Nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bao tan ở ruột

2CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN1.1. SƠ LƢỢC VỀ PELLET 1.1.1. Khái niệm Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần nhƣ hình cầu, thƣờng có đƣờng kính từ 0,25 đến 1,5mm; đƣợc hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dƣợc chất với các tá dƣợc khác nhau. Pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những “chế phẩm trung gian” đƣợc đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên mới tạo thành các chế phẩm hoàn chỉnh 1, 4. 1.1.2 .Ƣu nhƣợc điểm của pellet Ưu điểm: Pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày, hạn chế đƣợc tác dụng kích ứng tại chỗ của dƣợc chất, giảm bớt nguy cơ gây tổn thƣơng niêm mạc dạ dày. Do có kích thƣớc nhỏ nên các pellet dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non, giảm thời gian lƣu thuốc ở dạ dày, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dƣợc chất xảy ra nhanh hơn và triệt để hơn, làm tăng sinh khả dụng của thuốc. Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc bào chế từ pellet bao tan ở ruột sẽ khắc phục đƣợc hiện tƣợng dồn liều hoặc viên không rã nhƣ đã từng gặp ở viên nén bao tan ở ruột. Việc bao màng cho pellet thuận lợi hơn nhiều so với bao màng viên nén hay bao hạt (do pellet có hình cầu). Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên dễ dàng thu đƣợc viên nén hay nang thuốc có khối lƣợng hoặc hàm lƣợng dƣợc chất có độ đồng nhất và độ lặp lại cao.

BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM LƢƠNG THUẦN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ KHÓA 2008- 2013 HÀ NỘI – 2013 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI PHẠM LƢƠNG THUẦN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ KHÓA 2008-2013 Ngƣời hƣớng dẫn: T.S Nguyễn Ngọc Chiến D.S Đỗ Thị Phƣơng Nơi thực hiện: 1. Viện Công nghệ dƣợc phẩm Quốc gia 2. Bộ môn Công nghiệp dƣợc ĐH Dƣợc HN HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới thầy, cô giáo : TS. Nguyễn Ngọc Chiến Là ngƣời đã dìu dắt tôi từ những ngày đầu làm nghiên cứu khoa học, cũng là ngƣời trực tiếp hƣớng dẫn và tận tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ths.Lƣơng Quang Anh, DS. Đỗ Thị Phƣơng đã nhiệt tình hƣớng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy, cô giáo và các anh, chị kỹ thuật viên Bộ môn Công nghiệp Dƣợc, Viện công nghệ Dƣợc phẩm quốc gia - những ngƣời đã luôn giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình thực nghiệm và nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này. Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ nhân viên trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội - những ngƣời đã dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại đây. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn ở bên động viên khích lệ và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua. Hà Nội, ngày 10 tháng 05 năm 2013 Sinh viên Phạm Lƣơng Thuần MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 2 1.1 SƠ LƢỢC VỀ PELLET 2 1.1.1 Khái niệm 2 1.1.2 Ƣu nhƣợc điểm của pellet 2 1.1.3 Thành phần của pellet 3 1.1.4 Các phƣơng pháp bào chế pellet 3 1.1.5 Đánh giá chất lƣợng pellet 4 1.2 SƠ LƢỢC VỀ MÀNG BAO 5 1.2.1 Bao tan ở ruột 5 1.2.2 Bao bảo vệ 6 1.2.3 Sơ lƣợc về Eudragit L100 và một số polyme sử dụng để bao tan ở ruột khác 7 1.2.4 Phƣơng pháp bao 8 1.3 ĐẠI CƢƠNG VỀ LANSOPRAZOL 8 1.3.1 Cấu trúc hóa học 8 1.3.2 Tính chất lý hóa và độ ổn định 9 1.3.3 Đặc tính dƣợc lực học 10 1.3.4 Đặc tính dƣợc động học 10 1.3.5. Chỉ định, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định 11 1.3.6. Chế phẩm và liều lƣợng 11 1.3.7. Các phƣơng pháp định lƣợng lansoprazol 12 1.3.8. Một số nghiên cứu về bào chế pellet lansoprazol 13 CHƢƠNG 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. 