Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột (tt)

HỌC VIỆN QUÂN Y

LƯƠNG QUANG ANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁSINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET

LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT

Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc Mã số: 9720202

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - NĂM 2019

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến2 PGS TS Nguyễn Đăng Hòa

Phản biện 1: PGS.TS Trịnh Văn Lẩu

Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương

Phản biện 2: PGS.TS Phương Thiện Thương

Viện Dược liệu

Phản biện 3: PGS.TS Trịnh Nam Trung

ĐẶT VẤN ĐỀ

Loét dạ dày tá tràng là một bệnh lý phổ biến trên thế giới vàViệt Nam với tỷ lệ bệnh nhân mắc tương đối cao (từ 5 - 10 % dânsố) Nhóm thuốc ức chế bơm proton được sử dụng phổ biến để điềutrị loét dạ dày tá tràng, trong đó có Lansoprazol (LPZ) Thuộc nhómII trong hệ thống phân loại sinh dược học, LPZ ít tan nên khi dùngtheo đường uống thì SKD bị ảnh hưởng bởi tốc độ và độ hoà tan DCtừ dạng thuốc LPZ còn rất nhạy cảm với nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng,dễ bị phân hủy trong môi trường (MT) acid dịch vị và cũng là chấtkém bền nhất trong nhóm nên gặp rất nhiều khó khăn trong quá trìnhbào chế cũng như đảm bảo độ ổn định của chế phẩm Các nghiên cứutrên thế giới vẫn đang được tiến hành để tiếp tục nâng cao độ ổn địnhvà độ hòa tan của LPZ trong các dạng bào chế Để nâng cao SKDcủa thuốc thì các biệt dược LPZ chủ yếu được bào chế dưới dạngnang cứng chứa pellet bao tan ở ruột (BTOR) Hiện nay, các doanhnghiệp trong nước đều chưa sản xuất được và phải nhập khẩu pelletLPZ BTOR để đóng nang cứng Điều này cho thấy việc sản xuất chếphẩm này phải phụ thuộc hoàn toàn vào nhà sản xuất pellet LPZ ởnước ngoài Ở Việt Nam, vẫn chưa có công trình nào nghiên cứutoàn diện về bào chế và đánh giá sinh khả dụng (SKD) của viên nangchứa pellet LPZ BTOR được công bố

Vì vậy đề tài này được tiến hành với các mục tiêu như sau:

1 Bào chế được viên nang chứa pellet LPZ 30 mg BTORđáp ứng tiêu chuẩn của Dược điển Mỹ về độ hòa tan ở quy môphòng thí nghiệm.

2 Đề xuất được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn địnhviên nang chứa pellet LPZ 30 mg BTOR.

3 Đánh giá được SKD của viên nang chứa pellet LPZ 30 mgBTOR so với viên đối chiếu trên động vật thực nghiệm.

* Đóng góp mới của luận án

- Đã xây dựng được công thức và quy trình bào chế pellet LPZBTOR ở quy mô 1,0 kg/lô bằng phương pháp bồi dần trong thiết bịtầng sôi qua các giai đoạn: Bồi lớp LPZ, bao cách ly và BTOR Viênnang cứng chứa pellet LPZ 30 mg BTOR đạt tiêu chuẩn của Dượcđiển Mỹ về khả năng kháng acid và độ hòa tan, ổn định ở điều kiệnthực (18 tháng) và điều kiện lão hóa cấp tốc (LHCT) (6 tháng) với độổn định dự kiến lên tới 30 tháng.

- Đã đánh giá được SKD của viên nang chứa pellet LPZ 30 mgBTOR bào chế được, so sánh với thuốc đối chiếu Gastevin trên chóthực nghiệm Các thông số Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ của thuốc bào chếcao hơn so với thuốc đối chiếu, trong khi Tmax của hai thuốc trong thửnghiệm là tương đương nhau.

