Đáp ứng của bệnh nhân bị hội chứng thực bào máu kèm nhiễm epstein-barr virus với phác đồ HLH-2004 trong giai đoạn ban đầu tại bệnh Bệnh viện Nhi Đồng 1, TP.HCM

Đề tài nghiên cứu này được thực hiện nhằm những mục tiêu nghiên cứu sau: (1) khảo sát tỉ lệ đáp ứng của bệnh nhân bị Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm epstein barr virus (EBV- HCTBM) với phác đồ HLH-2004; (2) đánh giá diễn tiến lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 ĐÁP ỨNG CỦA BỆNH NHÂN BỊ HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU KÈM NHIỄM EPSTEIN- BARR VIRUS VỚI PHÁC ĐỒ HLH-2004 TRONG GIAI ĐOẠN BAN ĐẦU TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1, TPHCM Lam Thi My*, Le Bich Lien*, Nguyen Thanh Hung*, Tang Chi Thuong*, Nguyen Minh Tuan*, Le Nguyen Thanh Nhan*, Le Quốc Thinh*, Ngo Thi Hong Dao*, Duong Thi My Le*, Tran Thanh Tung*, Nguyen Hoang Mai Anh*, Tran Ngoc Kim Anh*, Phan Nguyen Lien Anh*, Luong Xuan Khanh*, Phu Ly Minh Huong*, Luong Thuy Van*, Dao Thi Thanh An*; Claire Shannon-Lowe**, Lindsay George**, Rickinson**,Ih-Jen Su*** TÓM TẮT Mục tiêu: Khảo sát tỉ lệ đáp ứng bệnh nhân bị Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm Epstein Barr virus (EBV- HCTBM) với phác đồ HLH-2004 Đánh giá diễn tiến lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân Phương pháp: Nghiên cứu tiến cứu 13 bệnh nhân 16 tuổi nhập viện với chẩn đoán EBVHCTBM bệnh viện Nhi Đồng 1, TPHCM từ 01 tháng tám, 2012 đến 30 tháng năm 2012 Kết quả: có 54 % (7/13) bệnh nhân thuộc nhóm có đáp ứng, 23% (3/13) bệnh nhân thuộc nhóm bị tử vong 23% (3/13) bệnh nhân thuộc nhóm khơng đáp ứng Tuổi trung bình 23 tháng (11- 127 tháng) Thời gian sốt trước nhập viện trung bình 10 ngày (3 - 45 ngày), thời gian chẩn đoán trung bình ngày (1 - ngày), thời gian đánh giá trước điều trị trung bình ngày (1 - ngày) Bệnh nhân EBV-HCTBM điều trị với dexamethasone 100% (13/13), cyclosporine 100% (13/ 13), etoposide 46% (6/13) IVIG 76% (10/13) Nhóm tử vong có tỉ lệ điều trị dexamethasone 100% (3/3), cyclosporine 100% (3/3), etoposide 0% IVIG 100% (3/3) Các xét nghiệm trở bình thường sang tuần thứ nhóm có đáp ứng sang tuần nhóm khơng đáp ứng Tải lượng EBV âm tính sang tuần thứ hai n hóm đáp ứng Trong nhóm tử vong, ferritin tiếp tục tăng cao >11.000mg/L tải lượng EBV DNA không giảm Kết luận: Điều trị EBV-HCTBM phác đồ HLH-2004 cho kết 54% tỉ lệ bệnh nhân có đáp ứng, 23% tỉ lệ bệnh nhân không đáp ứng 23% tỉ lệ tử vong Tải lượng EBV trở âm tính sau tuần thứ hai nhóm có đáp ứng, tiếp tục cao nhóm tử vong giảm chậm nhóm khơng đáp ứng Ferritin triglyceride thay đổi chậm nhóm khơng đáp ứng, đặc biệt Ferritin > 11000 mg/l nhóm tử vong Từ khóa: Hội chứng thực bào máu, Epstein –barr virus, Nhóm nghiên cứu bệnh lý thực bào ASTRACT RESPONSE OF PATIENTS WITH EPSTEIN-BARR VIRUS ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS TO HLH- 2004 PROTOCOL IN THE