Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LƯƠNG QUANG ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y LƯƠNG QUANG ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT Chuyên ngành : Công nghệ Dược phẩm Bào chế thuốc Mã số : 9720202 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa HÀ NỘI - 2019 ĐẶT VẤN ĐỀ Loét dày tá tràng bệnh lý phổ biến giới Việt Nam với tỷ lệ bệnh nhân mắc tương đối cao (từ - 10 % dân số) Theo thống kê gần đây, khoảng 5,6 % dân số miền Bắc Việt Nam có triệu chứng bệnh Bệnh thường gặp tuổi niên trung niên [1] Các nguyên nhân gây bệnh yếu tố tâm lý, rối loạn vận động quan tiêu hoá, sử dụng số thuốc thuốc lá, rượu bia vi khuẩn Helicobacter pylori Nhóm thuốc ức chế bơm proton sử dụng phổ biến để điều trị loét dày tá tràng, lansoprazol thường kết hợp với thuốc khác phác đồ điều trị loét dày tá tràng mang lại hiệu cao Thuộc nhóm II hệ thống phân loại sinh dược học, lansoprazol dược chất tan nên dùng theo đường uống sinh khả dụng bị ảnh hưởng tốc độ độ hoà tan dược chất từ dạng thuốc Hơn nữa, lansoprazol nhạy cảm với nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng, dễ bị phân hủy môi trường acid dịch vị bền nhóm thuốc ức chế bơm proton nên gặp nhiều khó khăn q trình bào chế đảm bảo độ ổn định chế phẩm [2] Các nghiên cứu giới tiến hành để tiếp tục nâng cao độ ổn định, độ hòa tan lansoprazol dạng bào chế nhiều phương pháp khác nhau, đồng thời ứng dụng đa dạng loại tá dược nhằm tối ưu mục tiêu Để nâng cao sinh khả dụng thuốc biệt dược lansoprazol chủ yếu bào chế dạng nang cứng chứa pellet bao tan ruột với nhiều ưu điểm Sau uống, nang cứng hoà tan vỏ giải phóng pellet dày Pellet hạt nhỏ hình cầu nên chúng dễ dàng qua môn vị để xuống ruột non đặn, pellet bao tan ruột giải phóng dược chất để phát huy tác dụng điều trị Do pellet có diện tích tiếp xúc với bề mặt hấp thu lớn nên đảm bảo cho thuốc có sinh khả dụng cao ổn định Tuy nhiên, doanh nghiệp nước chưa sản xuất phải nhập pellet lansoprazol bao tan ruột để đóng nang cứng Điều cho thấy việc sản xuất chế phẩm phụ thuộc hoàn toàn vào nhà sản xuất pellet lansoprazol nước Ở Việt Nam, chưa có cơng trình nghiên cứu toàn diện bào chế đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ruột công bố Hiện nay, Dược điển Mỹ có chuyên luận viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ruột Trong đó, yêu cầu chủ động công nghệ bào chế sản xuất chế phẩm nước ta cần thiết để góp phần phát triển cơng nghiệp dược nước Vì đề tài: “Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ruột” tiến hành với mục tiêu sau: Bào chế viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ruột đáp ứng tiêu chuẩn Dược điển Mỹ độ hòa tan quy mơ phòng thí nghiệm Đề xuất tiêu chuẩn sở đánh giá độ ổn định viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ruột Đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ruột so với viên đối chiếu động vật thực nghiệm CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 VÀI NÉT VỀ LANSOPRAZOL 1.1.1 Cơng thức tính chất Lansoprazol (LPZ) thuốc điều trị loét dày - tá tràng thuộc nhóm ức chế bơm proton, chất dẫn xuất benzimidazol có tên khoa học: 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H- benzimidazol Cơng thức phân tử C16H14F3N3O2S, khối lượng 369,36 [3] Hình 1.1 Công thức cấu tạo LPZ * Nguồn: theo Jain K.S (2007) [4] LPZ dạng bột kết tinh trắng đến trắng nâu, không mùi Thực tế không tan nước, khó tan n-hexan, ether, ethyl acetat, acetonitril, dicloromethan, dễ tan dimethylformamid, tan methanol, tan ethanol Độ tan LPZ số dung môi hữu aceton, isopropyl alcol, n-propanol, isobutyl acetat, n-butanol tăng lên nhiệt độ tăng [5] Nhiệt độ nóng