Luận án có tính cấp thiết, ý nghĩa khoa học và tính thực tiễncao Kết quả của luận án có đóng góp mới cho chuyên ngành côngnghệ dược phẩm và bào chế thuốc, là tài liệu tham khảo hữu íchtrong nghiên cứu bào chế các thuốc có dạng bào chế hiện đại

* Nội dung và cấu trúc của luận án

Luận án gồm 140 trang: Đặt vấn đề 2 trang; tổng quan 30 trang;nguyên liệu, thiết bị, đối tượng và phương pháp nghiên cứu 23 trang;kết quả nghiên cứu 57 trang; bàn luận 25 trang; kết luận 2 trang; kiếnnghị 1 trang Danh mục bài báo 1 trang, có 159 tài liệu tham khảo(11 tài liệu tiếng Việt, 2 tài liệu tiếng Pháp, 146 tài liệu tiếng Anh) và17 phụ lục.

Chương 1 TỔNG QUAN

Tổng quan về LPZ gồm công thức, tính chất, độ ổn định, dượcđộng học, tác dụng dược lý và một số dạng bào chế Tổng quan vềcác phương pháp định lượng LPZ trong các dạng bào chế và trongdịch sinh học Tổng quan về pellet và các phương pháp bào chếpellet, các kiến thức liên quan đến pellet BTOR và một số nghiêncứu các dạng bào chế chứa LPZ ở trong nước và trên thế giới Tổngquan về phương pháp đánh giá SKD và tương đương sinh học(TĐSH), các nghiên cứu về SKD và TĐSH của LPZ

Chương 2 NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀPHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị, đối tượng nghiên cứu

- LPZ đạt tiêu chuẩn USP 32 LPZ chuẩn, PPZ chuẩn đạt tiêuchuẩn của Viện Kiểm nghiệm thuốc TP HCM Các tá dược (TD) vàhóa chất phân tích đều đạt tiêu chuẩn thí nghiệm Các thiết bị sử dụngđạt yêu cầu cho nghiên cứu bào chế và đánh giá SKD.

- Thuốc thử là viên nang cứng chứa pellet LPZ 30 mg được bàochế dạng BTOR Thuốc đối chiếu là các biệt dược dạng viên nangcứng chứa pellet LPZ 30 mg BTOR bao gồm: Viên Gastevin(Slovenia) sản xuất 02/2013, hạn dùng 02/2016; viên IntasLan (ẤnĐộ) sản xuất 05/2011, hạn dùng 04/2013; viên Lansoprazol Mylan(Pháp) sản xuất 10/2011, hạn dùng 10/2014.

- Chó đực ta khỏe mạnh, trưởng thành từ 1 đến 2 tuổi, 6 con,cân nặng từ 10 đến 12 kg đạt tiêu chuẩn thí nghiệm.

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thử tương hợp giữa LPZ và TD, dung môi

- Trộn đều 150 mg LPZ và mỗi loại TD đem khảo sát theo tỷ lệxác định vào ống nghiệm thủy tinh, nút kín Các ống nghiệm trênđược bảo quản ở điều kiện thực và điều kiện LHCT (40oC, độ ẩmtương đối 75 %) trong 4 tuần Quan sát, so sánh màu sắc khối bột ởmột số mẫu với mẫu đối chiếu chỉ chứa LPZ trong cùng điều kiện.

- Cân chính xác khoảng 500 mg LPZ cho vào ống nghiệm thủytinh trong suốt, thêm 20 ml dung môi, đậy nút kín, siêu âm trong 15phút, bảo quản trong điều kiện nhiệt độ và độ ẩm phòng trong 72 giờ.Trong khoảng thời gian trên, những ống nghiệm có biểu hiện biếnmàu hoặc sinh khi chứng tỏ LPZ không ổn định trong dung môi.

2.2.2 Phương pháp bào chế

- Bào chế pellet LPZ: Lựa chọn phương pháp bào chế pelletLPZ thông qua khảo sát 2 phương pháp đùn - tạo cầu (máy QZJ-350)và phương pháp bồi dần trong thiết bị tầng sôi (máy Diosna minilab).- Bao cách ly cho pellet LPZ và BTOR cho pellet LPZ đã baocách ly (máy mini Caleva): Sử dụng phương pháp bao màng mỏng.Thiết kế thí nghiệm bằng phần mềm Modde 5.0, tối ưu hoá bằngphần mềm Inform 3.1 để lựa chọn CT BTOR tối ưu cho pellet.