INITIAL PHRASE AT THE CHILDREN ‘HOSPITAL N1 HO CHI MINH CITY Lam Thi My, Le Bich Lien, Nguyen Thanh Hung, Tang Chi Thuong, Nguyen Minh Tuan, Le Nguyen Thanh Nhan, Le Quốc Thinh, Ngo Thi Hong Dao, Duong Thi My Le, Tran Thanh Tung, Nguyen Hoang Mai Anh, Tran Ngoc Kim Anh, Phan Nguyen Lien Anh, Luong Xuan Khanh, Phu Ly Minh Huong, Luong Thuy Van, Dao Thi Thanh An; Claire Shannon-Lowe, Lindsay George, Rickinson,Ih-Jen Su * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 16 - Supplement of No - 2012: 120 - 127 Objectives: observe the rate of response of EBV associated HLH to HLH-2004 protocol, and assess courses of * Bệnh viện Nhi Đồng ** Khoa Ung thư, Đại học Birmingham – Anh *** Khoa vắc xin bệnh truyền nhiễm, Viện nghiên cứu sức khỏe quốc gia Đài Loan Tác giả liên hệ: PGS.TS Lâm Thị Mỹ, ĐT: 0918111668, Email: drlamthimy@yahoo.com 120 Chuyên Đề Nhi Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 Nghiên cứu Y học clinical signs and laboratory data during the weeks of therapy Methods: The prospective study of 13 patients younger than 16 years old, hospitalized with diagnosed EBV associated HLH from 01 /08/2011 to 30/05/2012 at the Children’s Hospital HCMC Results: 54% (7/13) of patients was in response group, 23% (3/13) in non-response group and 23% (3/13) in death group Median (range) age at disease onset was 23 months (11-127 months) Median (range) duration of fever before admission was 10 days (4-8 days); median (range) duration of diagnosis was days (1-8 days), median (range) duration of assessment befor treatment was day (1-6 days) Patients with EBV-HLH were treated with dexamethasone for 100% (13/13) of patients, cyclosporine A for 100% (13/13) of patients, etoposide for 46% (6/13) and IVIG for 76% (10/13) In death group, 100% (3/3) of patients had treated with dexamethasone, 100% (3/3) with cyclosporine A, 0% (0/3) with etoposide and 100 % (3/3) with IVIG Features of courses of laboratory data: laboratory data returned in normal range after the 4th week in response group most, after the 8th week in non response group The EBV DNA load became negative in the 2th week In the death group, ferritinemia was over 11000mg/L, especially the EBV DNA load was still high in the second week Conclusions: Treatment EBV_HLH group with HLH-2004 protocol after first weeks provided 54% (7/13) rate of response, 23% (3/13) rate of non -response and 23% (3/13) rate of death EBV-DNA load became negative in the second week of the response group, but it was still high in the death group and the non response group Ferritine and triglyceride were factors that changed slowly after weeks of therapy in the non response group Ferritin was more than 11000mg/L in death group Keywords: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Study group Lymphohistiocytosis, ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thực bào máu (HCTBM) bệnh