hội chứng thực bào máu kèm nhiễm epstein barr virus tại bệnh viện nhi đồng 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ BÍCH LIÊN HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP HỒ CHÍ MINH, Năm 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ BÍCH LIÊN HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG NGÀNH: NHI KHOA MÃ SỐ: 62720135 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS LÂM THỊ MỸ PGS.TS LÊ THỊ NGỌC DUNG TP HỒ CHÍ MINH, Năm 2018 i LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tôi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả luận án Lê Bích Liên ii MỤC LỤC Trang Lời cam đoan i Mục lục ii Danh mục chữ viết tắt iv Danh mục đối chiếu thuật ngữ nước tiếng Việt vi Danh mục bảng viii Danh mục hình x MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 EBV nhiễm trùng EBV 1.2 Hội chứng Thực bào máu 11 1.3 Thực bào máu kèm nhiễm EBV (TBM-EBV) 22 1.4 Tổng quan cơng trình nghiên cứu TBM-EBV 34 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2.1 Đối tượng nghiên cứu 42 2.2 Phương pháp nghiên cứu 43 2.3 Định nghĩa biến số 53 2.4 Y đức 56 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58 3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng điều trị 58 3.2 Kết điều trị giai đoạn công giai đoạn trì 74 3.3 Xác định mối liên quan tải lượng EBV đáp ứng điều trị tuần 81 3.4 Xác định yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần) 83 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 87 4.1 Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng điều trị 87 4.2 Kết điều trị 110 4.3 Mối liên hệ tải lượng EBV-DNA đáp ứng điều trị tuần 117 iii 4.4 Các yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần) 120 KẾT LUẬN 134 KIẾN NGHỊ .136 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu, Tiếng Việt / Tiếng Anh chữ viết tắt ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase AT III Antithrombin III ATG Anti-thymocyte globulins BV Bệnh viện BVNĐ1 Bệnh viện Nhi Đồng BVNĐ2 Bệnh viện Nhi Đồng CD Cluster of differentiation CMV Cytomegalovirus CRP C-reactive protein CSA Cyclosporin A CTM Công thức máu DNA Deoxyribo Nucleic Acid DNT Dịch não tủy EBV Epstein Barr virus Hb Hemoglobin HLH-94 Treatment Protocol of the First International HLH 1994 HLH-2004 Treatment Protocol of the Second International HLH 2004 HTTĐL Huyết tương tươi đông lạnh IL Interleukin INF-γ Interferon - gamma v Ký hiệu, chữ viết tắt KTC Tiếng Việt / Tiếng Anh Khoảng tin cậy KTL Kết tủa lạnh LDH Lactate dehydrogenase MTX Methotrexate NK Natural Killer RT-PCR Real time - PCR TBCĐNNT Tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng TBM-EBV Thực bào máu kèm nhiễm EBV TKTƯ Thần kinh trung ương vi DANH MỤC ĐỐI CHIẾU CÁC THUẬT NGỮ NƯỚC NGOÀI VÀ TIẾNG VIỆT Ký hiệu, chữ viết tắt aPTT Tiếng Anh Tiếng Việt Activated partial Thời gian hoạt hoá CAEBV thromboplastin time Chronic active Epstein Barr thromboplastin phần Nhiễm Epstein Barr virus mãn CT virus infection Computed tomography hoạt động Chụp cắt lớp vi tính CTLs Cytotoxic T Lymphocyte Tế bào lympho T gây độc tế bào D-bilirubin Direct bilirubin Bilirubin trực tiếp EA Early antigen Kháng nguyên sớm EBNAs Epstein Barr virus Nuclear Kháng nguyên nhân virus FHL Antigens Familial Hemophagocytic Epstein Barr Thực bào máu thể gia đinh HBV Lymphohistiocytosis