Báo cáo loạt ca: Hội chứng thực bào máu có nhiễm Epstein-Barr virus điều trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004

Bài viết mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004 trên bệnh nhân (BN) Hội chứng thực bào máu nhiễm Epstein-Barr virus (EBV-HLH).

Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 BÁO CÁO LOẠT CA: HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU CÓ NHIỄM EPSTEIN- BARR VIRUS ĐIỀU TRỊ RITUXIMAB PHỐI HỢP PHÁC ĐỒ HLH-2004 Lê Bích Liên *, Lâm Thị Mỹ**, Trần Cao Dung*, Nguyễn Minh Tuấn*, Nguyễn Hoàng Mai Anh*, Trần Ngọc Kim Anh*, Phan Nguyễn Liên Anh*, Lương Xuân Khánh*, Lương Thúy Vân*, Cao Trần Thu Cúc* TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004 bệnh nhân (BN) Hội chứng thực bào máu nhiễm Epstein-Barr virus (EBV-HLH) Thiết kế nghiên cứu: mô tả hàng loạt ca Kết quả: Từ tháng 02/2013 đến 05/2016, số 55 BN EBV-HLH Bệnh viện Nhi Đồng (BVNĐ1) có BN đáp ứng với phác đồ HLH-2004 điều trị phối hợp Rituximab Tỉ lệ triệu chứng lâm sàng (sốt, gan lách to, vàng da, phát ban, triệu chứng thần kinh) cận lâm sàng (ba dòng tế bào máu, Ferritine, Triglyceride, Fibrinogen, LDH, men gan tải lượng EBV) cải thiện sau tuần kết thúc sử dụng Rituximab Sau thời gian theo dõi 38 tháng, có ca đáp ứng hoàn toàn đạt lui bệnh, ca đáp ứng khơng hồn tồn ca tử vong Tử vong tuần đầu điều trị 12,5% (1/8) So sánh nhóm tử vong nhóm sống, số lượng bạch cầu bạch cầu hạt có khác biệt có ý nghĩa thống kê; giá trị lâm sàng cận lâm sàng khác chưa thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê Kết luận: Rituximab cải thiện triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng BN EBV-HLH đáp ứng với phác đồ điều trị HLH-2004 BVNĐ1 Tỉ lệ tử vong tuần đầu 12,5% Từ khóa: Hội chứng thực bào máu, Epstein-Barr virus, Rituximab ABSTRACT CASE SERIES: EPSTEIN-BARR VIRUS ASSOCIATED HEMOPHAGOCYTIC LYMPHOHISTIOCYTOSIS TREATED BY HLH-2004 PROTOCOL IN COMBINATION WITH RITUXIMAB Le Bich Lien, Lam Thi My, Tran Cao Dung, Nguyen Minh Tuan, Nguyen Hoang Mai Anh, Tran Ngoc Kim Anh, Phan Nguyen Lien Anh, Luong Xuan Khanh, Luong Thuy Van, Cao Tran Thu Cuc * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement of Vol 20 - No - 2016: 24 - 32 Objectives: To describe the characteristics of signs and symptoms, laboratory tests and results of treatment in patients with Epstein-Barr Virus-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis syndrome treated by HLH2004 protocol in combination with Rituximab Study design: case series Results: From February 2013 to May 2016, among 55 patients with EBV-HLH in Children's Hospital 1, children poorly responded to the HLH-2004 protocol were added with Rituximab therapy The rate of clinical signs (fever, hepatosplenomegaly, jaundice, rashes, neurologic symptoms) and laboratory tests (blood cell lineages, ferritin, triglycerides, fibrinogen, LDH, AST, ALT and EBV-DNA copies) improved after week and at the end of * Bệnh viện Nhi Đồng ** Bộ môn Nhi, Đại học Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: ThS.BS Lê Bích Liên ĐT: 0903741455 Email: doctorbichlien@yahoo.com 24 Chuyên Đề Nhi Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học using Rituximab With a follow-up of 38 months, there were four survival patients (three of them reached complete remission and one partially responded to the treatment) and four dead patients The mortality rate in first weeks was 12.5% Comparing between the mortality group and the survival group, the