lý bộc phát nhanh chóng với tử vong cao Hiện HCTBM thường xếp vào thể HCTBM gia đình HCTBM gia đình có tính di truyền thể HCTBM phối hợp với nhiễm siêu vi(3) Các nghiên cứu trước HCTBM bệnh viện Nhi Đồng TPHCM cho thấy có nhiều tác nhân phối hợp với HCTBM bệnh lý nhiễm trùng, bệnh lý huyết học ác tính, bệnh lý tự miễn; đặc biệt nhiễm Epstein –Barr virus (EBV) có tỉ lệ cao (19/33, 57%)(12), tỉ lệ tử vong cao (10/38,35%) Kết tương tự báo cáo nước lân cận Châu Á (12)(17) Nhóm Nghiên cứu bệnh lý Mô Bào giới thiệu phác đồ điều trị Nghiên cứu HCTBM quốc tế lần hai 2004 (HLH-2004)(5) Cơ sở điều trị ban đầu dùng miễn dịch liệu pháp để ức chế hoạt động tế bào T đại thực bào hoạt hóa, bước ghép tủy dành cho đối tượng thuộc HCTBM thể gia đình thể di truyền, thể tái phát không đáp ứng với thuốc ức chế miễn dịch Nhóm Chuyên Đề Nhi Khoa Epstein –Barr virus, The Hemophagocytic thuốc miễn dịch gồm steroids, cyclosporine, etoposide immunoglobulin Các báo cáo cho thấy sử dụng thuốc ức chế miễn dịch theo phác đồ HLH-2004 có hiệu với bệnh nhân bị HCTBM có kèm nhiễm EBV mà khơng cần tiến tới biện pháp ghép tủy(9,6,7) Bệnh viện Nhi đồng TPHCM chưa thực ghép tủy, thực nghiên cứu nhằm khảo sát tỉ lệ đáp ứng bệnh nhân bị EBV-HCTBM với phác đồ HLH-2004 giai đoạn công tuần đầu với thuốc ức chế miễn dịch đánh giá diễn tiến xét nghiệm nhóm bệnh nhân có đáp ứng không đáp ứng suốt thời gian tuần đầu ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Tiến cứu, mô tả hàng loạt ca Dân số nghiên cứu Tất bệnh nhân 16 tuổi bị Hội Chứng thực bào máu Dân số nghiên cứu: bệnh nhân 16 tuổi bị Hội chứng thực bào xác định có nhiễm EBV thời gian chọn 121 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 mẫu từ 01/8/2011 đến 30/1/2012 Các bệnh nhân theo dõi liên tục tới tháng 5/2012 Phương tiện nghiên cứu Tiêu chuẩn chọn mẫu Y đức Tiêu chuẩn Hội chứng thực bào máu: bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn sau: Sốt cao liên tục ngày; Gan to lách to; Giảm dòng máu ngoại biên với số lượng bạch cầu < 5.0 x109/L số lượng bạch cầu đa nhân < 1.0 x109/L, Hb 300U/L vào tuần thứ 8, tải lượng EBV giảm chậm vào tuẩn thứ hai tuần thứ Nhóm tử vong có số lượng bạch cầu giảm nặng < 5,0 x 109/L vào tuần 2, số lượng BC đa nhân < 0,20 x 109/L, số lượng ferritin tăng cao nhóm tử vong (cả ba bệnh nhân có ferritin cao 19190 mg/l, 2572mg/L 16330mg/L), riêng bệnh nhân thứ ba ferritine giảm nhanh 448mg/L tử vong sau ngày điều trị Triglyceride cao tăng nhanh vào tuần hai 14,8 mmol/L, tương tự LDH > 2000 U/L vào tuần bệnh nhân có LDH tăng cao lên 9124 UI/L vào tuần hai, AST ALT tăng cao từ tuần 433 UI/L lên đến 671 UI/L vào tuần thứ hai lúc tử vong, bilirubin tăng nhiều vào lúc nhập viện tử vong Đặc biệt tải lượng EBV không giảm vào tuẩn thứ hai đầu tuần thứ BÀN LUẬN Chỉ thời gian tháng từ 01/8/2011 đến 30/ 01/2012, có 13 bệnh nhân EBV - HCTBM nhập khoa, chiếm tỉ lệ 