Hepatitis B virus Virus gây viêm gan B HCV Hepatitis C virus Virus gây viêm gan C HIV Human immunodeficiency Virus gây suy giảm miễn dịch HLH virus Hemophagocytic người Thực bào máu I-bilirubin Lymphohistiocytosis Indirect bilirubin Bilirubin gián tiếp IP-10 Interferon gamma-induced Protein – 10 tạo từ IVIG protein-10 Intravenous immunoglobulin interferon gamma Globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch vii Ký hiệu, chữ viết tắt KIRs Tiếng Anh Tiếng Việt Killer cell immunoglobulin- Các thụ thể giống globulin miễn LMP1 like receptors Latent membrane protein-1 dịch tế bào giết tự nhiên Kháng nguyên màng tiềm tàng-1 LMP2 Latent membrane protein-2 Kháng nguyên màng tiềm tàng-2 MAS Macrophage activated Hội chứng hoạt hoá đại thực bào MIG syndrome Monokine induced by Monokine tạo từ gamma MRI gamma interferon Magnetic resonance imaging interferon Cộng hưởng từ NK Natural Killer Tế bào giết tự nhiên PBMC Peripherial blood Bạch cầu đơn nhân máu ngoại vi PCR mononulear cell Polymerase chain reaction Phản ứng khuếch đại chuỗi gen PT Prothrombin time Thời gian đông máu ngoại sinh SLAM Signaling lymphocyte Phân tử hoạt hóa lympho thơng SAP activation molecule SLAM-associated protein qua việc truyền tín hiệu Protein liên quan đến SLAM sIL-2R Soluble interleukin-2 Thụ thể interleukin – hoà tan TER receptor Transcapillary escape rate Tốc độ thoát xuyên mao mạch Th T-helper Tế bào T giúp đỡ TNF Tumor Necrosis Factor Yếu tố hoại tử u VCA Viral Capsid Antigen Kháng nguyên vỏ virus XLP X-linked Tăng sinh lympho liên kết với lymphoproliferative nhiễm sắc thể giới tính X viii DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Trang Bảng 1.1 Kết huyết học nhiễm EBV người bình thường .9 Bảng 1.2 Phân loại TBM 12 Bảng 1.3 Liên quan sinh lý bệnh triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng .18 Bảng 1.4 Phân độ lâm sàng TBM-EBV 27 Bảng 2.1 Kỹ thuật đo cytokine Trung tâm Medic Hòa Hảo 44 Bảng 3.1 Đặc điểm dân số học 59 Bảng 3.2 Đặc điểm thời gian nhập viện, chẩn đoán, điều trị 60 Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân TBM-EBV 60 Bảng 3.4 Tỉ lệ bất thường huyết học tủy đồ 61 Bảng 3.5 Các số xét nghiệm huyết học 62 Bảng 3.6 Tỉ lệ bất thường xét nghiệm sinh hóa 63 Bảng 3.7 Chỉ số xét nghiệm sinh hóa 63 Bảng 3.8 Nồng độ cytokine INF- , IL-6 IL-10 máu 64 Bảng 3.9 Tỉ lệ bất thường chẩn đoán hình ảnh 65 Bảng 3.10 Tải lượng EBV trước điều trị 66 Bảng 3.11 Nhiễm trùng phối hợp bệnh nhân TBM-EBV 66 Bảng 3.12 Đánh giá độ nặng TBM-EBV theo Imashuku 2010 67 Bảng 3.13 Điều trị hóa miễn dịch giai đoạn tuần 69 Bảng 3.14 Đặc điểm bệnh nhân điều trị Rituximab tuần đầu 70 Bảng 3.15 Thay đổi lâm sàng trước sau điều trị Rituximab 71 Bảng 3.16 Thay đổi xét nghiệm trước sau điều trị Rituximab 72 Bảng 3.17 Điều trị hỗ trợ 73 Bảng 3.18 Thời gian theo dõi nhóm đáp ứng điều trị 74 Bảng 3.19 Số quan tổn thương bệnh cảnh tử vong sớm 75 Bảng 3.20 Các quan tổn thương bệnh cảnh tử vong sớm 75 Tuần điều trị Mật độ tế bào Ferritin (μg/L) Triglyceride (mmol/L) CRP(mg/L) AST (IU/L) ALT (IU/L) Bili Bili tt Bili gt Albumin Creatinin Na DNT (TB/protein) MRI CT Siêu âm X quang γ globulin IgM, IgG, IgA, IgE Btk mutation PCR EBV EBV in NRHI EBV/Tb B EBV/Tb T Cytokine IVIG (liều/ngày) Etoposide (liều/ngày) Dexa (mg/ngày) CSA (mg/ngày) Amphotericin