- Nâng cấp quy trình bào chế pellet LPZ BTOR lên quy mô 1,0kg pellet/lô trên máy Diosna minilab (tương đương với khoảng 3300viên nang, mỗi viên chứa 30 mg LPZ) Đóng nang cứng số 1 cho cácpellet LPZ BTOR thu được với hàm lượng LPZ là 30 mg/viên nang.Ép vỉ nhôm - nhôm để tránh ánh sáng và chống ẩm, 10 viên/vỉ.

2.2.3 Phương pháp đánh giá chất lượng của pellet và viên nang

- Đánh giá chất lượng pellet theo các chỉ tiêu sau: Hình thức,phân bố kích thước, hiệu suất bồi, hiệu suất bao, tỷ lệ màng bao, tốcđộ trơn chảy, độ mài mòn, độ ẩm, tỷ trọng biểu kiến, phổ nhiệt vi sai,phổ nhiễu xạ tia X, chụp kính hiển vi điện tử quét, định lượng (theophương pháp UV cho mẫu mới bào chế và HPLC cho mẫu theo dõiđộ ổn định và đánh giá SKD), giới hạn tạp chất, độ hòa tan LPZ.

- Các phương pháp thử độ hòa tan LPZ bao gồm:

+ Đánh giá khả năng hòa tan dược chất (DC) từ pellet LPZ vàpellet bao cách ly: Sử dụng thiết bị Erweka, loại cánh khuấy có tốcđộ 75 vòng/phút, 900 ml MT đệm phosphat pH 6,8, nhiệt độ 37 ±0,5ºC, lấy mẫu sau thời gian 60 phút.

+ Đánh giá khả năng kháng acid của pellet BTOR: Theo 2phương pháp với thiết bị Erweka, loại cánh khuấy có tốc độ 75 vòng/phút, 500 ml môi trường acid HCl 0,1 N, nhiệt độ 37 ± 0,5ºC.

Phương pháp A: Sau 60 phút, lọc bỏ dịch lọc, lấy pellet làm khô tự

nhiên, định lượng LPZ trong pellet bằng phương pháp HPLC, tính

lượng LPZ đã giải phóng trong MT acid HCl 0,1 N Phương pháp

Dược điển Mỹ: Sau 60 phút, hút khoảng 25 ml dịch hòa tan, lọc, định

lượng LPZ bằng phương pháp UV ở bước sóng 306 nm.

+ Đánh giá khả năng giải phóng LPZ trong MT đệm pH 6,8 từpellet BTOR: Theo phương pháp Dược điển Mỹ So sánh đồ thị hòatan DC: Sử dụng chỉ số f2.

- Đánh giá chất lượng của viên nang chứa pellet LPZ BTORtheo các chỉ tiêu sau: Hình thức, độ đồng đều khối lượng, định tính,định lượng, độ hòa tan.

2.2.4 Phương pháp đánh giá độ ổn định của viên nang

Tiến hành trên viên nang chứa pellet BTOR bào chế ở quy mô1,0 kg pellet/lô Bảo quản ở điều kiện thực trong 18 tháng và điềukiện LHCT trong 6 tháng Đánh giá độ ổn định của viên nang theocác chỉ tiêu sau: Hình thức, độ ẩm, hàm lượng, khả năng kháng acid,độ hòa tan LPZ từ viên nang Sử dụng phần mềm Minitab 17 để dựđoán độ ổn định của viên nang bào chế được.

2.2.5 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng của viên nang

- Bố trí thí nghiệm theo phương pháp chéo đôi, ngẫu nhiên đơnliều mô phỏng theo mô hình thử TĐSH của FDA Xử lý mẫu và địnhlượng LPZ bằng phương pháp HPLC của tác giả Vũ Ngọc Thắng vàNguyễn Ngọc Chiến.