number of white blood cells and granulocytes statistically differentiated; other values of the signs and tests included no statistic differences Conclusion: Rituximab improved clinical signs and laboratory tests in patients with EBV- HLH poorly responded to the HLH-2004 protocol in Children’s Hospital The mortality rate in first weeks was 12.5% Keywords: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, Epstein-Barr virus, Rituximab ĐẶT VẤN ĐỀ Đối tượng nghiên cứu Hội chứng thực bào máu rối loạn huyết học tiến triển nhanh dẫn đến tử vong cao hoạt hóa hệ miễn dịch mức gây tổn thương quan HCTBM phân thành nhóm nguyên phát (di truyền) thứ phát EBV yếu tố khởi phát HCTBM thường gặp nước châu Á(7,8) Theo tác giả Lâm Thị Mỹ, tỉ lệ EBV-HLH chiếm 57%(12) Tổ chức mô bào giới giới thiệu phác đồ điều trị HLH-1994, HLH-2004 gồm thuốc Dexamethasone, Etoposide, Cyclosporin A và/hoặc Methotrexate Prednisone tiêm kênh tủy ghép tủy điều trị HCTBM nguyên phát trường hợp HCTBM thứ phát nặng(6) Ngoài ra, loại bỏ yếu tố khởi phát bệnh điều quan trọng Một số tác giả cho rằng, EBV diện chủ yếu tế bào Lympho B nên đề nghị sử dụng Rituximab, kháng thể đơn dòng anti-CD20 có hiệu điều trị trường hợp ung thư tế bào B, bổ sung điều trị EBV-HLH nhằm loại bỏ EBV tồn lympho B(2,5) Theo nghiên cứu nhóm thực bào máu BVNĐ1 năm 2011, tỷ lệ EBV-HLH tử vong tuần đầu 28%(11) Để cải thiện kết điều trị điều kiện ghép tủy, sử dụng phối hợp Rituximab trường hợp EBV-HLH nặng, đáp ứng với phác đồ HLH-2004 Nghiên cứu nhằm mô tả bước đầu kết điều trị trường hợp Dân số mục tiêu Tất BN 16 tuổi chẩn đoán EBVHLH ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Được tiến hành điều trị theo phác đồ HLH – 2004 có phối hợp Rituximab Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca Chuyên Đề Nhi Khoa Dân số chọn mẫu Các BN 16 tuổi chẩn đoán EBV-HLH điều trị Rituximab phối hợp với phác đồ HLH-2004 thời gian từ 02/2013 đến 05/2016 Tiêu chuẩn chọn mẫu Tất BN 16 tuổi nhập viện BVNĐ1 từ 02/2013 đến 05/2016: Được chẩn đốn HCTBM có đủ tiêu chuẩn sau theo Hội mô bào giới - 2004: Sốt cao ≥ 38,5oC kéo dài ngày, Lách to, Giảm dòng tế bào máu ngoại biên: Hb < g/dl, bạch cầu hạt < 1.000/mm3, tiểu cầu < 100.000/mm3, Triglyceride ≥ mmol/l fibrinogen ≤ 1,5g/l, Ferritin ≥ 500 μg/l, Có tượng thực bào tủy, hạch, gan, lách, VÀ khơng xác định bệnh lý miễn dịch hay ác tính phối hợp, Nhiễm EBV: dựa vào khảo sát tải lượng EBV DNA huyết tương RT-PCR Tiêu chuẩn loại trừ BN HCTBM sau bệnh lý huyết học ác tính, 25 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 bệnh lý tự miễn BN xác định tác nhân nhiễm trùng rõ ràng (sốt rét, lao, thương hàn…) BN không đồng ý tham gia nghiên cứu, bỏ tái khám Định nghĩa biến số Biến số kết điều trị có nhóm nhóm đáp ứng hồn tồn đạt lui bệnh, nhóm đáp ứng khơng hồn tồn nhóm tử vong theo định nghĩa Hội Mơ bào giới(6) Phương pháp hóa miễn dịch theo phác đồ HLH-2004: Immunoglobulin (IVIG): liều 0,5g/kg/truyền tĩnh mạch tuần Dexamethasone: 10mg/m2/ngày tuần đầu, sau giảm liều 50% tuần cho đủ tuần Từ tuần 9-40, liều 10mg/m2/3 ngày tuần Cyclosporin A: khởi đầu 6mg/kg/ngày uống chia lần, theo dõi chức thận định lượng nồng độ cyclosporine máu sau tuần Duy trì nồng độ cyclosporine A máu ≥ 200μg/L Etoposide (VP6): 150mg/m2 truyền tĩnh mạch lần tuần 2, từ tuần đến tuần truyền lần tuần, từ tuần 9-40 truyền lần tuần Rituximab: 375mg/m2 da truyền tĩnh mạch tuần tuần liên tiếp(5) Xử lý số liệu Sử dụng phần mềm SPSS 16 để nhập số liệu phân tích số