th u kéo - đ y bào ch đ thái đói v i viên Felutam CR theo quy đ nh c a D K t qu đánh giá cho th y ph t ng ng đánh giá t i thi t k nghiên c u t ng đ ct ng sinh h c tr ng c n Vi t Nam IV ng pháp đ nh l ng đ ng đ ng felodipin huy t ng sinh h c xây d ng phù h p đ ng sinh h c cho viên felodipin gi i phóng kéo dài 138 K T LU N T k t qu nghiên c u thu đ bƠo ch đ c, đ tài hoàn thành m c tiêu đ c viên felodipin mg gi i phóng kéo dƠi theo c ch b m th m th u kéo - đ y quy mô 10.000 viên/lô Viên th m th u đ c bào ch b ng cách d p viên hai l p, bao màng bán th m khoan mi ng gi i phóng b ng tia laser, s d ng bi n pháp đ a m t ph n d c ch t màng bao đ t ng t l d ã xây d ng đ - c ch t gi i phóng gi đ u c cơng th c bào ch viên felodipin mg gi i phóng kéo dài 12 gi theo c ch b m th m th u kéo - đ y Nghiên c u s d ng PEO có kh i l ng phân t th p (200.000 Da) làm tá d PEO có kh i l c phân tán l p d ng phân t cao (5.000.000 Da) làm polymer tr đ y, natri clorid đóng vai trò làm tá d ng màng bao t ng 8,5 % so v i viên nhân, kích th 0,8 mm 10 % d c ch t đ ng n l p c t o áp su t th m th u có m t Cơng th c l a ch n có t l PEO 200.000 / PEO 5.000.000 t kh i l c ch t c l p ng ng 90/50 mg, c mi ng gi i phóng c đ a vào màng HPMC bao viên th m th u K t qu nghiên c u cho th y viên bào ch có th gi i phóng nhanh 10 % d ch t gi đ u, sau có kh n ng ki m sốt gi i phóng d c c ch t theo đ ng h c b c không kho ng th i gian t - 10 gi ã xây d ng đ - c quy trình bào ch viên felodipin mg gi i phóng kéo quy mơ 10.000 viên/lô v i thông s phù h p Quy trình đ dài c th m đ nh thông s tr ng y u xơy d ng đ ch đ n đ nh c a viên bào c - ã xây d ng đ đ ng đ u hàm l c tiêu chu n v hình th c, đ nh tính, đ nh l ng, đ ng đ hòa tan cho viên nén felodipin 5mg gi i phóng kéo dài - Ch ph m đ l c tiêu chu n c s vƠ đánh giá đ ng đ hòa tan c theo dõi đ n đ nh v i ba ch tiêu v hình th c, hàm u ki n th c lão hóa c p t c Sau tháng b o qu n u ki n lão hóa c p t c 24 tháng theo dõi u ki n th c, ch ph m c a lô 139 bào ch quy mô 10.000 viên/lô không thay đ i v hình th c, hàm l ng felodipin viên v n đ t 90 %, đ hòa tan có thay đ i nh ng khơng đáng k so v i th i m ban đ u đ t yêu c u v đ hòa tan theo tiêu chu n c s xây d ng đánh giá đ - ct ng đ ng sinh h c viên nghiên c u v i viên đ i chi u ã xây d ng th m đ nh đ nh y, đ c hi u, xác đ đ nh l đáp ng yêu c u c a ph - ã đánh giá đ kéo dài bào ch đ hành th tr ct ng đ ng pháp UPLC-MS/MS có đ đ ng n ng đ felodipin huy t t ng ng i, ng pháp phân tích sinh h c ng đ c ng lu n viên bào ch t c ph ng sinh h c viên felodipin mg gi i phóng i tình nguy n tr ng thái đói B c đ u có th k t ng sinh h c v i viên đ i chi u Felutam CR l u ng Vi t Nam theo quy đ nh c a D c n Vi t Nam IV KI N NGH có th ng d ng vào th c t s n xu t n c, c n có nghiên c u ti p theo đ tri n khai s n xu t th nghi m v i quy mô l n h n thi t b công nghi p ... bƠo ch Viên nén bao phim GP kéo dài Viên nén bao phim GP kéo dài Viên GP có ki m sốt Viên nén bao phim GP kéo dài Viên nén bao phim tác d ng kéo dài Viên nén GP kéo dài Viên nén GP kéo dài Hưng... d ng kéo dài c a felodipin Ch ph m HƠm l Felodil ER mg Felodipin Stada 5mg retard mg Felutam CR mg Flodicar MR mg Mibeplen mg Plendil mg Plendil Plus ng FE mg, metoprolol succinat 47 ,5 mg D ng... tiêu sau: Bào ch đ c viên nén felodipin mg gi i phóng kéo dài 12 gi theo c ch b m th m th u kéo - đ y Xây d ng đ quy mô 10.000 viên/ lô c tiêu chu n c s vƠ đánh giá đ n đ nh c a ch ph m nghiên c