- Đánh giá SKD trên 6 chó, lấy mẫu ngay trước khi uống thuốcvà sau khi uống thuốc 0,5; 1; 1,5; 2; 2,25; 2,5; 2,75; 3; 3,5; 4; 6; 8;10; 12 và 24 giờ, khoảng 3 ml máu tĩnh mạch cổ Xử lý mẫu và địnhlượng LPZ trong huyết tương chó Tính toán các thông số DĐH vàso sánh bằng phần mềm WinNonlin 5.2 Sử dụng phương pháp kiểmđịnh phi tham số để so sánh Tmax của hai chế phẩm.

2.3 Phương pháp xử lý số liệu

Tính toán giá trị trung bình (TB), độ lệch chuẩn (SD), độ lệch chuẩn tương đối(RSD) Sử dụng các phần mềm đã nêu trong mục 2.2.

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Khả năng kháng acid và độ hòa tan của các viên đối chiếu

Tiến hành thử khả năng kháng acid trong MT pH 1,2 (60 phút)và độ hòa tan trong MT pH 6,8 (60 phút tiếp theo) của các viên đốichiếu theo Dược điển Mỹ Kết quả lựa chọn được viên Gastevin cókhả năng kháng acid đạt yêu cầu và độ hòa tan tốt nhất

Hình 3.1 Khả năng kháng acid và độ hòa tan của các viên đối chiếu (n=12)

3.2 Bào chế pellet LPZ BTOR quy mô 250 g/mẻ

3.2.1 Sự tương hợp của LPZ và TD, dung môi

Kết quả thử nghiệm cho thấy ở điều kiện thực sau 4 tuần, cácTD tạo cầu (Avicel PH 101), TD độn (lactose monohydrat), TD siêurã (SSG), TD dính (HPMC E15, PVP và PVA), TD trợ tan (NaLS,Lutrol F127), TD kiềm, TD tạo màu và TD chống dính khi tiếp xúcvới LPZ đều không thấy có sự biến đổi màu sắc của hỗn hợp, chỉ cóLabrasol và Cremophor RH40 có biến màu không đáng kể Tiếnhành theo dõi sự biến đổi của LPZ thông qua sự khác biệt về diệntích pic HPLC của LPZ trong các mẫu thử tương hợp với Labrasol,Lutrol F127, NaLS và Cremophor RH40 trong điều kiện thực và điềukiện LHCT (4 tuần) với việc không và có sử dụng TD kiềm là dinatrihydrophosphat Khi cho thêm TD kiềm vào mẫu thử LHCT thì sơ bộnhận thấy LPZ đã được ổn định hơn rõ rệt ở cả bốn loại TD thửnghiệm Với kết quả thử tương hợp của LPZ với các dung môi, sau72 giờ thì chỉ có dung dịch đệm phosphat pH 6,8 không thấy có sựbiến màu của DC được chọn là dung môi cho bào chế pellet LPZ.

3.2.2 Bào chế pellet LPZ

3.2.2.1 Bào chế pellet LPZ bằng phương pháp đùn - tạo cầu

Qua khảo sát, lựa chọn các thành phần trong CT bào chế pellet(quy mô 50 g/mẻ) gồm LPZ (10 %), TD kiềm dinatri hydrophosphat(6 %), TD siêu rã SSG (5 %), Avicel PH 101 (30 %), talc (1 %),lactose monohydrat (vđ 100 %), TD dính lỏng là dung dịch HPMCE15 (6 %) trong đệm phosphat pH 6,8 (71 ml cho 100 g pellet).

- Ảnh hưởng của các TD trợ tan tới độ hòa tan LPZ: Cố định các

thành phần của pellet như trên, tiến hành bào chế pellet LPZ với cácTD trợ tan thay đổi gồm Labrasol, Cremophor RH40, Lutrol F127 vàNaLS, thay đổi tỷ lệ từ 5 %, 7 % và 10 % Kết quả cho thấy với tỷ lệTD trợ tan là 10 % thì % LPZ hòa tan tăng lên và theo thứ tự LutrolF127 (78,93 %) và Labrasol (78,44 %) > NaLS > Cremophor RH40.Căn cứ vào kết quả thử tương hợp giữa DC và TD, lựa chọn LutrolF127 để tiến hành các nghiên cứu tiếp theo do hỗn hợp Lutrol F127và LPZ có độ ổn định tốt hơn so với hỗn hợp Labrasol và LPZ.