liệu KẾT QUẢ Trong thời gian từ 02/2013 đến 05/2016, có ca số 55 BN EBV-HLH tiến hành điều trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết BN EBV-HLH định điều trị phối hợp Rituximab Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị BN định Rituximab Đặc điểm BN BN BN BN BN BN Giới tính Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Tuổi (Tháng) 21 15 33 16 68 13 TG sốt trước NV (ngày) 12 12 TG NV đến CĐ (ngày) 1 14 TG CĐ đến lúc ĐT HLH-2004(ngày) 0 0 TG ĐT HLH-2004 đến lúc thêm 92 40 10 34 21 Rituximab (ngày/tuần) (Tuần 1) (Tuần 13) (Tuần 6) (Tuần 2) (Tuần 5) (Tuần 3) Sốt + + + + Gan,lách to + + + + + Vàng da, Hồng ban, Bất Triệu chứng Hồng Triệu chứng khác Hồng ban thường DNT TK ban BC (/mm ) 1520 5580 5320 3750 980 1740 BC hạt (/mm ) 1100 620 2950 562 100 120 Hb (g/dl) 9,9 11 11 7,1 8,6 11 Tiểu cầu (/mm ) 63 363 195 24 54 88 Fibrinogen (g/l) 0,6 2,9 2,7 2,6 1,2 Ferritin máu (μg/l) 4985,3 100,5 1038,8 12039 2295,6 1410 Triglyceride máu (mmol/l) 4,9 3,8 1,9 8,1 AST (U/L) 1377 2233,9 34,9 316 28,8 68,1 ALT (U/L) 524,5 1962,2 20,1 219 34,6 37,4 Creatinin (μmol/l) 36,7 37,5 37,3 25,6 40,1 32,3 LDH (U/L) 1592 2010 200 729 519,5 836,8 Albumin (g/l) 2,7 4,5 4,6 x 2,5 3,6 EBV-DNA (10 copies/ml) 175400 2665 345,75 245,5 309,75 1053 26 BN Nữ 22 10 14 (Tuần 2) + + Xuất huyết 490 140 6,1 89 3,4 14396,3 19,3 268 242 28 2419 3,8 237850 BN Nữ 51 10 11 (Tuần 2) + + 190 40 8,2 19 0,9 10652,2 8,8 2205 705,5 38,3 11776 x 10660 Chuyên Đề Nhi Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Đặc điểm Số liều Rituximab Kết TG sống (tuần) BN BN BN Đáp ứng Lui bệnh khơng hồn Lui bệnh tồn 142 141 133 Nghiên cứu Y học BN BN BN Lui bệnh Tử vong 54 16 BN BN Tử vong Tử vong Tử vong 54 x: không thực Nhận xét: Hầu hết BN có biểu lâm sàng số cận lâm sàng nặng Bạch cầu hạt giảm thấp < 1000/mm3 (6/8 ca), tiểu cầu < 100.000/mm3 (6/8 ca), Ferritin cao > 3000 μg/l (4/8 ca), ALT > 300 UI/L (3/8 ca), Triglycerides > mmol/L (7/8) LDH tăng cao > 200 U/L (8/8 ca) Tất BN có tải lượng EBV-DNA 104 copies/ml 7/8 ca định phối hợp Rituximab thời gian tuần đầu công phác đồ HLH 2004, ca điều trị trì tuần 13 Trong số BN nghiên cứu, BN dùng đủ liều Rituximab (BN 1, 3,5, 7), BN dùng liều (BN 4, 8) BN dùng liều (BN 2,6) Có BN đạt lui bệnh, BN đáp ứng khơng hồn tồn BN tử vong Tỉ lệ tử vong tuần đầu 12,5% (1/8 ca) Mô tả kết điều trị Rituximab Ngồi phác đồ hóa miễn dịch trị liệu HLH 2004, BN điều trị phối hợp Rituximab với liều 375mg/m2 da truyền tĩnh mạch tuần liên tiếp tối đa tuần Ghi nhận thay đổi số lâm sàng xét nghiệm bảng sau đây: Bảng 2: Thay đổi dấu hiệu lâm sàng số xét nghiệm trước sau điều trị Rituximab Đặc điểm Sốt Gan to Lách to Vàng da Xuất huyết Hồng ban Triệu chứng TK Bất thường /DNT BC (/mm ) BC hạt (/mm ) Hb (g/dl) Tiểu cầu (/mm ) Fibrinogen (g/l) Ferritin máu (μg/l) Triglyceride máu (mmol/l) AST (U/L) ALT (U/L) Creatinin (μmo l/l) LDH (U/L) Albumin (g/l) EBV DNA (copies/ml) Trước điều trị Rituximab (75%) (87,5%) 7(87,5%) (37,5%) (12,5%) (25,0%) (12,5%) (12,5%) 1630,0(612,5 – 4927,5) 351,0(105,0 – 980,0) 9,3 (7,4 – 11,0) 75.500(31.500 – 168.500) 1,9 (0,9 – 2,8) 3312,1(950,8– 9235,5) 5,5(4,1 – 8,6) 602,1(43,2– 1998,2) 323,5 (35,3 – 660,3) 37,0 (29,1 – 38,1) 1214,4 (571,9 – 2317,1) 3,7 (2,6 – 4,5) 1.859.000,0 (318.750,0 – 134.220.000,0) TG sống (tuần) Nhận xét: Sau điều trị phối hợp Rituximab liều đầu, tỉ lệ triệu chứng lâm sàng (sốt, vàng da, phát ban, gan, lách to, triệu chứng thần kinh), dòng tế bào máu, phản ứng viêm (Ferritine, Chuyên Đề Nhi Khoa Sau liều Rituximab (37,5%) (87,5%) (75,0%) (12,5%) 0 2310,0 (1672,5 – 4110,0) 690,0 (390,0 -1580,0) 9,4 (8,0 – 11,0) 208.5 (36.000 – 235.300) 2,3 (1,1 – 3,4) 2751,9 (559,5 – 13008,4) 2,7 (1,8 – 4,9) 59,2 (29,4 – 446,5) 71,1 (33,3 – 361,5) 35,0 (24,9 – 39,7) 396,2 (316,1 – 1308,7) 4,0 (3,4 – 4,7) Sau hoàn tất Rituximab (25%) (62,5%) (62,5%) (25,0%) 0 3330,0 (1697,5 – 6145,0) 1005,0 (430,0- 2152,5) 10,6 (9,9 – 11,5) 244.500 (71.300 – 244.500) 2,7 (2,3 – 4,1) 405,6 (104,3 – 1536,2) 2,1 (1,5 – 3,8) 39,9 (26,5 – 159,5) 40,3 (24,3 – 129,5) 34,2 (28,8 – 41,3) 343,9 (257,5 – 401,7) 4,5 (3,6 – 4,8) (0 – 419.750,0) (0 – 41.972,5) 54 (11 – 139) Triglyceride, Fibrinogen), men gan tải lượng EBV có cải thiện cải thiện rõ sau hoàn tất Rituximab Giá trị trung vị bạch cầu hạt đạt>1000/mm3, tiều cầu > 100.000/mm3, Hb, Ferritin, Triglyceride, Fibrinogen thay đổi 27 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Nghiên cứu Y học giảm ngưỡng chẩn đoán HCTBM Men gan AST, ALT giảm 8-15 lần Giá trị trung vị tải lượng virus thay đổi từ 1.859.000 copies/ml (318.750 – 134.220.000) trước điều trị, xuống ngưỡng phát sau liều điều trị Theo dõi BN đến tháng 5/2016, chúng tơi ghi nhận có BN sống (3 ca đáp ứng hoàn toàn đạt lui bệnh, ca đáp ứng khơng hồn tồn dù bệnh cảnh có cải thiện) BN tử vong (Bảng 1) Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng cận lâm sàng nhóm BN tử vong nhóm BN sống, chúng tơi ghi nhận Bảng Bảng 3: So sánh dấu hiệu lâm sàng số xét nghiệm trước điều trị Rituximab nhóm tử vong nhóm sống Nhóm tử vongN (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) 2(50,0%) 2(50,0%) 36,5 (15,3 – 63,8) 8,0 (4,5 – 10,0) 3,5 (1,3 – 11,8) Đặc điểm Nhóm sống N (tỉ lệ)/ Trung vị (giới hạn) (25,0%) (75,0%) 18,5 (15,3 – 30,0) 9,5 (4,0 – 12,0) 2,5 (1,0 – 4,8) (0 – 1,5) Nam Nữ Tuổi (Tháng) TG sốt trước NV (ngày) TG NV đến CĐ (ngày) TG CĐ đến lúc ĐT HLH-2004(ngày) TG ĐT HLH-2004 đến lúc thêm 17,5 (11,8 – 30,8) 25,0 (7,0 – 79,0) Rituximab(ngày) Gan to (100%) (75%) Lách to (100%) (50%) Vàng da (0%) (25%) Xuất huyết (25%) Hồng ban (25%) (50%) Triệu chứng TK (25%) (0%) Bất thường/DNT (0%) (25%) BC (/mm ) 735 (265 – 1550) 4535 (2077 – 5515) BC hạt (/mm ) 110 (55 – 135) 860 (576 -2487) Hb (g/dl) 8,4 (6,6 – 10,4) 10,5 (7,8 – 11,0) Tiểu cầu (/mm ) 71,000 (27,750 – 88,750) 129,000 (33,750 – 321,000) Fib (g/l) 1,1 (0,9 – 2,9) 2,7 (1,1 – 2,8) Ferritin máu (μg/l) 6473,9 (1631,4 – 13460,3) 3012,0 (335,1 – 10275,6) Triglyceride máu (mmol/l) 7,4 (5,2 – 16,7) 4,3 (2,4 – 7,3) AST (U/L) 168 (38,6 – 1720,8) 229,0 (61,7 – 1111,8) ALT (U/L) 139,7 (35,3 – 589,6) 348,8 (69,8 – 513,0) Creatinin (μmo l/l) 35,3 (29,1 – 39,7) 37 (28,4 – 37,5) LDH (U/L) 1628,2 (598,8 – 9437,3) 1160,5 (332,3 – 1905,5) Albumin (g/l) 3,6 (2,5 – 3,8) 4,5 (2,7 – 4,6) Tải lượng EBV-DNA (copies/ml) 5,856,500,0 (495,562,5 – 181,050,000) 1,505,400,0 (270,562,5 – 132,220,000,0) Số liều Rituximab (1,3-4) (1,3-4) TG sống (tuần) 137 (73,8 – 141,8) 12,5 (4,5 – 44,5) Giới tính * Phép kiểm Fisher ** 1,0* 0,38** 0,56** 0,46** 0,32** 1,0** 1,0 * 0,43* 1,0* 1,0* 1,0* 1,0 * 0,43 * 0,04** 0,02** 0,38** 0,39** 0,77** 0,39** 0,08** 0,77** 1,00** 0,56** 0,39** 0,28** 0,56** 0,03** Phép kiểm Mann-Whitney Nhận xét: nhóm BN tử vong nhóm BN sống, ghi nhận số lượng bạch cầu số lượng bạch cầu hạt khác có ý nghĩa thống kê (lần lượt p = 0,04 p = 0,02), Ferritine máu tải lượng EBV-DNA nhóm tử vong cao gấp 2-5 lần nhóm sống, nhiên khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê, tương