Nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bao tan ở ruột

BỘ Y TẾ BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI NGUYỄN HÙNG MINH ị i XUƠNG ĐI ỉ Dươc HÀ NÔI Ị — % * •ỊL.S ■“v— ^ X’■£/ >U—.iT ví i N gảỵ r? 'ĩ b íháng nẫm £ ự ^ :f .Ị? , SỐOXCữ: Ch, CT ? b ‘) T NGHIÊN CỨU BÀO CHế PELLET LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT LUẬN VÃN THẠC SỸ CHUYÊN NGÀNH : CÔNG NGHỆ Dược HỌC Dược PHẨM VÀ BÀO CHẾ MÃ SỐ: 60.73.01 Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Ngọc Chiến :0 »C *9 S ■■(Ị7 Luẹu BuẹuịỊ Áẹ6m I ì A ỈNTảHA I1H -L ị IỎN VH HÀ NỘI 20x0^ J Ù m HG OSỌ.n^> LỜ I C Ả M Ơ N Lời xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới thày giáo TS Nguyễn Ngọc Chiến, người thày tận tình bảo hướng dẫn tơi suốt q trình thực luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn Ths Nguyễn Thị T rinh Lan, thày cô giáo, chị kỹ thuật viên bạn thực đề tài trone Bộ môn Công nghiệp Dược-Trường đại học Dược Hà Nội giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi hồn thành cơng trình tốt nghiệp Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, thày cô giáo, cán công nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội, giúp đỡ tơi q trình thực đề tài thời gian học tập trường Cuối cùng, Tơi xin cảm ơn gia đình, người thân bạn bè đồng nghiệp động viên, tạo điều kiện giúp tơi hồn thành đề tài Hà Nội, ngày 28 tháng 10 năm 2010 Nguyễn Hùng Mình M U C LUC • • ĐẶT VẨN Đề Chương TỐNG QUAN ĩ Tổng quan lansoprazol nhóm thuốc ức chế bơm proton 1.1.1 Cơng thức hố học lansoprazol 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Tác dụng dược lý dược động học 1.1.4 Chỉ định liều dùng 1.1.5 Tác dụng không mong muốn 1.1.6 Thận trọng 1.1.7 Tương tác thuốc 1.1.8 Dạng thuốc 1.1.9 Các phương pháp định lượng lansoprazol 1.2 Tổng quan pellet 1.2.1 Định nghĩa 1.2 Ưu - nhược điểm pellet 1.2.3 Thành phần pellet 1.2.4 Các phương pháp điều chế pellet 10 1.2.4.1 Phương pháp đùn tạo cầu 10 1.2.4.2 Phương pháp bồi dần 11 1.2.4.3 Phương pháp phun sấy phun kết tụ 11 1.2.5 Phương pháp kiểm tra chất lượng pellet 11 1.2.5.1 Xác định kích thước hạt 11 1.2.5.2 Xác định tỷ trọng pellet 12 1.2.5.3 Độ bền học pellet 12 1.2.5.4 Xác định khả giải phóng dược chat in vitro 12 1.2.5.5 Các thử nghiệm khác 12 1.2.6 Bao màng pellet 12 1.2.6.1 Bao cách ly (bảo vệ) 12 1.2.6 Bao tan ruột 13 1.2.6.3 Các phương pháp bao 15 1.3 Một số cơng trình pellet omeprazol lansoprazol 15 1.4 Độ ổn định thuốc 17 1.4.1 Khái niệm độ ổn định thuốc 17 1.4.2 Các tiêu đánh giá độ ổn định thuốc 18 1.4.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ on định thuốc 19 1.4.4 Phương pháp nghiên cứu độ ốn định thuốc 19 Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 22 2.1 Nguyên vật liệu, trang thiết bị sử dụng 22 2.1.1 Nguyên vật liệu 22 2.1.2 Thiết bị 23 2.2 Phương pháp nghiên cứu 24 2.2.1 Phương pháp bào chế pellet lansoprazol 24 2.