Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm virus epstein barr tại bệnh viện nhi đồng 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -  - LÊ BÍCH LIÊN HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KÈM NHIỄM VIRUS EPSTEIN-BARR TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP HỒ CHÍ MINH, Năm 2018 BỘ Y TẾ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH -  - LÊ BÍCH LIÊN HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG NGÀNH: NHI KHOA MÃ SỐ: 62720135 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS LÂM THỊ MỸ PGS.TS LÊ THỊ NGỌC DUNG TP HỒ CHÍ MINH, Năm 2018 BỘ Y TẾ LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả luận án Lê Bích Liên i MỤC LỤC Trang Lời cam đoan i Mục lục .ii Danh mục chữ viết tắt iv Danh mục đối chiếu thuật ngữ nước tiếng Việt vi Danh mục bảng viii Danh mục hình x MỞ ĐẦU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Nhiễm trùng EBV 1.2 Hội chứng Thực bào máu 1.3 Thực bào máu kèm nhiễm EBV (TBM-EBV) 20 1.4 Tổng quan cơng trình nghiên cứu TBM-EBV 30 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 Thiết kế nghiên cứu .38 2.2 Đối tượng nghiên cứu 38 2.3 Thời gian địa điểm nghiên cứu .39 2.4 Cỡ mẫu 39 2.5 Định nghĩa biến số 39 2.6 Quy trình thực nghiên cứu 43 2.7 Thu thập xử lý số liệu .52 2.8 Y đức 53 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54 3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng điều trị 54 3.2 Kết điều trị giai đoạn cơng giai đoạn trì .70 3.3 Xác định mối liên quan tải lượng EBV đáp ứng điều trị tuần 77 3.4 Xác định yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần) .79 i CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 83 4.1 Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng điều trị 83 4.2 Kết điều trị 106 4.3 Mối liên hệ tải lượng EBV-DNA đáp ứng điều trị tuần 112 4.4 Các yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần) 115 KẾT LUẬN 128 KIẾN NGHỊ 130 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CÓ LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 28 v DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu, chữ viết tắt Tiếng Việt / Tiếng Anh ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase AT III Antithrombin III ATG Anti-thymocyte globulins BV Bệnh viện BVNĐ1 Bệnh viện Nhi Đồng BVNĐ2 Bệnh viện Nhi Đồng CD Cluster of differentiation CMV Cytomegalovirus CRP C-reactive protein CSA Cyclosporin A CTM Công thức máu DNA Deoxyribo Nucleic Acid DNT Dịch não tủy EBV Epstein Barr virus Hb Hemoglobin HLH-94 Treatment Protocol of the First International HLH 1994 HLH-2004 Treatment Protocol of the Second International HLH 2004 HTTĐL Huyết tương tươi đông lạnh IL Interleukin INF-γ Interferon - gamma Ký hiệu, chữ viết tắt Tiếng Việt / Tiếng Anh KTC Khoảng tin cậy KTL Kết tủa lạnh LDH Lactate dehydrogenase MTX Methotrexate NK Natural Killer RT-PCR Real time - PCR TBCĐNNT Tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng TBM-EBV Thực bào máu kèm nhiễm EBV TKTƯ Thần kinh trung ương i DANH MỤC ĐỐI CHIẾU CÁC THUẬT NGỮ NƯỚC NGOÀI VÀ TIẾNG VIỆT Ký hiệu, chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt aPTT Activated partial thromboplastin time Thời gian hoạt hoá thromboplastin phần CAEBV Chronic active Epstein Barr virus infection Nhiễm Epstein Barr virus mạn hoạt động CT Computed tomography Chụp cắt lớp vi tính CTLs Cytotoxic T Lymphocyte Tế bào lympho T gây độc tế bào D-bilirubin Direct bilirubin Bilirubin trực tiếp EA Early antigen Kháng nguyên sớm EBNAs Epstein Barr virus Nuclear Antigens