17 2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ TRANG THIẾT BỊ 17 2.1.1 Nguyên liệu 17 2.1.2 Trang thiết bị 18 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 18 2.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.3.1 Phƣơng pháp bào chế pellet nhân chứa lansoprazol 18 2.3.2 Phƣơng pháp bao pellet nhân chứa lansoprazol 19 2.3.3 Phƣơng pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng pellet 22 2.3.4 Phƣơng pháp định lƣợng lansoprazol 23 2.3.5 Phƣơng pháp thử độ hòa tan 24 2.3.6 Nghiên cứu độ ổn định của chế phẩm 26 2.3.7 Lựa chọn công thức tối ƣu hóa màng bao tan ở ruột cho pellet lansoprazol 27 CHƢƠNG 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN. 28 3.1 Kết quả khảo sát mối tƣơng quan giữa mật độ quang và nồng độ lansoprazol trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8 28 3.2 Kết quả khảo sát mối tƣơng quan giữa mật độ quang và nồng độ lansoprazol trong dung dịch đệm pH 6,8 theo Dƣợc điển Mỹ 29 3.3 Đánh giá chỉ tiêu chất lƣợng pellet bồi dần mẻ 500g nhân trơ Sugletss (710/850) 30 3.4 Kết quả theo dõi độ ổn định của pellet lansoprazol bồi dần mẻ 500g nhân trơ Suglets (710/850) 30 3.5 Kết quả xây dựng công thức màng bao cách ly 31 3.5.1 Kết quả khảo sát tỷ lệ polyethylen glycol 6000 32 3.5.2 Kết quả khảo sát tỷ lệ chất ổn định : cetyl alcol 32 3.5.3 Kết quả khảo sát khối lƣợng chất ổn định và cetyl alcol so với polyme 33 3.5.4 Kết quả khảo sát tỷ lệ talc 34 3.5.5 Kết quả khảo sát lƣợng chất rắn trong dịch bao 34 3.5.6 Kết quả khảo sát độ dày màng bao 35 3.5.7 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của độ dày màng bao cách ly đến tính kháng acid của màng bao tan ở ruột 36 3.6 Kết quả thiết kế nghiên cứu và tối ƣu hóa màng bao tan ở ruột cho pellet lansoprazol 37 3.6.1 Lựa chọn biến công thức và thiết kế thí nghiệm 37 3.6.2 Phân tích bảng tính quy luật của thí nghiệm 39 3.6.3 Lựa chọn công thức tối ƣu 42 3.6.4 Đánh giá công thức tối ƣu 43 3.6.5 Đề xuất một số tiêu chuẩn cho pellet lansoprazol bao tan ở ruột 44 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 45 DANH MỤC VIẾT TẮT % GP : Phần trăm giải phóng AUC : Area under curve (Diện tích dƣới đƣờng cong) BP : The Bristish Pharmacopoeia (Dƣợc điển Anh) CAP : Cellulose acetatphtalat COĐ : Chất ổn định CT : Công thức CTTƢ : Công thức tối ƣu DĐVN : Dƣợc điển Việt Nam EtOH : Ethanol GP : Giải phóng HPLC : High perfomance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu năng cao ) HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HPTLC : High performance thin layer chromatography (Sắc kí lớp mỏng hiệu năng cao) MeOH : Methanol PEG : Polyethylen glycol PVA : Polyvinyl alcol PVAP : Polyvinyl acetatphtalat PVP : Polyvinyl pyrolidon TCNSX : Tiêu chuẩn nhà sản xuất TEC : Triethyl citrat TKHH : Tinh khiết hóa học USP : United States Pharmacopoeia (Dƣợc điển Mỹ) UV-VIS : Ultraviolet - Visible spectroscopy (Quang phổ hấp thụ tử ngoại khả kiến) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Trang Bảng 1.1 Độ tan của lansoprazol trong nước ở 25°C và trong đệm phosphat pH 6,8 ở 37°C 9 Bảng 1.2 Dược động học của các thuốc trong nhóm ức chế bơm proton 11 Bảng 2.1 Nguyên liệu và hóa chất dùng trong nghiên cứu 17 Bảng 2.2 Thành phần hỗn dịch bồi 19 Bảng 2.3 Thông số kĩ thuật quá trình bồi 19 Bảng 2.4 Thành phần màng bao cách ly 20 Bảng 2.5 Thông số kĩ thuật quá trình bao cách ly 20 Bảng 2.6 Thành phần màng bao tan trong ruột 21 Bảng 2.7 Thông số kĩ thuật quá trình bao tan trong ruột 21 Bảng 3.1 Mật độ quang của dung dịch lansoprazol ở các nồng độ khác nhau trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 28 Bảng 