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet trước khibao 24 2.2.3 Phương pháp bao pellet 26 2.2.4 Kiểm tra đánh giá chất lượng pellet 28 2.2.5 Nghiên cứu độ on định chế phấm 31 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u 32 3.1 Xác định mối tương quan mật độ quang vào nòng độ dung dịch lansoprazol đệm phosphat pH 6,8 32 3.2 Bào chế pellet lansoprazol phương pháp đùn tạo cầu 33 3.2.1 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược kiềm đến độ on định lansoprazol trình bào chế pellet lansoprazol 34 3.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ Avicel đến pellet lansoprazol 36 3.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược siêu rã đến khả giảiphóng lansoprazol từ pellet 37 3.2.4 Nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ tá dược siêu rã đến số đặc tính pellet lansoprazol 38 3.2.5 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược trợ tan đến khả hòa tan lansoprazol từ pellet 39 3.2.6 Nghiên cứu ảnh hưởng tỷ lệ Na 2H P đến độ hòa tan lansoprazol 41 3.2.7 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược trơn đến hình thức hiệu suất tạo pellet lansoprazol 42 3.2.8 Nghiên cứu ảnh hưởng nồng độ tá dược dính đến cảm quan hiệu suất tạo pellet 43 3.2.9 Nghiên cứu ảnh hưởng lượng tá dược dính đến hình thức hiệu suất tạo pellet 44 3.2.10 Nghiên cứu ảnh hưởng thời gian ủ khối dẻo đến tính chat pellet 45 3.2.11 Nghiên cứu ảnh hưởng tốc độ đùn đếntính chat pellet 46 3.2.12 Nghiên cứu ảnh hưởng tốc độ vo 46 3.2.13 Nghiên cứu ảnh hưởng thời gian vo 47 3.3 Bao tan ruột pellet Lansoprazole máy tầng sôi 48 3.3.1 Bao màng bao bảo vệ 48 3.3.2 Đánh giá độ ổn định pellet lansoprazole bao HPMC 48 3.3.3 Khảo sát yếu tố ảnh hưởng thuộc công thức bao tan ruột lên pellet trơ 3.3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng dung môi lên hiệu suất bao pellet 50 50 3.3.3.2 Khảo sát tỷ lệ TEC công thức bao đến hiệu suất bao pellet trơ 51 3.3.4 Khảo sát yếu tố ảnh hưởng lên chất lượng màng bao pellet Lansoprazol 52 3.3.5 Xây dựng tiêu chất lượng pellet 54 3.4 Theo dõi độ ổn định chế phẩm 56 Chương BÀN LUẬN 59 kỹ thuật bào chế pellet lansoprazol phương pháp đùn tạo cầu kỹ thuật bao tan ruột pellet lansoprazol nghiên cứu độ ổn định chế phẩm 59 60 KÉT LUẬN VÀ KIÉN N G H Ị 62 4.1 4.2 4.3 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 61 CTB : Công thức bao DBP : Dibutyl phtalat Dd : Dung dịch DĐVN III : Dược điển Việt Nam III EtOH : Ethanol HPLC : High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) HPMC : Hydroxypropylmethyl cellulose HPTLC : High Performance Thin Layer Chromatographic (Sac ký lóp mỏng hiệu cao) Kl/kl : Khối lượng/ khối lượng Kl/tt : Khối lượng/ thể tích MeOH : Methanol Mt : môi trường PEG : Polyethylen glycol PVP : Polyvinyl pyrolidon SKD : Sinh khả dụng TKHH : Tinh khiết hóa học USP : The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) Bảng 1.1 Độ tan lansoprazol nước 25°c đệm phosphat pH 6,8 37°c Bảng 1.2 Dược động học nhóm thuốc ức chế bơm proton Bảng 2.1 Ngun vật liệu hóa chất dùng thí nghiệm 22 Bảng 2.2 Thành phần màng