B Cotrimosazole Lúc chẩn đoán Tuần Tuần điều trị Kháng sinh Kháng sinh Kháng sinh Kháng sinh Kháng sinh Kháng sinh Methrotrexate Prednisone CP máu Kết Ghi Lúc chẩn đoán Tuần PHỤ LỤC BẢN CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tên bệnh nhân: Số hồ sơ: Chúng mời bạn/ bạn tham gia vào nghiên cứu bệnh Hội chứng thực bào máu Bệnh viện Nhi Đồng TPHCM Bạn cần đọc hiểu nội dung mà chúng tơi cung cấp cho tất thành viên tham gia vào nghiên cứu này: a Sự tham gia bạn vào nghiên cứu hồn tồn tự nguyện b Lợi ích cá nhân khơng đạt từ nghiên cứu này, kiến thức thu thập mang lại ích lợi cho bệnh nhân khác sau; c Bạn cho rút lui khỏi nghiên cứu lúc mà khơng cần phải bồi thường Bản chất nghiên cứu này, nguy cơ, bất lợi, lo lắng thơng tin thích hợp nghiên cứu thảo luận sau Bạn cần thẳng thắn trao đổi với bác sĩ điều trị có điều khơng hiểu nghiên cứu Bạn thông báo bạn bị mắc bệnh Hội chứng thực bào máu (HLH) Đây tình trạng nguy hiểm gặp Bệnh gây hoạt động miễn dịch mức tế bào bạch cầu Nguyên nhân hoạt động bất thường di truyền - thay đổi tiên phát q trình điều hòa tế bào bạch cầu, mắc phải - thay đổi làm kích hoạt hệ miễn dịch Trong trường hợp di truyền, cha mẹ người mang gen bệnh khơng có biểu lâm sàng gọi thể gia đình (FHL) Đơi khó xác định bệnh di truyền hay thứ phát không xác định bất thường đột biến gen Trong trường hợp nào, bệnh thường khởi phát nhiễm trùng Dạng bệnh di truyền thường có biểu lâm sàng năm - khởi phát trễ Hội chứng thực bào máu thể bệnh nguy hiểm, không điều trị, diễn tiến thể bệnh di truyền thường tử vong, thể bệnh thứ phát tự giới hạn, diễn tiến đến tử vong Điều đáng tiếc dù điều trị đầy đủ, bệnh nhân tử vong Mục đích tiến trình điều trị nhằm: a b c Đưa chiến lược điều trị cải thiện sống còn, làm giảm tổn thương bệnh việc điều trị gây nên Thu thập thông tin từ số lớn bệnh nhân dựa chất diễn tiến bệnh Phát nguyên nhân gây bệnh Nếu bạn tự đồng ý để - tham gia vào nghiên cứu này, bạn điều trị theo phác đồ điều trị hội chứng thực bào máu giới Những bệnh nhân bị hội chứng thực bào máu có tăng hoạt động miễn dịch tế bào bạch cầu tăng số lượng tế bào bạch cầu hoạt động Vì lý mà việc điều trị bao gồm kết hợp thuốc điều hòa miễn dịch gây độc tế bào Nếu bệnh kéo dài tái phát sau đợt điều trị, anh chị em gia đình mắc bệnh, phân tích gen cho thấy bệnh di truyền, bác sĩ điều trị đề nghị áp dụng phương pháp ghép tủy xương Các loại thuốc sử dụng nghiên cứu bao gồm: Dexamethasone (corticosteroid), VP-16 (thuốc gây độc tế bào), Cyslosporin A (thuốc điều hòa miễn dịch) Ngồi có Methotrexate, corticosteroid, globulin miễn dịch (tùy định bác sĩ), loại thuốc khác sử dụng sau ghép tủy xương  Dexamethasone dùng đường uống đường truyền tĩnh mạch Khởi đầu dùng ngày, sau ngày cho tuần Tác dụng phụ bao gồm: tăng huyết áp, tăng thèm ăn, tăng cân, giữ muối nước (gây phù), thay đổi tính tình, tổn thương cơ, lỗng xương, tăng đường máu, viêm tụy (đau bụng), gây co giật  Cyslosporin A dùng đường – uống ngày Tác dụng phụ bao gồm: tăng huyết áp, giảm chức thận, nơn ói, cảm giác thèm ăn, nhức đầu, mệt mỏi, tiêu chảy, tăng cân, phát ban, rậm lông, rối loạn chức gan, tăng sản lợi, phù, gặp gây co giật, phản ứng dị ứng Nên định lượng Cyslosporin A máu để xác định nồng độ thuốc máu  Etoposide (VP-16) dùng đường truyền tĩnh mạch Tác dụng phụ bao gồm: giảm số lượng