3.2 Mật độ quang của dung dịch lansoprazol ở các nồng độ khác nhau trong môi trường đệm pH 6,8 29 Bảng 3.3 Một số chỉ tiêu chất lượng pellet nhân chứa lansoprazol 30 Bảng 3.4 Độ ổn định của pellet bồi dần ở điều kiện thực 31 Bảng 3.5 Độ ổn định của pellet bồi dần ở điều kiện lão hóa cấp tốc 31 Bảng 3.6 Thành phần màng bao cách ly 32 Bảng 3.7 Ảnh hưởng của PEG 6000 đến hiệu suất và khả năng giải phóng dược chất 32 Bảng 3.8 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất ổn định (COĐ):cetylalcol đến hiệu suất và khả năng giải phóng dược chất 33 Bảng 3.9 Ảnh hưởng của khối lượng của chất ổn định và cetyl alcol đến hiệu suất và khả năng giải phóng dược chất 33 Bảng 3.10 Ảnh hưởng của khối tỷ lệ talcl đến hiệu suất và khả năng giải phóng dược chất 24 Bảng 3.11 Ảnh hưởng của tỷ lệ chất rắn trong dịch bao đến hiệu suất và khả năng giải phóng dược chất 35 Bảng 3.12 Ảnh hưởng của độ dày màng bao đến hiệu suất và khả năng giải phóng dược chất 35 Bảng 3.14 Công thức màng bao tan trong ruột 36 Bảng 3.15 Ảnh hưởng của độ dày màng bao cách ly và dung môi đến tính kháng acid của màng bao tan trong ruột 37 Bảng 3.16 Biến độc lập và khoảng biến thiên 37 Bảng 3.17 Thiết kế thí nghiệm 38 Bảng 3.18 Phần trăm dược chất giải phóng trong 2 môi trường của pellet bao tan ở ruột với các công thức thực nghiệm 39 Bảng 3.19 Giá trị R 2 39 Bảng 3.20 Công thức tối ưu 42 Bảng 3.21 Một số chỉ tiêu chất lượng của pellet lansoprazol bao tan trong ruột (CTTƯ) 43 Bảng 3.22 Đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng cho pellet lansoprazol bao tan trong ruột 44 DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ lansoprazol và mật độ quang trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 28 Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ lansoprazol và mật độ quang trong môi trường đệm pH 6,8 29 Hình 3.3 Ảnh hưởng của độ dầy màng bao và tỷ lệ TEC đến khả năng kháng acid của pellet trong môi trường pH 1,2 39 Hình 3.4 Ảnh hưởng của tỷ lệ talc đến khả năng kháng acid của pellet trong môi trường pH 1,2 40 Hình 3.5 Ảnh hưởng của độ dầy màng bao và tỷ lệ TEC đến khả năng giải phóng dược chất trong đệm pH 6,8 41 Hình 3.6 Ảnh hưởng của tỷ lệ talc đến khả giải phóng dược chất của pellet trong đệm phosphat pH 6,8 42 Hình 3.7 Đồ thị biểu diên khả năng giải phóng dược chất của pellet lansoprazol bao tan trong ruột (CTTƯ) trong môi trường pH 6,8 44 [...]... chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bao tan ở ruột với mục tiêu: 1 Xây dựng công thức bào chế màng bao cách ly cho pellet lansoprazol 2 Xây dựng công thức bào chế màng bao tan ở ruột cho pellet lansoprazol 3 Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho pellet lansoprazol bao tan ở ruột 2 CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 SƠ LƢỢC VỀ PELLET 1.1.1 Khái niệm Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình... Việc bào chế lansoprazol ở dạng pellet có nhiều ƣu điểm so với các dạng bào chế khác Đây là dạng thuốc dễ sử dụng, độ ổn định cao và sinh khả dụng ổn định hơn viên nén Bào chế pellet lansoprazol bằng phƣơng pháp bồi dần đã bƣớc đầu đƣợc nghiên cứu trong những năm gần đây, song hiện tại mới chỉ dừng lại ở giai đoạn bồi dần pellet nhân chứa lansoprazol Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu bào chế. .. Máy bao tầng sôi Diosna (Đức) - Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Shimadzu MQ 220 (Nhật Bản) - Máy đo quang phổ UV - VIS Hitachi U - 1900 (Nhật Bản) Các dụng cụ thí nghiệm khác 2.2 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU o Nghiên cứu các yếu tố ảnh hƣởng đến hiệu suất bao và chất lƣợng pellet bao cách ly o Nghiên cứu các yếu tố ảnh hƣởng đến chất lƣợng pellet lansoprazol bao tan ở ruột o Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho pellet. .. sở cho pellet lansoprazol bao tan ở ruột 2.