bao bảo vệ 27 Bảng 2.3 Thành phần màng bao tan ruột 28 Bảng 3.1 Nồng độ dung dịch lansoprazol đệm phosphat pH 6,8 mật độ quang tương ứng đo bước sóng 283nm Bảng 3.2 Thành phần tạo pellet 34 Bảng 3.3 Kết định lượng mẫu pellet có sử dụng tá dược ổn định dược chất 35 Bảna 3.4 Ảnh hưởng tỷ lệ Avicel đến số đặc tính pellet lansoprazol 36 Bảng 3.5 Ảnh hưởng loại tá dược siêu rã đến tốc độ hòa tan lansoprazol từ pellet (n=3) 37 Bảng 3.6 Ánh hưởng lượng TDSR đến số đặc tính pellet lansoprazol 38 Bảng 3.7 % lansoprazol hòa tan từ mẫu pellet có tỷ lệ natri laurylsulfat khác môi trường đệm phosphat pH 6,8 (n=3) 39 Bảng 3.8 Ảnh hưởng Tween 80 Gelucire 44/14 đến hàm lượng tốc độ hòa tan lansoprazol từ pellet 40 Bảng 3.9 Ảnh hưởng tỷ lệ Na 2H P đến hàm lượng tốc độ hòa tan lansoprazol từ pellet (n=3) 42 Bảng 3.10 Ảnh hưởng loại tá dược trơn đến hình thức hiệu suất tạo pellet 42 Bảng 3.11 Ảnh hưởng nồng độ tá dược dính đến hình thức hiệu suất tạo pellet 43 Bảng 3.12 Ảnh hưởng lượng tá dược dính HPMC % đến hình thức hiệu suất tạo pellet 44 Bảng 3.13 Ảnh hưởng thời gian ủ khối dẻo đến tính chat pellet 45 Bảng 3.14 Ảnh hưởng tốc độ đùn đến tính chat pellet 46 Bảng 3.15 Ảnh hưởng tốc độ vo đến tính chat pellet 46 Bảng 3.16 Ánh hưởng thời gian vo đến tính chat pellet 47 Bảng 3.17 Kết theo dõi độ ổn định pellet lansoprazole kích thước 1,2 - 1.8 mm bảo quản điều kiện thường 49 Bảng 3.18 Anh hưởng dung môi đến hiệu suất bao pellet trơ Eudragit L I00 50 Bảna 3.19 Ảnh hưởng lượng TEC đến hiệu suất bao pellet trơ 51 Bảng 3.20 Cơng thức bao cho pellet lansoprazol kích thước 1,25-1,8 mm 53 Bảng 3.21 Kết thử độ hòa tan pellet lansoprazol bao Eudragit L I00 với độ dày màng bao khác nhau, so sánh với viên đối chiếu 53 Bảng 3.22 Bảng kết hòa tan lansoprazol pH 6,8 thời điêm khác 54 Bảng 3.23 Bảng dự kiến tiêu chất lượng pellet lansoprazol bao tan ruột 56 Bảng 3.24 Kết theo dõi độ ổn định pellet lansoprazol bảo quản điều kiện thường 57 Bảng 3.25 Ket theo dõi độ on định pellet lansoprazol bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc 58 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ • • Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ dung dịch lansoprazol mật độ quang dung dịch đệm phosphat pH6 , 32 Hình 3.2 Pellet lansoprazol sau bao tan ruột với độ phóng đại 30 lần 55 Hình 3.3 Hình cắt ngang Pellet lansoprazol sau bao tan ruột với độ phóng đại 250 lần 55 33 M D Karol, K Alexander et al (1995), “Determination of lansoprazole and five metabolites in plasma by high-performance liquid chromatography" Journal o f Chromatography B., 668, pp 182 -186 34 Mélanie Delomenède, René Buchet and Sa’ida M ebarek,Lansoprazole is an uncompetitive inhibitor of tissue-nonspecific alkaline phosphatase”, Acta Biochimica Polonica Vol 56 N o , p p -3 35 Min Song et al (2008), “Simultaneous determination of lansoprazole and its metabolites 5-hydroxy lansoprazole and lansoprazole sulphone in human plasma by LC - MS/MS Application to a pharmacokinetic