chảy từ 178 - 182ºC [6] LPZ chất lưỡng tính với pKa= 4,15 (do nguyên tố N nhân pyridin), 8,84 1,33 (do nhóm N-H nhân benzimidazol) [7] Bảng 1.1 Độ tan LPZ nước đệm phosphat pH 6,8 (n=3) Môi trường Nước (250C ) Độ tan (μg/ml) (%) ± SD 34,478 ± 0,413 (18 giờ) 33,571 ± 5,46 (24 giờ) pH 6,8 (370C) 44,162 ± 8,259 (24 giờ) 43,892 ± 1,46 (32 giờ) * Nguồn: theo Pasic M (2008) [8] Theo Kristi A Vrecer F độ tan LPZ tăng pH môi trường tăng LPZ bị phân ly pH 9,0 không bị phân ly pH trung tính 9,0 [9] Thử nghiệm Wu C cộng cho kết luận tương tự độ tan LPZ liên quan đến pH môi trường, độ tan LPZ cao pH 9,0 1291,5 µg/ml, thấp pH 3,0 tăng dần thử pH 5,0; 7,0; 9,0 Tuy nhiên, pH 11,0 độ tan LPZ lại giảm 33,5 µg/ml [10] 1.1.2 Độ ổn định lansoprazol Các thuốc ức chế bơm proton (bao gồm LPZ) có cấu trúc benzimidazol vừa có tính acid (do hiệu ứng nhóm sulfonyl), vừa có tính base (do nitơ nhân pyridin) Cấu trúc phân tử có chứa nhân pyridin nhóm sulfoxyd làm cho thuốc nhóm dễ bị oxy hóa, đặc biệt pH thấp môi trường acid dày chịu ảnh hưởng tác động ánh sáng, nhiệt độ độ ẩm cao LPZ không bền tác động độ ẩm, nhiệt độ ánh sáng Vì Dược điển Mỹ 35 quy định bảo quản LPZ bao bì kín, tránh ánh sáng nhiệt độ cao Đồng thời cho phép hàm ẩm nguyên liệu thấp, 0,1 % quy định tổng tỷ lệ tạp chất so với dược chất khơng q 0,6 % [11] Do đặc tính khơng ổn định với nhiệt ẩm - hai yếu tố thường xuyên tác động trình bào chế dạng thuốc rắn nên việc bào chế pellet LPZ khó đảm bảo độ ổn định dược chất q trình bào chế Trong nhóm thuốc ức chế bơm proton, LPZ chất có tính ổn định thấp [2] Dạng hỗn dịch 220C, OPZ ổn định 14 ngày LPZ ổn định Ở nhiệt độ 40C LPZ ổn định 14 ngày OPZ 45 ngày [12] Trong môi trường nước 370C OPZ có thời gian bán hủy pH 4,0 thấp (10 phút) pH 6,0 - 8,0 thời gian bán hủy tăng lên 18 giờ, pH 11,0 thời gian bán hủy lên tới 300 ngày [13] Thời gian bán hủy PPZ 2,8 pH 5,0 220 pH 7,8 Khảo sát độ ổn định OPZ, LPZ, PPZ dung dịch muối pH 4,0, 5,0 6,0 nhận thấy độ ổn định chất xếp theo thứ tự: đệm phosphat < trinatri citrat ≤ đệm citrat ≤ đệm acetat < acid citric ≤ calci carbonat < natri bicarbonat < natri clorid < nước, PPZ có độ ổn định cao OPZ LPZ [14] Thời gian phân hủy thuốc ức chế bơm proton môi trường nước 370C cho thấy LPZ chất có thời gian phân hủy ngắn nhất, sau OPZ, PPZ có thời gian phân hủy dài pH 2,0 7,0 [15] Bảng 1.2 Thời gian phân hủy thuốc ức chế bơm proton môi trường nước 370C Môi trường Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol nước pH 2,0 pH 7,0 85 giây 13 105 giây 23 195 giây 39 * Nguồn: theo Pilbrant Å (1993) [15] Trong dung dịch methanol - đệm phosphat (5:95) pH 3,0 thời gian phân hủy LPZ phút Ở nhiệt độ 25 0C thời gian phân hủy LPZ pH 5,0 30 phút, tăng lên 18 pH 7,0 Trong môi trường nước 80 % LPZ bị phân hủy sau 72 có ánh sáng để bóng tối lượng LPZ bị phân hủy giảm xuống 40 %, mơi trường kiềm pH 7,0 9,0 bóng tối LPZ ổn định sau 72 [8] Ở điều kiện pH 4,0 bóng tối LPZ bị phân huỷ tới 50 % [16] Radi A sử dụng phương pháp điện phân để đánh giá độ ổn định LPZ môi trường có pH thay đổi từ 2,0 đến 8,0 Kết nghiên cứu nhận thấy pH 2,0 LPZ phân hủy sau 15 phút Thời gian tăng lên 24 phút pH 3,0; 86 phút pH 4,0; 18 pH 6,0 34 pH 8,0 [17] Theo Tabata T cộng sự, LPZ không ổn định nhiệt độ độ ẩm cao trạng thái rắn Sự biến đổi mô tả sau: Ở thời điểm ban đầu LPZ có màu trắng vàng với hàm lượng 100 %, sau phút nhiệt độ 400C điều kiện độ ẩm thông thường độ ẩm 75 % LPZ chuyển màu nâu vàng nhạt tới nâu nhạt với hàm lượng 99,1 % 94,7 %, sau phút 300C hàm lượng 95,2 % (LPZ chuyển màu nâu vàng), thử nghiệm tiếp tục nhiệt độ 60 0C sau phút dược chất ngả màu nâu đen sẫm với hàm lượng sụt giảm mạnh (chỉ 