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.3.1 Phƣơng pháp bào chế pellet nhân chứa lansoprazol 19 Dựa vào nghiên cứu của Nguyễn Thanh Thủy, bào chế pellet nhân chứa lansoprazol trên 500g pellet trơ Suglets (710/850) trên máy bao tầng sôi Diosna với thành phần hỗn dịch bồi nhƣ bảng 2.2 và thông số quá trình bồi nhƣ bảng 2.3 Bảng 2.2: Thành phần hỗn dịch bồi Lansoprazol (g)... quản, trái ngƣợc với một số nghiên cứu trƣớc đây cho rằng độ ẩm càng cao thì tốc độ giải phóng hoạt chất càng giảm Điều này đƣợc giải thích là do Na2CO3 trong quá trình bảo quản đã tham gia vào thành phần của màng bao tan ở ruột và làm kéo dãn cấu trúc của màng polyme [23] 15 Singh S.K và cộng sự nghiên cứu bào chế micropellet chứa lansoprazol bao tan ở ruột Pellet nhân đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp bồi... cơ sở nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bồi dần có khả năng giải phóng tốt trong môi trƣờng pH 6,8 cần thiết tiếp tục theo dõi độ ổn định của pellet đồng thời xây dựng công thức tối ƣu màng bao tan ở ruột nhằm đảm bảo pellet lansoprazol sau khi bao tan ở ruột ổn định có khả năng kháng acid dịch vị tốt và giải phóng dƣợc chất tốt trong môi trƣờng đệm pH 6,8 17 CHƢƠNG 2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN... màng bao tỷ lệ nghịch với khả năng giải phóng dƣợc chất Pellet bao bằng Eudragit L100 tăng 13% khối lƣợng và bao 16 bằng Acryl EZE tăng 17% và 23% khối lƣợng đều đạt yêu cầu của Dƣợc điển Mỹ Tuy nhiên kết quả nghiên cứu chỉ là khảo sát bƣớc đầu và không sử dụng phƣơng pháp tối ƣu hoá màng bao, chƣa đánh giá độ ổn định của pellet bao tan ở ruột [9] Nguyễn Hùng Minh khảo sát màng bao tan ở ruột cho pellet. .. tại ruột cần nồng độ dƣợc chất cao tại vùng hấp thu nhƣ riboflavin Vì vậy viên, pellet, hạt, tiểu phân bao tan ở ruột cần kháng lại đƣợc đƣợc acid dịch vị và giải phóng dƣợc chất trong môi trƣờng dịch tá tràng và ruột non Màng bao tan ở ruột là màng bao giữ đƣợc bền vững trong dịch dạ dày nhƣng dễ dàng thấm dịch và hòa tan để giải phóng dƣợc chất khi đi tới tá tràng 1.2.1.2 Thành phần màng bao tan ở ruột. .. He W và cộng sự nghiên cứu ảnh hƣởng của Na2CO3 tới độ ổn định và khả năng giải phóng của pellet lansoprazol Pellet trơ đƣợc bao hỗn dịch dƣợc chất và tá dƣợc dính có thêm chất ổn định là Na2CO3 Sau đó bao thêm 3 lớp: màng bao tá dƣợc kiềm (Na2CO3), màng bao bảo vệ bằng HPMC và màng bao tan ở ruột bằng Eudragit L30D55, sử dụng thiết bị tầng sôi Wurster Pellet bao tan ở ruột đƣợc đánh giá về khả năng... nhỏ nên các pellet dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non, giảm thời gian lƣu thuốc ở dạ dày, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dƣợc chất xảy ra nhanh hơn và triệt để hơn, làm tăng sinh khả dụng của thuốc - Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc bào chế từ pellet bao tan ở ruột sẽ khắc phục đƣợc hiện tƣợng dồn liều hoặc viên không rã nhƣ đã từng gặp ở viên nén bao tan ở ruột - Việc bao màng cho pellet thuận . bào chế màng bao cách ly cho pellet lansoprazol 2. Xây dựng công thức bào chế màng bao tan ở ruột cho pellet lansoprazol 3. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho pellet lansoprazol bao tan ở ruột . lại ở giai đoạn bồi dần pellet nhân chứa lansoprazol. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài Nghiên cứu bào chế pellet lansoprazol bao tan ở ruột với mục tiêu: 1. Xây dựng công thức bào chế. bào chế từ pellet bao tan ở ruột sẽ khắc phục đƣợc hiện tƣợng dồn liều hoặc viên không rã nhƣ đã từng gặp ở viên nén bao tan ở ruột. - Việc bao màng cho pellet thuận lợi hơn nhiều so với bao