Kháng nguyên nhân virus Epstein Barr FHL Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Thực bào máu thể gia đình HBV Hepatitis B virus Virus gây viêm gan B HCV Hepatitis C virus Virus gây viêm gan C HIV Human immunodeficiency virus Virus gây suy giảm miễn dịch người HLH Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Thực bào máu I-bilirubin Indirect bilirubin Bilirubin gián tiếp IP-10 Interferon gamma-induced protein-10 Protein – 10 tạo từ interferon gamma IVIG Intravenous immunoglobulin Globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch i Ký hiệu, chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt KIRs Killer cell immunoglobulinlike receptors Các thụ thể giống globulin miễn dịch tế bào giết tự nhiên LMP1 Latent membrane protein-1 Kháng nguyên màng tiềm tàng-1 LMP2 Latent membrane protein-2 Kháng nguyên màng tiềm tàng-2 MAS Macrophage activated syndrome Hội chứng hoạt hoá đại thực bào MIG Monokine induced by gamma interferon Monokine tạo từ gamma interferon MRI Magnetic resonance imaging Cộng hưởng từ NK Natural Killer Tế bào giết tự nhiên PBMC Peripherial blood mononulear cell Bạch cầu đơn nhân máu ngoại vi PCR Polymerase chain reaction Phản ứng khuếch đại chuỗi gen PT Prothrombin time Thời gian đông máu ngoại sinh SLAM Signaling lymphocyte activation molecule Phân tử hoạt hóa lympho thơng qua việc truyền tín hiệu SAP SLAM-associated protein Protein liên quan đến SLAM sIL-2R Soluble interleukin-2 receptor Thụ thể interleukin – hồ tan TER Transcapillary escape rate Tốc độ xun mao mạch Th T-helper Tế bào T giúp đỡ TNF Tumor Necrosis Factor Yếu tố hoại tử u VCA Viral Capsid Antigen Kháng nguyên vỏ virus XLP X-linked lymphoproliferative Tăng sinh lympho liên kết với nhiễm sắc thể giới tính X ii DANH MỤC CÁC BẢNG STT Tên bảng Trang Phân loại TBM 10 Liên quan sinh lý bệnh triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng 16 Phân độ lâm sàng TBM-EBV 24 Kỹ thuật đo cytokine Trung tâm Medic Hòa Hảo 44 Đặc điểm dân số học 55 Đặc điểm thời gian nhập viện, chẩn đoán, điều trị 56 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân TBM-EBV 56 Tỉ lệ bất thường huyết học tủy đồ 57 Các số xét nghiệm huyết học 58 Tỉ lệ bất thường xét nghiệm sinh hóa 58 Chỉ số xét nghiệm sinh hóa 59 Nồng độ cytokine INF- 𝛾, IL-6 IL-10 máu 60 Tỉ lệ bất thường chẩn đốn hình ảnh 61 Tải lượng EBV trước điều trị 62 Nhiễm trùng phối hợp bệnh nhân TBM-EBV 62 Đánh giá độ nặng TBM-EBV theo Imashuku 2010 63 Điều trị hóa miễn dịch giai đoạn tuần 65 Đặc điểm bệnh nhân điều trị Rituximab tuần đầu 66 Thay đổi lâm sàng trước sau điều trị Rituximab 67 Thay đổi xét nghiệm trước sau điều trị Rituximab 68 Điều trị hỗ trợ 69 Thời gian theo dõi nhóm đáp ứng điều trị 70 Số quan tổn thương bệnh cảnh tử vong sớm 71 Các quan tổn thương bệnh cảnh tử vong sớm 71 Tỉ lệ bất thường lâm sàng xét nghiệm bệnh tái hoạt 73 Chỉ số xét nghiệm bệnh tái hoạt 74 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuần điều trị Lúc chẩn đốn Tuần Kháng sinh Kháng sinh Kháng sinh Kháng sinh Kháng sinh Kháng sinh Methrotrexate Prednisone CP máu Kết Ghi Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuần điều trị 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Ngày Cân nặng Chiều cao M2 da To (ngày) TC TK Hồng ban Vàng da Xuất huyết Gan (cm) Cao HA/hạHA Tác dụng phụ BC x 109/L BC hạt x109/L Hb (g/dL) TC x 109/L Tủy đồ PT (giây) ATTP (giây) Ferritin (μg/L) Triglyceride (mmol/L) CRP(mg/L) AST (IU/L) ALT(IU/L) Bili Bili tt Bili gt Albumin Creatinin Na MRI CT Xquang IVIG (liều/ngày) Etoposide (liều/ngày) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuần điều trị 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Dexa (mg/ngày) CSA (mg/ngày) Kết Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuần điều trị 25 26 27 28 29 30 Ngày Cân nặng Chiều cao M2 da To (ngày) TC TK Hồng ban Vàng da/phù Xuất huyết Gan (cm) Lách (cm) Tác dụng phụ Cao HA/ hạ HA BC x 109/L BC hạt x109/L Hb (g/dL) TC x 109/L Fibrinogen (g/L) PT (giây) ATTP (giây) Tủy đồ: hình ảnhTBM Tủy đồ(tế bào) Ferritin (μg/L) Triglyceride (mmol/L) CRP(mg/L) AST (IU/L) ALT(IU/L) Bili Bili tt Bili gt Albumin DNT ( tế bào, đạm) (mg/L) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuần điều trị 25 26 27 28 29 30 31 Creatinin MRI não CT Xquang IVIG (liều/ngày) Etoposide (liều/ngày) Dexa (mg/ngày) CSA (mg/ngày) Kếtquả Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn 32 33 34 35 36 37 38 39 40 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC 2: BẢN CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU Tên bệnh nhân: Số hồ sơ: Chúng mời bạn/ bạn tham gia vào nghiên cứu bệnh Hội chứng thực bào máu Bệnh viện Nhi Đồng TPHCM Bạn cần đọc hiểu nội dung mà cung cấp cho tất thành viên tham gia vào nghiên cứu này: a Sự tham gia bạn vào nghiên cứu hoàn toàn tự nguyện b Lợi ích cá nhân khơng đạt từ nghiên cứu này, kiến thức thu thập mang lại ích lợi cho bệnh nhân khác sau; c Bạn cho rút lui khỏi nghiên cứu lúc mà khơng cần phải bồi thường Bản chất nghiên cứu này, nguy cơ, bất lợi, lo lắng thơng tin thích hợp nghiên cứu thảo luận sau Bạn cần thẳng thắn trao đổi với bác sĩ điều trị có điều khơng hiểu nghiên cứu Bạn thông báo bạn bị mắc bệnh Hội chứng thực bào máu (HLH) Đây tình trạng nguy hiểm gặp Bệnh gây hoạt động miễn dịch mức tế bào bạch cầu Nguyên nhân hoạt động bất thường di truyền - thay đổi tiên phát trình điều hịa tế bào bạch cầu, mắc phải - thay đổi làm kích hoạt hệ miễn dịch Trong trường hợp di truyền, cha mẹ người mang gen bệnh biểu lâm sàng cịn gọi thể gia đình (FHL) Đơi khó xác định bệnh di truyền hay thứ phát không xác định bất thường đột biến gen Trong trường hợp nào, bệnh thường khởi phát nhiễm trùng Dạng bệnh di truyền thường có biểu lâm sàng năm - khởi phát trễ Hội chứng thực bào máu thể bệnh nguy hiểm, không điều trị, diễn tiến thể bệnh di truyền thường tử vong, thể bệnh thứ phát tự giới hạn, diễn tiến đến tử vong Điều đáng tiếc dù điều trị đầy đủ, bệnh nhân tử vong Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Mục đích tiến trình điều trị nhằm: a Đưa chiến lược điều trị cải thiện sống còn, làm giảm tổn thương bệnh việc điều trị gây nên b Thu thập thông tin từ số lớn bệnh nhân dựa chất diễn tiến bệnh c Phát nguyên nhân gây bệnh Nếu bạn tự đồng ý để - tham gia vào nghiên cứu này, bạn điều trị theo phác đồ điều trị hội chứng thực bào máu giới Những bệnh nhân bị hội chứng thực bào máu có tăng hoạt động miễn dịch tế bào bạch cầu tăng số lượng tế bào bạch cầu hoạt động Vì lý mà việc điều trị bao gồm kết hợp thuốc điều hòa miễn dịch gây độc tế bào Nếu bệnh kéo dài tái phát sau đợt điều trị, anh chị em gia đình mắc bệnh, phân tích gen cho thấy bệnh di truyền, bác sĩ điều trị đề nghị áp dụng phương pháp ghép tủy xương Các loại thuốc sử dụng nghiên cứu bao gồm: Dexamethasone (corticosteroid), VP-16 (thuốc gây độc tế bào), Cyslosporin A (thuốc điều hịa miễn dịch) Ngồi cịn có Methotrexate, corticosteroid, globulin miễn dịch (tùy định bác sĩ), loại thuốc khác sử dụng sau ghép tủy xương - Dexamethasone dùng đường uống đường truyền tĩnh mạch Khởi đầu dùng ngày, sau