81,2% EBV siêu vi phối hợp HCTBM phổ biến BVNĐ Kết tương đồng với báo cáo cập nhật Chuyên Đề Nhi Khoa Nghiên cứu Y học Tuần 7,4 (3,9- 12,7) 7,4 (2,7-28,6) 2,3 (0,7-3,9) 2,3 (1,2-5,8) 2,3 (0,7 -5,8) Tuần 6,2 (4,7-9,9) 6,8 (2,3 (18,0) 3,0 (0,7 -9,0) 1,7 (1,1-3,0) 1,9 (0,7- 9,0) gần nước Đài loan 2009(10) Ấn độ 2011(14), Trung quốc 2011(13) Nhiễm EBV HCTBM xem bệnh lý nguy kịch với tử vong cao nghiên cứu Theo nhóm tác giả(2) EBV với đặc điểm cấu trúc màng tế bào làm tăng hoạt động tế bào T Cơ chế tăng hoạt động tế bào T nhiễm EBV tương tự sinh lý bệnh bệnh lý Xlinked lymphoproliferative disease (XLP) Bệnh nhân bị XLP đột biến gen SAP (SLAM – associated protein) SAP protein tiếp nhận để điều hòa hoạt động Signaling lymphocyte activation molecule (SLAM), SAP có vai trò điều hòa hoạt động tương tác tế bào T tế bào trình diện kháng nguyên, SAP hỗ trợ tượng apoptosis tế bào T B, SAP đột biến tế bào T tăng hoạt đơng khơng kiểm sốt từ ảnh hưởng lên sản xuất cytokines Theo tác giả(1) nhiễm EBV-HCTBM, protein màng EBV EBV latent membrane protein -1 (EBV LMP1) ức chế hoạt động SAP/SH2D1A kích hoạt phân tử ERK interferon-γ (IFN-γ) từ gây tăng hoạt tế bào T, NK, tăng tiết cytokines Hậu qủa nhiễm EBV-HCTBM làm tăng hoạt lymphoT với bão cytokines, chuyên gia HCTBM giới khuyến cáo, để cải thiện hiệu tử vong vấn đề đặt phải kiểm soát bão cytokine bao gồm việc ngăn ngừa tổn thương đa quan, kiểm soát nhiễm trùng hội triệt tiêu tế bào chứa EBV tăng sinh Do đó, theo tác giả Imashuku tác giả nhóm nghiên cứu Bệnh lý thực bào máu, sử dụng phác đồ HLH-2004 với phối hợp thuốc miễn dịch cho 125 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 đáp ứng điều trị(8) Khảo sát tỉ lệ tử vong nghiên cứu 23% (3/13) so với kết qủa điều trị bệnh viện Nhi Đồng năm trước tỉ lệ tử vong có 35,7% (10/28)(12) Tương tự khảo sát tái phát đợt nghiên cứu tỉ lệ tái phát 23% (3/13) so với công trình trước 50% (9/18) Kết đạt chúng tơi có thay đổi phác đồ xử trí EBV-HCTBM thuốc etoposide IVIG Tuy nhiên nhóm tử vong, bệnh nhân chưa sử dụng etoposide (0%), bệnh nhân nhập viện muộn bệnh cảnh nặng, bệnh nhân tử vong sau ngày nhập viện.Theo tác giả Imashuku S (2010 #351) etoposide cần định sớm vòng tuần đầu trường hợp bệnh nặng, nguy kịch Khi phân tích yếu tố thời gian, thời gian sốt trước nhập viện bệnh nhân dài nhất, so với thời gian chẩn đoán thời gian đánh giá trước điều trị 75% chẩn đoán ngày 50% ngày sau nhập viện Tương tự thời gian đánh giá trước điều trị, có tới 50% điều trị ngày sau chẩn đoán, 75% điều trị vào ngày thứ hai sau chẩn đốn Điều hỗ trợ cho tỉ lệ tử vong có giảm so với thời gian trước năm 2010 Tuy nhiên phân tích thời gian sốt trước nhập viện thời gian phụ thuộc vào ý phát gia đình bác sĩ tuyến (có bệnh nhân chuyển viện sau bệnh 13, 14 45 ngày) Phân tích yếu tố tuổi, ba nhóm bệnh có tuổi trung bình 40 tháng tuổi (10/13, 76%) số 24 tháng chiếm 46% (6/13) So