- Ảnh hưởng của lượng TD siêu rã tới độ hòa tan LPZ: Tiến hành

bào chế pellet LPZ với tỷ lệ SSG thay đổi từ 5 %, 6 % đến 7 % và cốđịnh các thành phần khác trong pellet Kết quả thử hòa tan cho thấykhi tăng tỷ lệ SSG không làm tăng độ hòa tan DC Ở CT có 7 % SSGthì LPZ chỉ hòa tan được 76,68 % Với 2 CT 5 % và 6 % SSG, %LPZ hòa tan sau 60 phút gần tương đương nhau (78,93 % và 77,54%) Sử dụng TD siêu rã SSG (5 %) cho nghiên cứu tiếp theo.

- Ảnh hưởng của TD kiềm tới độ ổn định và độ hòa tan LPZ:

Thay đổi lượng TD kiềm (dinatri hydrophosphat) 6 %, 8 % và 10 %,cố định các thành phần khác trong CT pellet Kết quả thử độ hòa tancho thấy % LPZ hòa tan không tỷ lệ thuận với lượng TD kiềm trongCT, đạt cao nhất sau 60 phút (81,37 %) ở mẫu chứa TD kiềm với tỷlệ 8 %, với lượng TD kiềm là 6 % và 10 % thì LPZ hòa tan thấp hơn(78,93 % và 79,26 %) % LPZ hòa tan ở điều kiện LHCT sau 2 tuầnkhông thay đổi so với ban đầu, CT chứa 8 % TD kiềm vẫn có độ hòatan LPZ cao nhất Sau 4 tuần bảo quản ở điều kiện thực, pellet LPZchứa 8 % dinatri hydrophosphat ổn định về hình thức (cầu, đều), độẩm (dưới 5 %), hàm lượng và % LPZ hòa tan so với thời điểm đầu.

Như vậy, CT pellet LPZ được bào chế bằng phương pháp đùn tạocầu gồm các thành phần sau: LPZ (10 g), Lutrol F127 (10 g), SSG (5g), dinatri hydrophosphat (8 g), Avicel PH101 (30 g), talc (1 g),lactose monohydrat (vđ 100 g), HPMC E15 6 % trong đệm phosphatpH 6,8 (71 ml) Pellet hòa tan được 81,37 % LPZ sau 60 phút ở MTđệm phosphat pH 6,8.

3.2.2.2 Bào chế pellet LPZ bằng phương pháp bồi dần

Qua khảo sát, lựa chọn CT cơ bản để bào chế pellet LPZ bồidần trong thiết bị tầng sôi, sử dụng 150 g pellet trơ như sau: LPZ (20g), HPMC E15 (thay đổi), PVP (thay đổi), PVA (thay đổi), dinatrihydrophosphat (12 g), Lutrol F127 (thay đổi), talc (8 g), dung môi làđệm phosphat pH 6,8.

- Khảo sát nồng độ chất rắn: Tiến hành bào chế pellet LPZ với

nồng độ chất rắn trong dịch bồi thay đổi (thành phần gồm có LPZ,HPMC E15 cố định 20 g, dinatri hydrophosphat, talc) Khi nồng độchất rắn tăng từ 5,94 % (CT N1) lên 16,27 % (CT N3) thì hiệu suấtbồi dần giảm xuống nhưng vẫn đạt trên 85 % Thời gian bào chếgiảm đáng kể (từ 6 giờ/mẻ xuống 2 giờ/mẻ) Để tiết kiệm thời gianvà đảm bảo hiệu suất bồi cao, nồng độ chất rắn khoảng 15 % - 16 %được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.