tự với đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng khác Giá trị 28 P trung vị liều Rituximab liều nhóm BÀNLUẬN Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng BN EBV-HLH định điều trị phối hợp Rituximab Trong nghiên cứu chúng tơi từ 02/2013 05/2016, có 8/55 BN EBV-HLH tiến hành Chuyên Đề Nhi Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 điều trị Rituximab triệu chứng lâm sàng xét nghiệm cho thấy bệnh nặng đáp ứng với phác đồ HLH-2004 (bảng 1) Tại thời điểm định Rituximab, BN lâm sàng không cải thiện (còn sốt, gan lách to hơn), tải lượng EBVDNA cao, men gan cao >200 UI/L; BN sốt, gan lách to, EBV-DNA cao 1.053.000 copies/ml, BN có bạch cầu hạt thấp (120/mm3); BN xuất thêm triệu chứng thần kinh run chi, bạch cầu hạt thấp 100/mm3, phản ứng viêm tăng cao, tải lượng EBVDNA cao 309.750 copies/ml, MRI não có hình ảnh teo não, tổn thương chất trắng quanh não thất bên; BN có Ferritine tăng trước, gan to tải lượng EBV-DNA cao BN 7, từ lúc chẩn đốn có tải lượng EBV-DNA cao, lâm sàng xấu dần (sốt cao liên tục, gan lách to, dấu hiệu xuất huyết), bạch cầu hạt giảm thấp, phản ứng viêm tăng cao dù công phác đồ hóa miễn dịch trị liệu BN giai đoạn trì bạch cầu hạt giảm nặng 620/mm3, men gan cao AST/ALT 2233,9/1962,2 UI/L tải lượng EBV-DNA tăng cao trở lại (340.500 copies/ml) Các triệu chứng lâm sàng vàng da, xuất huyết, triệu chứng thần kinh, nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ cao so với tác giả Lương Thúy Vân BVNĐ1 năm 2011(14) Trị số bạch cầu, Hemoglobin tiểu cầu BN nghiên cứu giảm So với nghiên cứu tác giả Chellapandian cộng năm 2013 nghiên cứu 42 BN EBV-HLH điều trị Rituximab Philadelphia(5), ghi nhận giá trị Hemoglobin tiểu cầu gần nhau, số trung vị bạch cầu bạch cầu hạt nghiên cứu thấp Sự khác biệt có lẽ BN nặng, kèm theo cỡ mẫu nhỏ, khiến giá trị trung vị thấp Giá trị trung vị Ferritin máu tăng (3312,1 ug/L), Triglyceride máu tăng (5,5 mmol/L) Fibrinogen máu giảm, phù hợp tiêu chuẩn chẩn đoán HCTBM Các giá trị tương tự nghiên cứu tác giả Chellapandian Philadelphia năm 2013 nghiên cứu BN Chuyên Đề Nhi Khoa Nghiên cứu Y học HCTBM BVNĐ1 năm 2011(5,14) Giá trị trung vị AST, ALT LDH tăng cao nghiên cứu (602,1 UI/L, 323,5 UI/L 1214 UI/L), điều phù hợp mức độ tổn thương gan nặng BN Tải lượng EBV-DNA BN nghiên cứu dao động khoảng lớn, với giá trị nhỏ 245.500 copies/mL giá trị lớn lên đến 237.850.000 copies/mL, giá trị trung vị 1.859.000 copies/mL, cao nhiều so với báo cáo Philadelphia Hoa Kỳ năm 2013 tải lượng vi rút trung bình BN EBV-HLH trước điều trị Rituximab 114.200 copies/ml(5) Chỉ định Rituximab Mặc dù nhiều tác giả châu Á cho thấy EBV chủ yếu phát triển tế bào T nhóm BN EBV-HLH, nhiên nghiên cứu Đức năm 2009 BN EBV-HLH cho thấy ngồi việc tìm thấy EBV tế bào T, tải lượng EBV lympho B tăng cao tương tự(3,6,10,14) Do số tác giả ủng hộ việc sử dụng Rituximab, kháng thể đơn dòng kháng tế bào Lympho B, nhằm loại trừ EBV phát triển tế bào B, từ cắt đứt yếu tố khởi phát, trường hợp EBV- HLH nặng, thất bại với phác đồ HLH-94/2004 chưa thể ghép tế bào gốc(3,5) 7/8 BN nghiên cứu định Rituximab giai đoạn điều trị công tuần phác đồ HLH-2004 diễn tiến lâm sàng xét nghiệm cho thấy bệnh nặng đáp ứng (bảng 1) Riêng BN định Rituximab tuần điều trị thứ 13, bạch cầu hạt giảm nặng 620/mm3, tải lượng EBV-DNA tăng cao trở lại (340.500 copies/ml) trở lại men gan cao AST/ALT 2233,9 /1962,2 UI/L dấu hiệu nghi ngờ bệnh nặng tái phát Do chưa có nhiều nghiên cứu