65,5 %) [18] Các phản ứng phân hủy dược chất (như LPZ) thường xúc tác ánh sáng Khi tiếp xúc với xạ điện từ, dược chất hấp thụ bước sóng đặc trưng làm cho tốc độ phân hủy tăng lên Sự phân hủy ánh sáng phụ thuộc vào độ dài cường độ sóng ánh sáng với phản ứng oxy hóa khử làm biến đổi màu sắc dược chất (là biểu rõ rệt phân hủy) Để tăng độ ổn định LPZ, bảo vệ dược chất tránh bị phân hủy tác nhân (ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm, acid dịch vị) đảm bảo hiệu điều trị, chế phẩm LPZ thường bào chế dạng hạt pellet bao kháng dịch vị tiến hành đóng nang cứng dập viên Trong công thức bào chế nên sử dụng dược chất có độ tinh khiết cao, tá dược tương hợp với dược chất đáng ý vai trò tá dược kiềm giúp LPZ ổn định tiếp xúc với môi trường acid, dung môi bào chế cần tương hợp với dược chất sử dụng theo phương pháp bào chế cụ thể (ví dụ: Phương pháp bồi dần, phương pháp phun sấy ) Phương pháp quy trình bào chế hạt pellet LPZ cần hạn chế tiếp xúc dược chất với nhiệt độ, độ ẩm cao môi trường acid Bên cạnh đó, cần phải sử dụng màng bao bảo vệ màng bao tan ruột để hạn chế tiếp xúc LPZ với tác nhân gây ổn định Việc đóng nang hay sử dụng vật liệu bao gói phù hợp (như nang cứng ép vỉ nhôm nhôm) cần thiết để tăng độ ổn định dạng bào chế chứa LPZ 1.1.3 Dược động học LPZ hấp thu nhanh, nồng độ tối đa trung bình đạt khoảng 1,2 - 2,1 sau uống, sinh khả dụng tuyệt đối 80 % [19], [20] Cả nồng độ thuốc tối đa diện tích đường cong (AUC) giảm khoảng 50 % dùng thuốc sau ăn 30 phút không bị ảnh hưởng dùng thuốc trước ăn [3], [21] Bảng 1.3 Dược động học thuốc nhóm ức chế bơm proton dùng theo đường uống Thông số Esome Lanso Ome Panto Rabe prazol prazol prazol prazol prazol Sinh khả dụng 50 - 80 80 - 90 25 - 40 77 52 tuyệt đối (%) Thời gian đạt Cmax (giờ) T1/2 (giờ) Liên kết protein (%) Chuyển hóa qua gan Thải trừ qua nước tiểu - 3,5 0,8 - 1,3 95 Có Khơng 1,2 - 2,1 0,9 - 2,1 97 Có Khơng 1-6 0,5 - 1,2 95 Có Khơng 2-4 0,8 - 98 Có Khơng 3-5 0,6 - 1,4 96 Có Không đáng kể đáng kể đáng kể đáng kể đáng kể * Nguồn: theo Shi S (2008) [20] LPZ liên kết với protein huyết tương khoảng 97 % LPZ chuyển hóa nhiều gan nhờ hệ enzym CYP (CYP3A4 CYP2C19) để thành chất chuyển hóa sulfon LPZ hydroxy LPZ [3], [22] Các chất chuyển hóa khơng có có tác dụng chống tiết acid Khoảng 20 % thuốc tiết qua mật nước tiểu Thời gian bán thải thuốc 1,5 (± 1,0) Thải trừ LPZ bị kéo dài người suy gan nặng không thay đổi người bị suy thận nặng Do phải giảm liều người bị bệnh gan nặng [3] 1.1.4 Tác dụng dược lý số dạng bào chế 1.1.4.1 Tác dụng dược lý - Cơ chế tác dụng: LPZ liên kết không thuận nghịch với H +/K+ ATPase bề mặt tế bào thành dày, ức chế vận chuyển cuối ion hydrogen vào dày LPZ ức chế tiết acid dày nguyên nhân [3] 10 - Liều lượng định: + Điều trị cấp viêm thực quản có trợt loét người bị trào ngược dày - thực quản: người lớn dùng 30 mg/lần/ngày - tuần, thêm tuần chưa khỏi Điều trị trì để giảm tái phát: người lớn 15 mg/ngày + Điều trị loét dày tá tràng cấp: 15 - 30 mg/lần/ngày - tuần đến khỏi Dùng phối hợp với amoxicilin clarithromycin điều trị nhiễm Helicobater pylori người loét dày tá tràng thể hoạt động [3], [23] Có thể sử dụng LPZ để dự phòng loét dày tá tràng thuốc chống viêm không steroid gây [24], [25] Theo Liu M.K cộng sự, tác dụng diệt trừ Helicobacter pylori LPZ tương đương với RPZ bệnh nhân loét dày tá tràng có nhiễm vi khuẩn [26] + Điều trị chứng tăng tiết acid bệnh lý hội chứng Zollinger Ellison, u đa tuyến nội tiết, tăng dưỡng bào hệ thống: người lớn 60 mg/lần/ngày, uống vào buổi sáng trước ăn, sau điều chỉnh liều cho phù hợp mức độ hấp thu cần thiết để đạt hiệu lâm sàng Các lần sau cần khoảng 30 - 