- Khảo sát loại TD dính: Tiến hành bào chế pellet LPZ với loại

TD dính khác nhau là HPMC E15, PVP và PVA (sử dụng với nồngđộ là 5 %) Với HPMC E15 (CT N3): Hiệu suất bồi cao (89,96 %),quá trình bồi thuận lợi nhưng % LPZ hòa tan chỉ đạt 71,42 % VớiPVP (CT N4): Hiệu suất bồi thấp nhất (75,74 %), độ hòa tan LPZcũng thấp nhất (67,30 %), quá trình bồi không thuận lợi Với PVA

(CT N5): Hiệu suất bồi cao hơn so với PVP và thấp hơn so với

HPMC E15, độ hòa tan LPZ đạt cao nhất (76,03 %), quá trình bồidần cũng gặp khó khăn Tiếp tục phối hợp HPMC E15 và PVA vớicác tỷ lệ khác nhau ở nồng độ 5 % TD dính nhằm nâng cao hiệu suấtbồi và % LPZ hòa tan, đảm bảo sự ổn định của quá trình bao.

Bảng 3.7 Ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC E15 và PVA đến quá trình bào chế

và độ hòa tan LPZ (n=3)

Tỷ lệ HPMC : PVA

Hiệu suất TB(%)

Hàm lượng(%)

% LPZ hòa tansau 60 phút

Quá trìnhbồi

Ở CT N6 thì % LPZ hòa tan tăng cao (trên 80 %) nhưng hiệusuất bồi dần giảm đáng kể (79,56 %) Quá trình bồi tiếp tục gặp khókhăn như khi sử dụng PVA Ở CT N7 thì hiệu suất bồi dần đạt trên90 % và LPZ hòa tan được 76,93 %, quá trình bồi thuận lợi Lựachọn CT N7 cho các nghiên cứu bào chế tiếp theo.

- Khảo sát tỷ lệ TD dính so với LPZ: Tiến hành khảo sát ảnh

hưởng của tỷ lệ TD dính so với LPZ từ 0,5:1 đến 2:1 tới hiệu suất vàđộ hòa tan LPZ từ pellet.

Bảng 3.8 Ảnh hưởng của tỷ lệ TD dính đến hiệu suất

và quá trình bào chế (n=3)

Khi tỷ lệ TD dính:LPZ tăng lên từ 1,5:1 (CT N8) đến 2:1 (CTN9), độ nhớt của dịch bồi dần tăng, hiệu suất bồi giảm Hơn nữa, %LPZ hòa tan không thay đổi rõ rệt so với CT N7 và chỉ đạt dưới 80% Khi tỉ lệ TD dính:LPZ giảm xuống còn 0,75:1 (CT N10) và 0,5:1(CT N11), hiệu suất bồi vẫn trên 85 % Trong khi đó, % LPZ hòa tantăng lên đáng kể ở cả 2 CT N10 và N11 (trên 80 %) Để đáp ứng yêucầu về khả năng hòa tan LPZ và tiết kiệm nguyên liệu, tỷ lệ TDdính:LPZ là 0,5:1 (CT N11) được lựa chọn.

- Khảo sát loại TD kiềm: Trong bào chế pellet LPZ, TD kiềm

được sử dụng để tăng độ ổn định và độ hòa tan của LPZ Có 4 loạiTD kiềm (dinatri hydrophosphat, trinatri phosphat, dinatri carbonatvà magnesi carbonat) được khảo sát theo các CT từ N11 đến N14(với tỷ lệ TD kiềm là 60 % so với LPZ) với kết quả được thể hiệntrong bảng 3.9

Bảng 3.9 Ảnh hưởng của loại TD kiềm đến độ hòa tan LPZ (n=3)