định Rituximab BN EBV-HLH tải lượng EBV-DNA nên phối hợp điều trị Rituximab dựa vào đánh giá lâm sàng xét nghiệm khác, bên cạnh tải lượng EBV-DNA Tuy nhiên, việc định thuốc gặp khó khăn phụ thuộc vào điều kiện kinh tế người bệnh 29 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 tốn Về liều Rituximab sử dụng BN Theo tác giả Chellapandian năm 2013, liều điều trị Rituximab thay đổi từ đến 10 liều (liều trung bình liều) tùy đáp ứng BN(5) Trong nghiên cứu chúng tôi, BN (BN 1, 3, 5, 7) dùng liều Rituximab Có BN dùng liều Rituximab (BN 4, 8) BN sau liều Rituximab xuất nhịp nhanh xoang nghĩ tác dụng phụ thuốc nên dừng điều trị Rituximab; diễn tiến lâm sàng cận lâm sàng cho thấy BN đạt lui bệnh sau tuần BN sau phối hợp Rituximab liều, diễn tiến lâm sàng xấu dần, sau 20 ngày điều trị BN tử vong viêm phổi nặng, nhiễm trùng huyết Enterococcus faecium Candida tropicalis BN sau liều Rituximab, lâm sàng cận lâm sàng không cải thiện, người nhà không đồng ý sử dụng tiếp Rituximab nên BN tiếp tục phác đồ HLH-2004, kháng sinh (Meronem, Vancomycin), kháng nấm (Amphotericin B); BN tử vong sau tuần bệnh cảnh viêm phổi mô kẽ lan tỏa bên, tổn thương não BN sử dụng Rituximab tuần 13 phác đồ HLH2004, sau liều Rituximab bạch cầu hạt phục hồi, men gan cải thiện, tình trạng BN ổn định nên ngưng Rituximab tiếp tục điều trị trì Như vậy, qua nghiên cứu thấy Rituximab dung nạp tốt, có trường hợp nghi ngờ có tác dụng phụ Có hai BN sau dùng 1-2 liều đạt lui bệnh hay ổn định Kết điều trị Thay đổi dấu hiệu lâm sàng số xét nghiệm trước sau điều trị Rituximab Theo bảng 2, tỉ lệ triệu chứng lâm sàng gan, lách to, phát ban, vàng da, triệu chứng thần kinh giảm sau tuần điều trị Rituximab liều đầu kết thúc điều trị Rituximab tối đa tuần Các số cận lâm sàng bạch cầu, bạch cầu hạt, Hb, tiểu cầu, Ferritin, Triglyceride, Fibrinogen, men gan, LDH cải thiện sau điều trị Rituximab liều 30 đầu tuần sau kết thúc điều trị Rituximab Các nghiên cứu báo cáo giới ghi nhận hiệu tương tự Rituximab BN HCTBM(1,5) Theo y văn, tải lượng EBV > 104 copies/ml coi định điều trị Rituximab, theo dõi số để định liều Rituximab cho BN EBV-HLH(9) Trong nghiên cứu Chellapandian D cộng vào năm 2013, đo tải lượng copy DNA EBV trước sau điều trị cho thấy, tải lượng vi rút trung bình trước điều trị 114.200 copies/ml, sau điều trị 24 tuần 225 copies/ml Những BN đáp ứng điều trị, tải lượng EBV trung bình giảm 2-3 logs, song song với giảm Ferritin(5,8) Trong nghiên cứu chúng tôi, BN đáp ứng tốt đáp ứng khơng hồn tồn (BN 1, 2, 3, 4) có tải lượng EBV cao trước điều trị cải thiện ngoạn mục sau phối hợp điều trị với Rituximab: BN tải lượng virus giảm từ 175.400x103 copies/ml 419,75x103 copies/ml sau tuần ngưỡng phát sau liều Rituximab; BN2 tải lượng virus từ 2665x103 copies/ml giảm 1.075,25x103 copies/ml sau liều Rituximab; BN tải lượng virus từ 345,75 x103 copies/ml giảm ngưỡng phát sau liều Rituximab; BN tải lượng virus từ 245,5x103 copies/ml giảm 15,345x103 copies/ml sau liều điều trị Rituximab Trong đó, BN tử vong có tải lượng EBV-DNA cao từ lúc nhập viện (129,75– 237.850x103 copies/ml) trước điều trị Rituximab (309,75 – 10.660x103 copies/ml) trình điều trị tải lượng EBV giảm chậm không nhiều Tỉ lệ tử vong yếu tố liên quan Trong BN EBV-HLH đưa vào nghiên cứu, theo dõi thời điểm tháng 5/2016, có BN sống (trong ca đạt lui bệnh, ca đáp ứng khơng hồn tồn), tỉ lệ sống sót 50%, thời gian sống trung vị 137 tuần (74 – 142); có BN tử vong (50%), tử vong tuần đầu BN (12,5%), thời gian