180 mg hàng ngày, liều 120 mg nên chia làm lần Cần giảm liều cho bệnh nhân mắc bệnh gan nặng, thường không 30 mg/ngày [3] Alarcon T cộng so sánh tác dụng kháng Helicobacter pylori phân lập từ mẫu sinh thiết lâm sàng số thuốc điều trị loét dày tá tràng nhận thấy LPZ chất có tác dụng mạnh nhóm nghiên cứu bao gồm OPZ, ranitidin, ebrotidin bismuth citrat [27] Florent Ch đánh giá tác dụng điều trị lâm sàng LPZ so với số thuốc điều trị loét dày tá tràng khác nhận thấy hiệu liền vết loét LPZ 30 mg nhanh hiệu OPZ 20 mg Chỉ với liều 15 mg LPZ có tác dụng giảm tiết acid dịch vị mạnh so với OPZ 20 mg So sánh số pH dày sau điều trị cho thấy tác dụng làm tăng pH dày LPZ 30 mg 125 Thử khả kháng acid pellet bao tan ruột - bao tỷ lệ tăng khối lượng màng bao giống thành phần màng bao để giảm tối thiểu ảnh hưởng sai số màng bao tan ruột đến đánh giá thay đổi tỷ lệ màng bao cách ly (công thức màng bao tan ruột gồm Eudragit L100, TEC, titan dioxyd, talc, dung môi hỗn hợp EtOH - nước tỷ lệ 3:1) thay đổi độ dày màng bao cách ly từ % đến 10 % cho thấy: Tỷ lệ pellet bị biến màu môi trường acid giảm đáng kể độ dày màng bao cách ly 7,5 % 10 % so với độ dày % (khoảng % so với 23 %) Thời gian bắt đầu nhận thấy pellet bao tan ruột bị biến màu gần 60 phút độ dày 7,5 % 10 %, sau khoảng 30 phút có pellet bị biến màu cơng thức có độ dày màng bao cách ly % Điều cho thấy độ dày màng bao cách ly thông số giúp làm tăng khả kháng acid pellet bao tan ruột, giúp ngăn cản môi trường acid thấm qua phần lớp màng bao tan ruột đến tiếp xúc với lớp chứa LPZ trước pellet chuyển qua môi trường kiềm để giải phóng dược chất 4.2.3 Bao màng tan ruột cho pellet lansoprazol bao cách ly Để bao tan ruột cho sản phẩm dẫn chất benzimidazol, phổ biến sử dụng hệ bao pha sẵn nước poly methylmetha acrylic acid nhà sản xuất khác Eudragit L30D-55 [8], [112], [113], [118], Acrylcoat L30D [114], Acryl EZE [113], [118], Kollicoat MAE30DP [113] Ngồi ra, số nghiên cứu sử dụng polyme bao tan ruột khác Shellac [8], HPMCP [155] (bao cho vi tiểu phân Eudragit RS chứa LPZ) hay HPMCAS (phối hợp với Eudragit L tỷ lệ Eudragit L - HPMCAS 1:3 để tăng khả kháng acid cho pellet LPZ) [156] Theo nghiên cứu thị trường Đức dạng bào chế bao tan ruột có tới 50 % biệt dược bao polyme methacrylat, khoảng 40 % bao với dẫn chất cellulose, có % sử dụng Shellac % sử dụng vật liệu bao khác [101] Ưu điểm hệ 126 pha sẵn dạng hỗn dịch sử dụng dung mơi nước, q trình pha chế đơn giản, tiện dụng Tuy nhiên, tá dược thường có giá thành cao cần giai đoạn ủ để màng bao pellet hoàn thiện sau hoàn thành trình bao Để loại bớt giai đoạn ủ pellet sau bao xong, số nghiên cứu tiến hành bào chế dạng dung dịch polyme dung môi hữu dung dịch isopropyl alcol aceton Eudrgit L100 HPMCP (nghiên cứu Chakravarthy K.K cộng dược chất omeprazol) [157] Trong nghiên cứu này, tá dược bao tan ruột lựa chọn Eudragit L100 hòa tan vào hỗn hợp EtOH - nước (3:1) tạo thành dịch bao dạng dung dịch Eudragit Eudragit L100 tên thương mại sản phẩm đồng trùng hợp acid methacrylic ethyl acrylat (tỷ lệ 1:1), tan tốt dung môi hữu ethanol, propanol, aceton… dung dịch kiềm có pH từ 6,0 trở lên Hơn nữa, Eudragit L100 dạng bột nên thuận lợi cho việc pha thành dung dịch có nồng độ khác Tuy nhiên, phối hợp Eudragit L100 vào dung dịch độ nhớt cao xảy tượng tắc súng phun, đặc biệt súng phun sử dụng áp lực lò xo đẩy đầu súng trình phun dịch từ máy Diosna Do vậy, trình bao giai đoạn cần tiến hành phun chậm giai đoạn đầu tăng tốc độ từ từ bao tiếp ổn định Đánh giá khả kháng acid pellet LPZ bao tan ruột theo phương pháp A gọi phương pháp thừa trừ [127] phương pháp Dược điển Mỹ [11] Phương pháp thừa trừ đánh giá khả kháng