Chỉ tiêuCT N11CT N12CT N13CT N14

Do LPZ là DC rất nhạy cảm, có độ ổn định thấp nên các mẫutiếp tục được theo dõi trong điều kiện LHCT Kết quả cho thấy,pellet sử dụng TD kiềm là dinatri carbonat(CT N13) mặc dù có LPZhòa tan ở thời điểm đầu cao nhất (89,90 %), nhưng giảm dần sau 2tuần LHCT (chỉ còn 83,51 %), bên cạnh đó hàm lượng DC bị giảmđi đáng kể (còn lại 88,07 % so với thời điểm đầu) Như vậy, dinatricarbonatkhông đảm bảo được độ ổn định của DC mặc dù khả năng

hòa tan DC cao nhất Cả 3 TD kiềm còn lại (CT N11, CT N12, CT

N14) đều có độ ổn định DC tốt hơn dinatri carbonat (trên 90 % LPZcòn lại sau 2 tuần LHCT) nhưng khả năng hòa tan LPZ có sự khácbiệt đáng kể Ở CT N12, sử dụng trinatri phosphat thì % DC hòa tan

giảm rất mạnh (từ 86,62 % chỉ còn 34,58 % sau 2 tuần LHCT) Ở CT

N11 sử dụng dinatri hydrophosphat có độ ổn định DC cao hơn so vớimagnesi carbonat (CT N14) sau 2 tuần LHCT (% LPZ còn lại là94,78 % so với 91,92 %) Hơn nữa, độ hòa tan LPZ trong MT đệmphosphat pH 6,8 của CT N11 (dinatri hydrophosphat)cũng cao hơn và ổn định hơn so với CT N14.

Bảng 3.10 Ảnh hưởng của loại TD kiềm đến độ ổn định và độ hòa tan LPZ

trong điều kiện lão hoá cấp tốc (n=3)

Quan sát màu sắc của các mẫu pellet sau 2 tuần LHCT nhậnthấy pellet có dinatri hydrophosphat (CT N11) không bị biến đổi

màu sắc (màu trắng), trong khi các mẫu CT N13 và CT N14 đều bịbiến màu Lựa chọn dinatri hydrophosphat để tiếp tục khảo sát ảnhhưởng của nồng độ TD kiềm tới độ ổn định và độ hòa tan LPZ.

- Khảo sát tỷ lệ TD kiềm: Thay đổi tỷ lệ TD kiềm trong CT,

đánh giá độ ổn định và độ hòa tan DC từ pellet.

Bảng 3.11 Ảnh hưởng của tỷ lệ TD kiềm tới độ ổn định

81,61 ±2,50

83,22 ±2,13

79,70 ±1,95

85,57 ±0,47

% DC hòa tan sau 60 phút (2 tuần lão hoá)

85,34 ±0,91

83,04 ±0,97

84,31 ±1,95

81,99 ±3,52

85,03 ±2,76

và độ hòa tan LPZ (n=3)

Độ hòa tan LPZ từ pellet thay đổi không đáng kể ở cả 5 CT cótỷ lệ TD kiềm thay đổi Tuy nhiên, với tỷ lệ dinatri hydrophosphattrong CT là 5 % (tương ứng với tỷ lệ TD kiềm so với LPZ là 100 %,CT N18) cho độ ổn định về hàm lượng DC tốt nhất.

- Khảo sát ảnh hưởng của TD trợ tan: TD trợ tan Lutrol F127

1,5 g (CT N19) được thêm vào CT bào chế nhằm tiếp tục làm tăngđộ hòa tan của LPZ từ pellet Kết quả cho thấy, độ hòa tan LPZ từpellet là trên 90 % so với 85 % ở CT không sử dụng Lutrol F127 DoLutrol F127 là chất diện hoạt, tạo nhiều bọt trong quá trình pha chếdịch bồi nên không tăng tỷ lệ TD này Lựa chọn CT bào chế pelletLPZ bằng phương pháp bồi dần như sau: LPZ (20 g), HPMC E15(8,0 g), PVA (2,0 g), dinatri hydrophosphat (20 g), Lutrol F127 (1,5g), talc (8,0 g), đệm phosphat pH 6,8 (351 ml) Pellet hòa tan được90,35 % LPZ sau 60 phút ở MT đệm phosphat pH 6,8.

3.2.2.3 Lựa chọn CT và đề xuất tiêu chuẩn của pellet LPZ

Lựa chọn CT bào chế pellet LPZ bằng phương pháp bồi dần vìcó độ hòa tan cao hơn so với phương pháp đùn - tạo cầu (độ hòa tan