sống trung vị nhóm tử vong 13 tuần (5 – 45) Thời gian theo dõi chung BN 54 tuần (11 - 139) Chuyên Đề Nhi Khoa Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 So sánh với nghiên cứu tác giả Lâm Thị Mỹ năm 2012(13), 13 BN EBV-HLH điều trị với phác đồ HLH-2004 có BN tử vong sau tuần đầu điều trị (3/13; 23%), 10 BN sống sót, có bệnh nhân không đáp ứng (3/13; 23%) bệnh nhân có đáp ứng điều trị (7/13; 53,8%) Thời gian điều trị theo dõi chung cho nhóm EBV-HLH 203 ngày Nhóm tử vong có thời gian ngắn ngày (7-15 ngày), nhóm khơng đáp ứng có thời gian theo dõi trung vị 273 ngày (203-287), nhóm có đáp ứng với thời gian theo dõi trung vị 203 ngày (182- 329) Chúng nhận thấy tỉ lệ tử vong thời gian sống trung vị nhóm tử vong nghiên cứu chúng tơi cải thiện so với tác giả Lâm Thị Mỹ(13) Tuy số ca bệnh hai nghiên cứu để kết luận chúng tơi thấy việc phối hợp Rituximab cải thiện tử vong hay chí kéo dài thời gian sống BN đáp ứng với hóa trị liệu để có hội điều trị phương pháp khác ghép tủy Để tìm yếu tố liên quan tử vong, chúng tơi so sánh nhóm tử vong (4 BN) nhóm sống (3 BN lui bệnh, BN đáp ứng khơng hồn tồn) Chúng tơi nhận thấy số liều Rituximab sử dụng tương đương nhóm Các biểu lâm sàng (gan lách to, vàng da, xuất huyết, triệu chứng thần kinh, hồng ban) giá trị cận lâm sàng (Hemoglobin, tiểu cầu, Fibrinogen, Triglyceride, men gan, LDH) có khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê Về tải lượng EBV-DNA, số nghiên cứu cho thấy có ý nghĩa tiên lượng, BN có tải lượng EBV ≤1,500 copies/ml có khả cứu sống cao BN tải lượng EBV cao kéo dài(5,8) Tuy nhiên, nghiên cứu chúng tôi, tải lượng EBVDNA so sánh nhóm khơng thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê Chúng tơi ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê số bạch cầu bạch cầu hạt nhóm BN (p=0,04 0,02) Nghiên cứu tác giả Cao Trần Thu Cúc bệnh nhân HCTBM BVNĐ1 từ năm 2011 đến năm 2013 ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê Chuyên Đề Nhi Khoa Nghiên cứu Y học số lượng bạch cầu nhóm BN đáp ứng, khơng đáp ứng hồn tồn tử vong(4) Như vậy, thấy, bạch cầu đặc biệt bạch cầu hạt giảm thấp yếu tố tiên lượng nặng bệnh Do theo chúng tơi, nên phối hợp Rituximab sớm BN có số bạch cầu hạt thấp, bên cạnh tải lượng EBV-DNA theo y văn Do cỡ mẫu nghiên cứu nhỏ nên giá trị khác nhóm sống tử vong nghiên cứu chúng tơi có khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê Chúng tơi đề nghị có nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn, thời gian theo dõi lâu để xác định yếu tố tiên lượng nặng xác nhận hiệu điều trị Rituximab BN EBV-HLH KẾTLUẬN Trong thời gian từ 02/2013 đến 05/2016, có BN EBV-HLH điều trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004 BVNĐ1 Tỉ lệ triệu chứng lâm sàng giá trị trung vị số cận lâm sàng Ferritin, Triglyceride, Fibrinogen, LDH, men gan, tải lượng EBV-DNA có xu hướng cải thiện sau tuần sau kết thúc điều trị Rituximab Tỉ lệ sống sót 50% (4/8) với 37,5% lui bệnh (3/8), tỉ lệ tử vong 50% (4/8) tử vong tuần đầu 12,5% (1/8) Thời gian sống trung vị chung 54 tuần (11 139), nhóm tử vong 12,5 tuần (4,5 – 44,5) Giữa nhóm tử vong nhóm sống, chúng tơi ghi nhận khác biệt có ý nghĩa thống kê số lượng bạch cầu bạch cầu hạt; giá trị khác khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê Chúng đề nghị phối hợp Rituximab cho BN EBV-HLH nặng, đáp ứng với phác đồ HLH 2004, đặc biệt BN EBVHLH có số bạch cầu hạt thấp để cải thiện tỉ lệ tử vong TÀILIỆUTHAMKHẢO Al Asad O., Salam A., et al (2015) Alternative