acid pellet bao tan ruột dựa vào lượng dược chất lại pellet sau thử 60 phút môi trường pH 1,2, phương pháp nhiều nghiên cứu sử dụng nghiên cứu để khảo sát công thức bào chế pellet LPZ bao tan ruột Đối với cơng thức tối ưu, nghiên cứu có sử dụng thêm phương pháp Dược điển Mỹ (đo độ hấp thụ bước sóng 306 nm mơi trường acid HCl 0,1 N) bên cạnh phương pháp thừa trừ để đánh giá 127 chất lượng chế phẩm theo mục tiêu nghiên cứu Theo Hammad A.M.A cộng (2016), phương pháp Dược điển Mỹ có độ tin cậy cao đánh giá chế phẩm viên nang chứa pellet LPZ bao tan ruột Các tác giả so sánh kết thử hòa tan số chế phẩm viên nang chứa pellet LPZ 30 mg bao tan ruột thị trường phương pháp Dược điển Mỹ với phương pháp HPLC Kết cho thấy phương pháp tương đồng đánh giá độ hòa tan chế phẩm đáp ứng yêu cầu Dược điển Mỹ môi trường pH 1,2 pH 6,8 [158] Như vậy, việc sử dụng phương pháp để đánh giá khả kháng acid pellet LPZ bao tan ruột nhằm đảm bảo độ tin cậy tính chặt chẽ đánh giá chất lượng viên bào chế nghiên cứu Để đánh giá khả giải phóng LPZ từ pellet bao tan ruột môi trường đệm pH 6,8, nghiên cứu sử dụng phương pháp Dược điển Mỹ công thức lựa chọn, có thay đổi thành phần pha chế dung dịch đệm cho phù hợp với nguyên liệu sẵn có (thay natri dodecyl sulfat natri lauryl sulfat) Tuy nhiên, thực tế cách gọi khác natri lauryl sulfat phổ biến theo Rowe R.C cộng [136] nên đảm bảo tuân thủ phương pháp Dược điển Mỹ đánh giá khả giải phóng LPZ mơi trường kiềm, đáp ứng theo mục tiêu nghiên cứu Để lựa chọn công thức phù hợp với yêu cầu Dược điển Mỹ gồm độ hòa tan mơi trường pH 1,2 khơng q 10 % (hay khả kháng acid) môi trường pH 6,8 đạt 80 % [11], tiến hành tối ưu hóa cơng thức màng bao tan ruột với biến đầu vào tỷ lệ TEC, tỷ lệ talc tỷ lệ màng bao Thí nghiệm thiết kế theo mơ hình D-optimal phân tích liệu theo mơ hình mạng thần kinh nhân tạo Với 20 thí nghiệm thiết kế, kết mối liên hệ biến đầu vào biến đầu thông qua biểu diễn mặt đáp Bằng hỗ trợ mô hình tốn học, 128 phần mềm đưa tỷ lệ tối ưu cho biến đầu vào dự đoán kết cho biến đầu Tiến hành lặp lại lần quy mô 150 g/mẻ kết công thức tối ưu màng bao tan ruột thu để áp dụng cho giai đoạn Kết nghiên cứu cho thấy mẻ bào chế cho kết tương đối đồng khả kháng acid giải phóng LPZ mơi trường đệm pH 6,8 Lớp màng bao tan ruột cho pellet LPZ giúp pellet kháng môi trường acid giải phóng tốt LPZ mơi trường đệm pH 6,8 Tuy vậy, lớp màng bao tan ruột làm giảm mạnh tốc độ hòa tan LPZ 10 phút đầu môi trường pH 6,8 Đối với pellet LPZ nhân, sau 10 - 15 phút, có 85 % LPZ hòa tan, phải đến 22 - 30 phút 85 % LPZ hòa tan từ pellet bao tan ruột Đóng nang cứng số cho pellet LPZ bao tan ruột so sánh đồ thị độ hòa tan viên nang bào chế với viên nang Gastevin cho thấy hai đường cong giống với giá trị f > 50 Tuy nhiên, với giá trị f mức giới hạn thấp SKD hai thuốc thử thuốc đối chiếu có khác biệt thử nghiệm in vivo Kết chụp SEM cho pellet LPZ bao tan ruột hình ảnh pellet cắt ngang nhận thấy trình bao lớp pellet trơ rõ ràng: Lớp bồi dần chứa LPZ pellet trơ, sau lớp bao cách ly cuối lớp bao tan ruột Màng bao thu có bề dày liên tục, bề dày lớp phù hợp với tỷ lệ màng bao lựa chọn 4.3 NÂNG CẤP QUY MÔ BÀO CHẾ VIÊN NANG CHỨA PELLET LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT Quá trình bào chế viên nang LPZ 30 mg tiến hành nâng cấp qua giai đoạn 1,0 kg/lô Giai đoạn bồi dần lớp chứa dược chất thực mẻ pellet trơ 500 g, bao màng cách ly bao tan ruột cho pellet tiến hành máy Diosna trường Đại học Dược Hà Nội, sau pellet bao tan ruột đóng nang cứng số ép vỉ nhôm - nhôm công ty Cổ phần Dược 129 phẩm Sao Kim Do pellet bao tan ruột có độ trơn chảy tốt nên đóng trực tiếp vào nang cứng mà không