tế bào máu, nơn ói, đau bụng, tiêu chảy, ăn, suy giảm chức gan tạm thời, gây phản ứng dị ứng hạ huyết áp Một số báo cáo cho thấy bệnh nhân điều trị với VP-16 có nguy phát triển bệnh ung thư thứ phát (ung thư máu), nhiên loại thuốc hiệu điều trị hội chứng thực bào máu trẻ em Điều trị VP-16 khởi đầu lần tuần, sau - lần cho tuần hay tuần Tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng bệnh nhi mà phác đồ điều trị thay đổi Trong suốt q trình điều trị, bệnh nhi có gia tăng nguy mắc bệnh nhiễm trùng Các loại thuốc dùng việc điều trị bệnh Hội chứng thực bào máu Bảo hiểm y tế chi trả phần không chi trả tùy vào loại thuốc độ tuổi bệnh nhân (lớn hay nhỏ tuổi) Riêng thuốc globulin miễn dịch gia đình chi trả tồn chi phí thuốc Tơi biết thể theo luật, nghiên cứu bệnh án bảo mật Tôi biết bệnh án tơi bác sĩ điều trị nhân viên y tế nghiên cứu bệnh Hội chứng thực bào máu tham khảo Tôi biết bệnh án thu thập dành cho nghiên cứu liệu y khoa cung cấp cho trung tâm thống kê nghiên cứu Tôi trao đổi vấn đề bệnh biết tơi trao đổi thêm cần thiết Các bác sĩ khoa – Sốt xuất huyết, bệnh viện Nhi đồng Thành phố Hồ Chí Minh có trách nhiệm nghiên cứu Tơi biết tơi có quyền khơng tham dự nghiên cứu Tơi có quyền rút khỏi nghiên cứu lúc Bác sĩ tiếp tục điều trị cho tôi không tham gia nghiên cứu Tôi biết nghiên cứu thông qua Hội đồng y đức Hội đồng xét duyệt cấp sở bệnh viện Nhi Đồng Hội đồng xét duyệt nghiên cứu này, đánh giá tiềm năng, ích lợi nguy cơ, chấp thuận cho bệnh nhân tham gia Tôi biết bệnh viện nghiên cứu viên không đảm bảo nguy kể hay hậu chưa biết xảy Bệnh viện không bồi thường hay cung cấp chế độ chăm sóc y tế đặc biệt cho rủi ro không may xảy đảm bảo bệnh nhân gia đình họ kiểm tra thật cẩn thận trước định điều trị Tôi đọc bảng chấp thuận tham gia nghiên cứu, tự nguyện đồng ý cho tham gia vào nghiên cứu Tên bệnh nhân: Số hồ sơ: Tên cha mẹ/ người nuôi dưỡng: Ngày tham gia vào nghiên cứu: Ký tên: Bác sĩ tư vấn Ngày tư vấn: Ký tên PHl) Ll)C 3: PHA.C DO HLH 2004 Genetically verified or �== il> Patients with ID H familial disease Persistent non - familial, Register and start � Initial weeks Continuation therapy until SCT -e>P,,Continuation therapy until SCT non - genetically verified chP.mnthP.r11r.w· Resolved non - -+Stop therapy familial, non genetically FLOW-SHEET FOR CHILDREN WITH HLH SCT/CONTINUATION THERAPY - (dexamethasone daily) I , (dexamethasone in pulse) , -, I I I I Dexa (mg/kg) I I I I I I I I I I I I I I I I 0.15 I I I Etoooside WWVV V VV VV CSA Reactivation �Continuation therapy until SCT •• J.J:!-.J +INITIAL THERAPY - - I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I t I • , , ,_, I I I • I , I I V V 13 14 15 , I I I I I I I I I I I I I I I I I _, I _, I I I I II I I I I II I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I-' I -' II V �, I I I V , I I I I ' I ,_, , I I I I -· I I ,, V I I V I I V t t tt I.T.tberaov 123 !Weeks 67 25 26 IO 11 12 27 28 29 30 31 16 17 32 33 18 34 19 35 20 21 36 37 22 23 38 39 24 40 TREATMENT PROTOCOL OVERVIEW FOR HLH l.Weight(kg):Child has normal development (max= 40kg) Obese or cushing child = 75th percentileof BMI(BMJ = weight (kg)/11eighr (cm)) 2.Sltin area(m ): (weight (kg) x4+7) I weight(kg) +90 3.Neurological signs: neck stiffness; bulging fontanelle; seizure; facial nerve