kết qủa tuổi phát bệnh EBV-HCTBM bệnh viện NĐ1 với báo cáo giới tương tự Theo báo cáo Tahiti, 2010, tuổi mắc bệnh EBV-HCTBM từ 11 tháng đến tuổi(4), Nhật 2011, tuổi trung vị phát bệnh tuổi, nhỏ tháng lớn 41 tuổi(15), Trung quốc 2012 tuổi trung bình phát bệnh tuồi tháng (± tuổi tháng)(13).Nhìn chung tuổi phát bệnh đa số lứa tuổi nhỏ tuổi, yếu tố tuổi nhỏ thường có liên quan đến chức miễn dịch chưa hồn chỉnh Phân tích dấu 126 hiệu lâm sàng bệnh nhân EBV- HCTBM, nhóm đáp ứng có dấu hiệu ưu gan to (100%), lách to (57%) phát ban (42%) vàng da (14%).Nhóm tử vong lách to (100%), vàng da (50%); nhóm khơng đáp ứng dấu hiệu lách to 100%, phát ban 33% vàng da 33% Kết tương tự báo cáo Hội thực bào quốc tế(5) Về diễn tiến xét nghiệm q trình điều trị EBV-HCTBM, chúng tơi ghi nhận: Đối với nhóm đáp ứng, tất xét nghiệm trở ngưỡng bình thường tuần thứ Nhóm tử vong diễn tiến lâm sàng sốt liên tục, gan lách to, xét nghiệm huyết học bạch cầu bạch cầu đa nhân tiếp tục giảm nặng sau điều trị (bạch cầu < 1,5 x 109/l, bạch cầu đa nhân < 0,5 x 109/l), triglyceride LDH, AST, ALT, bilirubin liên tục tăng cao, đặc biệt tăng cao ferritin máu, nồng độ ferritin trung bình 19190 mg/L với ranh thấp 16330 mg/L cao 25720 mg/L Kết qủa tương tự y văn, hình ảnh bão cytokine tác động qua lại tế bào T đại thực bào bị kiểm soát, Ferritin >11000mg/L tiên lượng tử vong (AULin TF, 2011 #405) Riêng nhóm khơng đáp ứng, ferritin triglyceride hai xét nghiệm thay đổi chậm Sự thay đổi tải lượng EBV DNA gần sớm nhóm đáp ứng khơng thay đổi nhóm tử vong, cao nhóm khơng đáp ứng sau tuần khảo sát KẾT LUẬN EBV- HCTBM bệnh lý không Hội chứng thực bào máu trẻ em Điều trị EBV - HCTBM với phác đồ HLH-2004 phối hợp hóa miễn dịch tám tuần đầu cho tỉ lệ đáp ứng đạt 54%, không đáp ứng 23% tử vong 23% Dấu hiệu lâm sàng xét nghiệm đáng lưu ý nhóm tử vong Ferrritin > 11000 mg/L, tải lượng EBV DNA, Ferritin triglyceride tiếp tục tăng cao sau điều trị Nhóm bệnh nhân khơng đáp ứng có EBV DNA, ferritine triglyceride giảm chậm Chuyên Đề Nhi Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Tập 16 * Phụ Số * 2012 TÀI LIỆU THAM KHẢO Chuang HC, Hsieh WC and Su IJ (2007) Pathogenesis and mechanism of disease progression from hemophagocytic lymphohistiocytosis to Epstein-Barr virus -associated T- cell lymphoma:Nuclear factor-KB pathway as a potential therapeutic target Cancer Sci,98, 1281-1287 Chuang HC, Hsieh WC, HC Wang, Chang Y, Chuang SE, and Su IJ (2005) Epstein-Barr virus LMP1 inhibits the expression of SAP gene and upregulates Th1 cytokines in the pathogenesis of hemophagocytic syndrome Blood,106, 3090-3096 Clain KM (2012) Hemophagocytic Lymphohistiocytosis.Uptodate Darteyre S et al (2010) Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Epstein Barr virus infection in chidren Med Mal Infect.2010 Jan ;40 (1):18-26 Henter JI, Aricò M, Egeler RM, Elinder G, Filipovich AH, Gadner