sử dụng tá dược độn hay pellet trơ Với quy mô này, quy trình lơ thu ổn định, lặp lại giống với điều chỉnh thông số kĩ thuật không đáng kể so với quy mô 250 g/mẻ giai đoạn khảo sát thiết bị điều kiện thí nghiệm tương đồng với Đồng thời, máy Diosna sử dụng để bồi dần lượng pellet tối đa khoảng 3,0 kg/lô nên thơng số thiết bị hồn tồn phù hợp tương đối ổn định sử dụng cho cỡ lô nhỏ 1,0 kg/lô Kết đánh giá chất lượng chế phẩm giai đoạn trình nâng cấp cho thấy pellet thu đồng chất lượng lô lô Viên nang chứa pellet LPZ bao tan ruột đóng nang từ pellet bao tan ruột lô đáp ứng yêu cầu Dược điển Mỹ khả kháng acid giải phóng LPZ mơi trường đệm pH 6,8 (lần lượt % 95 %) Khối lượng trung bình viên (xác định 20 viên) lô 370,88 mg; 361,83 mg; 371,05 mg đồng (với giá trị ± SD 9,89 mg; 11,01 mg; 10,36 mg) cho thấy thơng số đóng nang máy HanYang HFC45 công ty Sao Kim phù hợp để đảm bảo độ đồng khối lượng lô (thiết bị thuộc xưởng GMP công ty cấp phép Bộ Y tế để sản xuất thuốc) 4.4 TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG CHỨA PELLET LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT Dựa kết đánh giá chất lượng viên nang chứa pellet LPZ 30 mg bao tan ruột quy mô 1,0 kg/lô, nghiên cứu đề xuất số tiêu chất lượng hoàn thiện tiêu chuẩn sở cho viên nang chứa pellet LPZ 30 mg bao tan ruột với phương pháp thử nêu chi tiết phụ lục 11 Các tiêu chuẩn viên nang bao gồm: Hình thức, độ đồng khối lượng, hàm ẩm, định tính, định lượng, khả kháng acid môi trường pH 1,2 khả giải phóng LPZ mơi trường đệm pH 6,8 theo Dược điển 130 Mỹ Các tiêu chuẩn thẩm định Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương Hơn nữa, viên nang bào chế được kiểm định với kết đạt tiêu chuẩn sở theo kết Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương Trong nhóm dẫn chất benzimidazol, LPZ chất có độ ổn định thấp Vì vậy, việc theo dõi độ ổn định chế phẩm có ý nghĩa vơ quan trọng, đặc biệt khu vực IV có điều kiện khí hậu Việt Nam Độ ổn định viên nang chứa pellet LPZ bao tan ruột phụ thuộc nhiều vào thành phần công thức bào chế chất lượng lớp màng bao pellet bồi dần lớp dược chất Trước tiến hành thiết kế công thức, số nghiên cứu thử tương hợp LPZ với tá dược, dung môi dự kiến sử dụng khảo sát Kết bào chế pellet LPZ màng bao cách ly cho thấy tá dược HPMC E15, PVA, PEG 6000, Lutrol F127, titan dioxyd, talc, dinatri hydrophosphat tá dược khơng biểu có tương kỵ với LPZ khảo sát trước thiết kế xây dựng cơng thức Bên cạnh đó, dinatri hydrophosphat tá dược kiềm chứng minh làm tăng độ ổn định pellet nhân chứa LPZ Đồng thời, màng bao tan ruột cách ly với lớp chứa LPZ nên không ảnh hưởng đến độ ổn định pellet LPZ Chất lượng màng bao đảm bảo q trình theo dõi Do đó, yếu tố góp phần làm tăng độ ổn định viên nang Thử nghiệm theo dõi độ ổn định viên nang chứa pellet LPZ bao tan ruột thực điều kiện: Điều kiện thực với thời gian 18 tháng nhiệt độ 15 - 30oC, độ ẩm 40 - 90 % (là khoảng nhiệt độ, độ ẩm dao động thực tế phòng thí nghiệm lưu mẫu đánh giá độ ổn định) điều kiện lão hóa cấp tốc với thời gian tháng nhiệt độ 40 oC ± 2, độ ẩm 75 % ± Sau khoảng thời gian bảo quản, mẫu viên nang chứa pellet đánh giá dựa số tiêu hình thức, độ ẩm, hàm lượng, khả kháng 131 acid, độ hòa tan dược chất môi trường đệm pH 6,8 từ viên nang so với thời điểm ban đầu Ở điều kiện thực, viên nang theo dõi khoảng nhiệt độ độ ẩm dao động theo thực tế điều kiện phòng thí nghiệm, qua phản ánh cách khách quan tác động tác nhân tới chất lượng chế phẩm Thời gian theo dõi thử nghiệm dài hạn điều kiện thực 18 tháng, dài tháng so với quy định thời gian tối thiểu WHO Asean lô nghiên cứu [125] Mẫu theo dõi đánh giá thời điểm sau 3, 6, 9, 12, 18 tháng