palsy; hemiplegia;ataxia;psychomotor retardation; · somnolence; coma; others 4.Adverse reactions: allergy; HTA; hypotension; rash; glucose tolerance; cushing; infection; a vascular osteonecrosis; renal dysfunction; pulmonary dysnea; others 5.IVIG: 0.5glkglevery weeks Administration: O.Ol- 0.02ml/ minute/ kg 6.Etoposide:150 mglm IV.Wk 1-2: twice weekly; after that: once weekly Every second week during the continuation therapy No administration: PN3mg/dL-> 25% dose Preparation for IV transfusion = 100mg +250m1Dw5% in 2-10 hours 7.Dexamethasone:0.3mg/kg/lV/ x2 weeks (wkl-2), after that reduce half of dose for every two weeks Pulses every second week with 0.3mg/kg for days during the continuation therapy 8.Cyclosporine A: 6mg/kg/D, already week!, monitor kidney and liver functions, serum electrolytes, blood pressure Measure level of CSA every two or four weeks 9.Fluconazole: 12mg/kg/ day/PIV over 2-3 hrs ; max dose: 600mg/day.Duration oftherapy:28 days Administration:2mg/ml (200mg in IO OmL DW5% or NaCl 9%o/l-2 h).Monitor liver - kidney function, potassium,CBC Amphotericine B: Test dose:O.lmg/kg , max dose mg/ PIV/20-60 Ifno serious adverse >initial dose: 0.4mg/kg/ PIV Daily dose will be increased 0.25mg/kg for each subsequent day.Maintenance dose:0.25-lmg/kg/day/once daily/PIV over 2-3 hrs(range: 1- 6hrs) In patients with azotemia, hyperkalemia, receiving dose > !mg/kg: 3-6hrs PIV o In rapid progressing disease: l 5mg/kg/day; Once therapy has been established: l-l 5mg/kg/every - ther day Monitoring parameters: vital signs, CBC, electrolytes, liver function, renal function 10 Cotrimoxazole: 5mg/kg/D x 2,3 times weekly for infection * CFS is evaluable at diagnosis and after weeks if have clinical evidence of neurological symptoms or abnormal CSF (cell count ,protein) CNS -therapy is initial with 4weekly 11 Methotrexate:5 month: 3mg; 4month- !year :6mg; !year: 8mg; years:lOmg; "2: 3years:12mg Monitor :liver function, renal function Complication : increased intracranial pressure 12.Prednisone : 3years:10 mg 13.Blood products: total blood,RBC, plaletes, plasma Tuần điều trị Ngày Cân nặng Chiều cao M da o T (ngày) TC TK Hồng ban Vàng da Xuất huyết Gan (cm) Cao HA/hạHA Tác dụng phụ BC x 10 /L BC hạt x 10 /L Hb (g/dL) TC x 10 /L Tủy đồ PT (giây) ATTP (giây) Ferritin (μg/L) Triglyceride (mmol/L) CRP(mg/L) AST (IU/L) ALT(IU/L) Bili Bili tt Bili gt Albumin Creatinin Na MRI CT Xquang IVIG (liều/ngày) Etoposide (liều/ngày) 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Tuần điều trị Dexa (mg/ngày) CSA (mg/ngày) Kết 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Tuần điều trị Ngày Cân nặng Chiều cao M da o T (ngày) TC TK Hồng ban Vàng da/phù Xuất huyết Gan (cm) Lách (cm) Tác dụng phụ Cao HA/ hạ HA BC x 10 /L BC hạt x 10 /L Hb (g/dL) TC x 10 /L Fibrinogen (g/L) PT (giây) ATTP (giây) Tủy đồ: hình ảnhTBM Tủy đồ(tế bào) Ferritin (μg/L) Triglyceride (mmol/L) CRP(mg/L) AST (IU/L) ALT(IU/L) Bili Bili tt Bili gt Albumin DNT ( tế bào, đạm) (mg/L) 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Tuần điều trị Creatinin MRI não CT Xquang IVIG (liều/ngày) Etoposide (liều/ngày) Dexa (mg/ngày) CSA (mg/ngày) Kếtquả 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 PHỤ LỤC 4: DANH sAcH BtNH NHAN THAM GIA DE TAI NGHIEN CUU SOY TE TP HO CHI MINH BJtNH VItN NHI DONG C