ngày cho tuần Tác dụng phụ bao gồm: tăng huyết áp, tăng thèm ăn, tăng cân, giữ muối nước (gây phù), thay đổi tính tình, tổn thương cơ, lỗng xương, tăng đường máu, viêm tụy (đau bụng), gây co giật - Cyslosporin A dùng đường – uống ngày Tác dụng phụ bao gồm: tăng huyết áp, giảm chức thận, nơn ói, cảm giác thèm ăn, nhức đầu, mệt mỏi, tiêu chảy, tăng cân, phát ban, rậm lông, rối loạn chức gan, tăng sản lợi, phù, gặp gây co giật, phản ứng dị ứng Nên định lượng Cyslosporin A máu để xác định nồng độ thuốc máu - Etoposide (VP-16) dùng đường truyền tĩnh mạch Tác dụng phụ bao Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh gồm: giảm số lượng tế bào máu, nơn ói, đau bụng, tiêu chảy, ăn, suy giảm chức gan tạm thời, gây phản ứng dị ứng hạ huyết áp Một số báo cáo cho thấy bệnh nhân điều trị với VP-16 có nguy phát triển bệnh ung thư thứ phát (ung thư máu), nhiên loại thuốc hiệu điều trị hội chứng thực bào máu trẻ em Điều trị VP-16 khởi đầu lần tuần, sau - lần cho tuần hay tuần Tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng bệnh nhi mà phác đồ điều trị thay đổi Trong suốt trình điều trị, bệnh nhi có gia tăng nguy mắc bệnh nhiễm trùng Các loại thuốc dùng việc điều trị bệnh Hội chứng thực bào máu Bảo hiểm y tế chi trả phần không chi trả tùy vào loại thuốc độ tuổi bệnh nhân (lớn hay nhỏ tuổi) Riêng thuốc globulin miễn dịch gia đình chi trả tồn chi phí thuốc Tơi biết thể theo luật, nghiên cứu bệnh án bảo mật Tôi biết bệnh án tơi bác sĩ điều trị nhân viên y tế nghiên cứu bệnh Hội chứng thực bào máu tham khảo Tôi biết bệnh án thu thập dành cho nghiên cứu liệu y khoa cung cấp cho trung tâm thống kê nghiên cứu Tôi trao đổi vấn đề bệnh biết tơi trao đổi thêm cần thiết Các bác sĩ khoa – Sốt xuất huyết, bệnh viện Nhi đồng Thành phố Hồ Chí Minh có trách nhiệm nghiên cứu Tơi biết tơi có quyền khơng tham dự nghiên cứu Tơi có quyền rút khỏi nghiên cứu lúc Bác sĩ tiếp tục điều trị cho tôi không tham gia nghiên cứu Tôi biết nghiên cứu thông qua Hội đồng y đức Hội đồng xét duyệt cấp sở bệnh viện Nhi Đồng Hội đồng xét duyệt nghiên cứu này, đánh giá tiềm năng, ích lợi nguy cơ, chấp thuận cho bệnh nhân tham gia Tôi biết bệnh viện nghiên cứu viên không đảm bảo nguy kể hay hậu chưa biết xảy Bệnh viện không bồi thường hay cung cấp chế độ chăm sóc y tế đặc biệt cho rủi ro không may Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh xảy đảm bảo bệnh nhân gia đình họ kiểm tra thật cẩn thận trước định điều trị Tôi đọc bảng chấp thuận tham gia nghiên cứu, tự nguyện đồng ý cho tham gia vào nghiên cứu Tên bệnh nhân: Số hồ sơ: Tên cha mẹ/ người nuôi dưỡng: ……………………………… Ngày tham gia vào nghiên cứu: Ký tên: Bác sĩ tư vấn Ngày tư vấn: Ký tên Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC 3: PHÁC ĐỒ HLH-2004 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh PHỤ LỤC : BIÊN BẢN XÉT DUYỆT CẤP CƠ SỞ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... [16 ], [18 ], [50] virus Epstein- Barr tác nhân liên quan thường gặp Thực bào máu trẻ em Việt Nam [4], [10 ], [11 ] Mặc dù Thực bào máu kèm nhi? ??m virus Epstein- Barr nhóm bệnh thường gặp Thực bào máu. .. HLH-2004 nhi? ??u nghiên cứu cho thấy bệnh nhân Thực bào máu kèm nhi? ??m virus Epstein- Barr nặng trẻ em người lớn phần lớn đáp ứng tốt, đề nghị điều trị chuẩn cho Thực bào máu kèm nhi? ??m virus Epstein- Barr. .. tiếp nhận nhi? ??u bệnh nhân Thực bào máu có Thực bào máu kèm nhi? ??m virus Epstein- Barr nên tiến hành nghiên cứu nhóm bệnh nhân Thực bào máu kèm nhi? ??m virus Epstein- Barr với mong muốn trả lời câu hỏi