so với thời điểm đầu phù hợp với quy định khoảng thời gian đánh giá mẫu thử Asean Điều thực tương tự theo quy định mẫu viên nang theo dõi điều kiện lão hóa cấp tốc sau 1, 3, tháng (có thêm thời điểm sau tháng để đánh giá nhanh biến đổi chất lượng mẫu nghiên cứu ảnh hưởng tác nhân nhiệt ẩm) Dự đoán tuổi thọ viên nang tính tốn dựa liệu độ ổn định điều kiện thực Điều kiện lão hóa cấp tốc (để đẩy nhanh tốc độ lão hóa dược chất) dùng để tham khảo Do độ ổn định dược chất không tác động nhiệt độ mà bị tác động yếu tố khác độ ẩm, ánh sáng, vi sinh vật…, dự đoán tuổi thọ dựa nghiên cứu điều kiện lão hóa mang tính chất tham khảo, định hướng nghiên cứu Do vậy, dự đoán tuổi thọ viên nang chứa pellet LPZ 30 mg bao tan ruột với liệu theo dõi 18 tháng điều kiện thực liệu tháng điều kiện lão hóa cấp tốc lơ quy mơ 1,0 kg thực phần mềm Minitab 17 Kết tính tốn phần mềm cho thấy viên nang có khả trì chất lượng lên đến 60 tháng dựa vào tuổi thọ dự đoán theo hàm lượng, khả giải phóng LPZ pH 6,8 khả kháng acid 79,65; 82,80 83,81 tháng, khơng dự đốn tuổi thọ theo độ ẩm (do thay đổi độ ẩm viên nang thấp, dẫn đến không đủ liệu để dự đoán tuổi thọ chế phẩm từ tiêu chí này) 132 Như vậy, viên nang chứa pellet LPZ bao tan ruột quy mô 1,0 kg/lô ổn định mặt lý, hóa thời gian theo dõi (18 tháng điều kiện thực tháng điều kiện lão hóa cấp tốc) Kết dự đốn từ liệu thực quy mơ 1,0 kg/lơ (tương đương với khoảng 3300 viên nang) cho thấy độ ổn định tối thiểu viên nang chứa pellet LPZ 30 mg bao tan ruột 30 tháng (18 tháng + 12 tháng ngoại suy) Tuy nhiên, theo hướng dẫn Asean [125] dự đốn tuổi thọ phải dựa liệu nghiên cứu độ ổn định điều kiện có kiểm sốt 300C ± 75 % ± 5, kết dự đoán mang tính chất tham khảo 4.5 ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG CỦA VIÊN NANG CHỨA PELLET LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM Thí nghiệm bố trí theo mơ hình thử chéo đơi, ngẫu nhiên đơn liều mơ theo mơ hình thử TĐSH FDA [129] Các động vật chọn đưa vào thử nghiệm chó đực khoẻ mạnh, có cân nặng từ 10 đến 12 kg nuôi ổn định trước đưa vào thí nghiệm ngày nhịn đói trước 24 tiến hành thí nghiệm, giai đoạn tiến hành sau giai đoạn ngày Như vậy, cách bố trí thí nghiệm khoa học để hạn chế yếu tố ngoại lai ảnh hưởng đến kết đánh giá SKD Các mẫu huyết tương lấy thời điểm khác nhau, có 12 thời điểm xác định nồng độ LPZ huyết tương (lớn theo hướng dẫn tài liệu chuyên khảo 11 điểm) [125], [131] Trong có điểm lấy mẫu trước đạt tới đỉnh đường cong nồng độ thuốc - thời gian, điểm lấy mẫu sau đỉnh có điểm xung quanh Cmax, thời điểm lấy mẫu cuối định lượng khơng phát LPZ huyết tương Thời điểm lấy mẫu thử nghiệm sơ chó trước tiến hành nghiên cứu SKD viên nang LPZ động vật Vì vậy, thời điểm 133 lấy mẫu mà nghiên cứu thực phù hợp đủ để phản ánh trình dược động học thuốc thể động vật Các mẫu huyết tương sau lấy ly tâm, tách lấy phần huyết tương bảo quản điều kiện tác giả Vũ Ngọc Thắng Nguyễn Ngọc Chiến khảo sát đến phân tích [82] Các mẫu huyết tương phân tích theo phương pháp trên, từ số liệu nồng độ thuốc theo thời gian, sử dụng phần mềm WinNonlin 5.2 để tính tốn so sánh thông số dược động học thuốc thử thuốc đối chiếu Kết tính tốn thơng số dược động học thuốc nghiên cứu xác định chó tương đối phù hợp với nghiên cứu công bố [75], [79], [83], [126], [159] Đồ thị biểu diễn phụ thuộc nồng độ dược chất thuốc (thuốc thử thuốc đối chiếu) với thời gian thể trình giải phóng dạng bào chế bao tan ruột in vivo (đạt nồng độ đỉnh sau khoảng thời gian từ 2,0 đến 2,75 giờ) Kết định lượng LPZ huyết tương chó uống thuốc đối chiếu thuốc thử thể rõ ảnh hưởng yếu tố cá thể đến giải phóng LPZ in vivo LPZ có dược động học phức tạp không