study in healthv volunteers" Journal o f Pharmaceutical and Biomedical A n a ly sis48, pp 1181 - 1186 36 Nathalie Huyghebaert , An Vermeire and Jean Paul Remon (2004), “'Alternative method for enteric coating of HPMC capsules resulting in ready-touse enteric-coated capsules”, European Journal o f Pharmaceutical Sciences, Volume 21 (Issuse 5), pp.617 - 623 37 N Peamchob, Siepmann et al (2003), "Pharmaceutical applications of shellac: Moisture - protective and taste - masking coatings and extended release matrix tablets", Drug Development and Industrial Pharmacy, 29, pp 925 - 938 38 Nuran Ozaltin (1999), “Determination of lansoprazole in pharmaceutical dosage forms by two different spectroscopic methods”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis., 20, pp 599 - 606 39 Podczeck F et al (1995), '‘The evaluation of a three-dimensional shape factor for the quantitative assessment of the sphericity and surface roughness of pellets”, Int J P h a r m 124, pp 253 - 259 40 Raymond c Rowe, Paul J Sheskey and Marian E Quinn (2009), “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Pharmaceutical press and American Pharmacists Association, pp.525 - 533 41 Seen c Sweet man (2002) '“Martindale 33”, London - Chicago pharmaceutical press, pp 1269- 1270 42 Takanori Hishinuma (2008), “Simple quantification of lansoprazole and rabeprazole concentrations in human serum by liquid chromatography/tandem mass spectrometry" Journal o f Chromatography B 870, pp 38 -45 43 The United States Pharmacopoeia 30 (2007), pp 2502 - 2504 44 Toshihiro Shimizu et al, (2003), “Formulation study for lansoprazole fastdisintegrating tablet Table Effect of compression on dissolution behavior”, Chemical & Pharmaceutical B u lle tin 51 pp 942 - 947 45 WHO (1994), Gnilines on stability testing o f Pharmacopoeia products containing well-established drug substances in conventional dosage form, WHO Technical Report Series No 863-1996 PHỤ LỤC SỐ ký đồ lansoprazol chuẩn :=== Shimadzu LCsolution Analysis Report ==== Acquired by Sample Name Vail # Injection Volume Data File Name Method File Name Batch File Name Data Acquired NGHIA 18/4CT1T1 12 20 uL D:\LC\Data\Lasoprazol\270409\Laso14.lcd D:\LC\Methods\Development\2009\Lansoprazol\Lansoprazol1.lcm D:\LC\Data\Lasoprazol\270409.lcb 4/28/2009 1:45:04 AM mAU 750 PDA Multi ° 't p N TO i_ Q_ o 500 TO 250 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 m ill P D A M ulti 1/2 85n m 4nm PDA ID# Name Lasoprazol IS Ret Time 4.201 6.000 Area 5595190 Height 653487 D :\L C \D a ta \L a s o p z o l\2 \L a s o lc d P H Ụ L Ụ C SỐ Sắc ký đồ định lượng pellet lansoprazol HPLC 300 250 100 0 , 1 3.5 4 m in Sac k\ m au chuan Lansoprazo] m AU 700 ; MPi o 600 300 200 -100 1.5 Sac ky m au thu Lansoprazol u P H U• L U• C SỔ Kết DSC hỗn họp Eudragit L100 Triethyl citrat S E T A R A M Figure: DSC131 09/06/2010 Procedure: RT — > 300C (10rnin.C-1) (Zone 2) Experiment: M1 0% I Heat Flo WmW T CruciblorAI 30 ụl T Ĩ r Atmosphere Air