Therapy for Epstein-Barr Virus Related Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Case Reports in Oncological Medicine 2015: p Balamuth N.J., Nichols K.E., et al (2007) Use of Rituximab in Conjunction with Immunosuppressive chemotherapy as a Novel therapy for Epstein-Barr Virus-associated 31 Nghiên cứu Y học 32 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 20 * Số * 2016 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Pediatr Hematol Oncol 29: p 569-73 Beutel K., Gross-Wieltsch U., et al (2009) Infection of T lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children of non-Asian origin Pediatr Blood Cancer 53(2): p 184-90 Cao Trần Thu Cúc,Lâm Thị Mỹ (2014) Đặc điểm Ferritin Triglyceride bệnh nhâ n Hội chứng Thực bào máu tuần điều trị cơng theo phác đồ HLH-2004 Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh Tập 14(Số 1) Chellapandian D., Das R., et al (2013) Treatment of Epstein Barr virus-induced haemophagocytic lymphohistiocytosis with rituximab-containing chemo-immunotherapeutic regimens British Journal of Haematology 162(3): p 376-382 Henter J.I., Horne A., et al (2007) HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis Pediatr Blood Cancer 48(2): p 124-31 Imashuku S (2002) Clinical features and treatment strategies of Epstein-Barr Virus-associated Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Critical Reviews in Oncology Hematology 44: p 259-72 Janka G.E.,Lehmberg K (2014) Hemophagocytic syndromes — An update Blood Reviews 28: p 135-42 Jordan M.B., Allen C.E., et al (2011) How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis Blood 118(15): p 404152 10 11 12 13 14 Kawaguchi H., Miyashita T., et al (1993) Epstein-Barr virusinfected T lymphocytes in Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic syndrome J Clin Invest 92(3): p 1444-50 Lâm Thị Mỹ cs (2011) Phân tích yếu tố liên quan đến tử vong bệnh nhi mắc Hội chứng thực bào máu nhập Bệnh viện Nhi Đồng từ 2007 – 2011 Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh Tập 15(Số 3) Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên cs (2009) Phân tích tổng hợp đặc điểm Hội chứng Thực bào máu trẻ em Việt Nam Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh 13(5) Lâm Thị Mỹ, Lê Bích Liên, Nguyễn Thanh Hùng cs (2012) Đáp ứng bệnh nhân bị Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm Epstein- Barr Virus với Phác đồ HLH-2004 giai đoạn ban đầu Bệnh viện Nhi Đồng 1, TPHCM Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh Tập 16(Số 2): tr 120-7 Lương Thúy Vân, Lâm Thị Mỹ (2011), Hội chứng thực bào máu: Tổn thương gan kết điều trị giai đoạn đầu Bệnh viện Nhi Đồng từ tháng 1/2010 đến tháng 8/2011, Luận văn Thạc sĩ, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Ngày nhận báo: 31/3/2016 Ngày phản biện nhận xét báo: 01/6/2016 Ngày báo đăng: 25/7/2016 Chuyên Đề Nhi Khoa ... 02/2013 đến 05/2016, có ca số 55 BN EBV-HLH tiến hành điều trị Rituximab phối hợp phác đồ HLH-2004 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết BN EBV-HLH định điều trị phối hợp Rituximab Bảng 1: Đặc... Để cải thiện kết điều trị điều kiện ghép tủy, sử dụng phối hợp Rituximab trường hợp EBV-HLH nặng, đáp ứng với phác đồ HLH-2004 Nghiên cứu nhằm mô tả bước đầu kết điều trị trường hợp Dân số mục... EBV-HLH điều trị với phác đồ HLH-2004 có BN tử vong sau tuần đầu điều trị (3/13; 23%), 10 BN sống sót, có bệnh nhân không đáp ứng (3/13; 23%) bệnh nhân có đáp ứng điều trị (7/13; 53,8%) Thời gian điều