H, Imashuku S, Komp D, Ladisch S, Webb D, and Janka G (2004) HLH-2004 Treatment Protocol of the Second International HLH Study 2004, 1-30 Imashuku S et al (1999) Effective control of Epstein-Barr virus related to Hemophagocytic Lymphohistiocytosis with immunochemotherapy Blood, 93:1869,1874 Imashuku S et al (2004) Longitudinal follow-up of patients with Epstein-Berr virus –associated hemophagocytic lymphohistiocytosis Hematologyca.2004 Feb; 89(2):183-8 Imashuku S (2011) Treatment of Epstein-Barr virus related hemophagocytic lymphohistiocytosis(EBV-HLH) update 2010 J Pediatric Hematology Oncology 2011 Jan:33(1) 35-9 Chuyên Đề Nhi Khoa 10 11 12 13 14 15 16 17 Nghiên cứu Y học Lee JS, Park HJ (2005) Successful treatment of Epstein-BarrVirus -Associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis with HLH94 Protocol J Korean Med Sci, 20, 209-214 Lee WI et al (2009).Clinical aspects, immunologic assessment, and genetic analysis in Taiwanese children with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Pediatrics Infectious dis J.2009 Jan; 28(1):30-4 Mathew LG et al (2000).Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: Acase series Indian Pediatrics 2000: 37:526-531 My TL et al (2009) Comprehensive analyses and characterization of haemophagocytic lymphohistiocytosis in Vietnamese children Bristish Journal Hematology 148:301-310 Qiang Q et al (2012).Prevalence of Coinfection in Children with Epstein-Barr Virus –associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis.J Pediatric Hematology Oncology.2012 Mar; 34(2): e 45-8 Ramachandran B et al (2011) Profile of hemophagocytic lymphohistiocytosis in children in a tertiary care hospital in India Indian Pediatrics.2011 Jan 7, 48 (1):31-5 Shiraishi A et al (2011) Treatment choice of immunotherapy or further chemotherapy for Epstein Barr virus –associate hemophagocytic lymphohistiocytosis Pediatric Blood Cancer 2011Dec.dol 1002/pbc 24039 Su IJ et al (2007).Pathogenesis and mechanism of disease progression from hemophagocytic lymphohistiocytosis to EBV associated T cell- lymphoma September Cancer Sci 98 (9).12811287 Veerakul el al (2002) Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in children: analysis of etiology and outcome J Med Assoc Thai, 85 Suppl 2, S530-541 127 ... khảo sát tỉ lệ đáp ứng bệnh nhân bị EBV-HCTBM với phác đồ HLH-2004 giai đoạn công tuần đầu với thuốc ức chế miễn dịch đánh giá diễn tiến xét nghiệm nhóm bệnh nhân có đáp ứng khơng đáp ứng suốt thời... chế miễn dịch theo phác đồ HLH-2004 có hiệu với bệnh nhân bị HCTBM có kèm nhi m EBV mà không cần tiến tới biện pháp ghép tủy(9,6,7) Bệnh viện Nhi đồng TPHCM chưa thực ghép tủy, thực nghiên cứu nhằm... cứu trước HCTBM bệnh viện Nhi Đồng TPHCM cho thấy có nhi u tác nhân phối hợp với HCTBM bệnh lý nhi m trùng, bệnh lý huyết học ác tính, bệnh lý tự miễn; đặc biệt nhi m Epstein –Barr virus (EBV) có