Mass (mg): 20.97 f I ' Exo - X \ I _ -3 \ /// / / -6 \ \ \ _ ‘9 \ \ -12 I \ - - -15 - Peak 221.8497 °c Onset P o int: 196.1567 °c Enthalpy/J/g 137.0837 (Endothermic effect) Peak ;70.4641 °c Cnset Point :33.0860 °c Enthalpy /J/g : 184.7635 (Endothermic effect) -18 _-21 - _-24 25 50 75 100 125 150 175 S E T A R A M Figure: DSC131 09/06/2010 Procedure: RT — > 30ŨC (10min C-1) (Zone 2) 200 Experiment: M2 10% 225 250 275 Sample te m p e tu re /x Cruciblo:AI 30 ụl Atmosphere Air Mass (mg): 19 94 H e atF lov/m W ! ' Exo / — _ I _ / / - _ -4 \X \ \ -12 \\ \ j \ _ -8 - i Peak :66.8621 °c Cnset Point :32.9641 °c Enthalpy/J/g : 115 7444 (Endothermic effect) - Peak 216 5319 °c Onset Point 186.2171 "C Enthalpy/J/g 161.6948 (Endothermic effect) _-16 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 Sam ple te m p e tu re rc S E T A R A M Figure: DSC131 09/06/2010 Procedure: R T — > 300C (10min.C-1) (Zone 2) Experiment:M3 30% Crucible:AI 30 ụl Atmosphere Air Mass (mg): 19 67 Heat Flo W mW Ị Exo / \ _ I / \ \ _ -4 _ ‘8 \ \ \ / \ - / \ - / \ / - \ Peak 208.0276 °c Peak :60.9356 °c Onset Point 27.8268 °c Enthalpy/J/g : 105.8667 (Endothermic effect) -12 / Onset P o in t: 176.9667 “C Enthalpy/J/g 183.0591 (Endothermic effect) _-16 - 25 50 75 100 125 150 .! I - ! i 175 200 225 250 275 Sam ple tem p era ture/'C Ỉ _Ỉ - _i I i _ Ỉ - S E T A R A M Figure: DSC131 09/06/2010 Procedure: RT — > 300C (10min.C-1) (Zone 2} Experiment:M4 50% Crucible:AI 30 ụl AtmosphereAir IVbss (mg): 18 92 H c a t F io v ^ m W _ /Ị\ E xo - _ / A / \ / Ị _' i \ \ Peak 9 3 ° c Onset Point :39.2549 “C Enthalpy/J/g : 36.5562 (Endothermic effect) _ -8 / \ / Peak :204.4688 °c Q iset Point 171 9377 “C Enthalpy/J/g ■165.8632 (Endothermic effect) _ -1 25 50 75 100 125 15Ơ 175 200 225 250 275 Sample tem p era ture/°c Phụ lục số 3: Kết DSC hỗn hợp bột Eudragit L100 TEC với tỷ lệ TEC/Eudragit L I 00 (0%, 10%,30%,50%) _ P H Ụ L Ụ C SỐ Kết SEM bề mặt pellet lansoprazol P h ụ lục sô 4: K êt chụp SEM bẻ m ặt pellet lansoprazol b ao tan ruột v i độ p hóng đại 45 lần P H Ụ L Ụ C SỐ Kết SEM mặt cắt pellet lansoprazol Phụ lục sô 5: Kểt chụp SEM căt ngang pellet lansoprazol bao tan ruột với độ phóng đại 250 lần P H Ụ L Ụ C SỐ Kết SEM màng film Eudragit L100 Triethyl citrat Phụ lục số 6: Kết chụp SEM m àng film tạo thành hồn hợp Eudragit L I 00 Triethyl citrat dung môi EtOH ... độ tan lansoprazol hạn chê tác dụng dịch dày nâng cao sinh khả dụng lansoprazol tiên hành đề tài Nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bao tan ruột với mục tiêu: Nghiên cứu, bào chế pellet lansoprazol. .. 3.2 Bào chế pellet lansoprazol phương pháp đùn tạo cầu 33 3.2.1 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược kiềm đến độ on định lansoprazol trình bào chế pellet lansoprazol 34 3.2.2 Nghiên cứu ảnh hưởng... chat pellet 46 3.2.12 Nghiên cứu ảnh hưởng tốc độ vo 46 3.2.13 Nghiên cứu ảnh hưởng thời gian vo 47 3.3 Bao tan ruột pellet Lansoprazole máy tầng sôi 48 3.3.1 Bao màng bao bảo