tan nước, liên kết cao với protein huyết tương, chuyển hóa chủ yếu qua gan [3], [22] Với thuốc đối chiếu, Cmax dao động từ 0,4320 µg/ml đến 1,2963 µg/ml (chênh lệch khoảng lần) với Tmax dao động từ 2,0 đến 2,75 Với thuốc thử, Cmax dao động từ 0,4310 µg/ml đến 1,4823 µg/ml (chênh lệch khoảng 3,5 lần) với Tmax dao động từ 2,0 đến 2,75 Điều cho thấy LPZ hấp thu tối đa vào huyết tương chó chế phẩm từ 2,0 đến 2,75 giờ, phù hợp với kết đánh giá SKD in vitro thuốc (đều giải phóng hồn tồn LPZ mơi trường hòa tan sau 120 phút, 60 phút đầu mơi trường acid 60 phút sau môi trường kiềm) Sự dao động giá trị Cmax đòi hỏi cần phải có nghiên cứu SKD in vivo với số lượng cá thể thử nghiệm lớn nhiều so với cá thể nghiên cứu 134 phản ánh xác thơng số dược động học thuốc nghiên cứu huyết tương động vật thí nghiệm Từ kết so sánh thơng số dược động học nhận thấy trình tự thử thuốc yếu tố cá thể động vật thí nghiệm khơng ảnh hưởng tới sai khác thông số dược động học thuốc thử thuốc đối chiếu với P > 0,05 Như vậy, thiết kế nghiên cứu tiến hành phù hợp, loại bỏ yếu tố cá thể đánh giá SKD hai chế phẩm T max chế phẩm tương đương chứng tỏ tốc độ hấp thu hai chế phẩm tương đương chó Giá trị Tmax thuốc thử thuốc đối chiếu dao động từ 2,0 - 2,75 giờ, trung bình khoảng 2,3 phù hợp với số nghiên cứu SKD viên nang chứa pellet LPZ bao tan ruột [83], [126] Các kết so sánh Cmax, AUC0-t AUC0-∞ đưa kết luận thuốc thử không tương đương với thuốc đối chiếu dùng liều đơn 30 mg chó Kết nghiên cứu cho thấy C max, AUC0-t, AUC0-∞ thuốc thử cao so với thuốc đối chiếu (Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ thuốc thử thuốc đối chiếu tương ứng 0,9260 0,8002 µg/ml; 2245,2 1698,8 ng.giờ/ml; 2511,4 1825,9 ng.giờ/ml) Các giai đoạn thử thuốc không ảnh hưởng đến Cmax với P > 0,05 có ảnh hưởng đến AUC0-t, AUC0-∞ (P < 0,05) Cmax thuốc thử dao động từ 0,4310 - 1,4823 µg/ml, thuốc đối chiếu dao động từ 0,4320 - 1,2963 µg/ml chứng tỏ C max có khác biệt lớn cá thể nghiên cứu Đối với AUC 0-t, AUC0-∞ thuốc thử thuốc đối chiếu nhận thấy khác biệt C max, cho thấy hấp thu thuốc nghiên cứu chó thí nghiệm khác nhau, nhận thấy sinh khả dụng thuốc thử cao so với thuốc đối chiếu Sự không tương đương nhược điểm cỡ mẫu nhỏ (6 chó) nên chưa phản ánh toàn diện hấp thu dược chất động vật thí nghiệm Hơn nữa, LPZ tan nước nên thiết kế công thức bào chế khác (giữa viên nang bào chế viên Gastevin) độ hòa 135 tan LPZ dạng bào chế khác Do đó, đánh giá SKD in vivo độ hòa tan LPZ môi trường dịch ruột yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới hấp thu dược chất (ngay dược chất có tính thấm tốt LPZ), làm cho LPZ hấp thu vào máu khác thuốc thử thuốc đối chiếu Bên cạnh đó, LPZ chất bị phân huỷ nhanh môi trường pH thấp (acid dịch vị) nên phần LPZ bị phân huỷ qua dày làm giảm nồng độ dược chất thuốc xuống tới ruột non, làm ảnh hưởng đến hấp thu dược chất Kết phù hợp với nhận định Stefanic M cộng (2012) cho thấy ảnh hưởng lớn thời gian qua dày pellet đến khả giải phóng LPZ in vivo từ viên nén giải phóng nhanh chứa pellet LPZ 30 mg bao tan ruột [159] Thực tế cho thấy thời gian xuất LPZ huyết tương chó nồng độ phát phương pháp phân tích thuốc khác Đối với Gastevin, chó thời gian 0,5 giờ; chó 1,0 chó 1,5 Với viên thử có chó có thời gian 0,5 chó lại 1,0 Như vậy, thời gian pellet qua dày chó thuốc thử nghiệm khác ảnh hưởng đến hấp thu LPZ ruột non chế phẩm Nhận định khoảng thời gian cho thấy in vivo pellet bao tan ruột vận chuyển nhanh qua dày (từ 0,5 giờ) Ngoài ra, nhận thấy lượng LPZ hấp thu viên đối chiếu sau 0,5 in vivo chiếm tỷ lệ 14,29 % so với nồng độ tối đa trung bình; tỷ lệ viên thử 8,93 % thể sai khác rõ rệt hấp thu LPZ thuốc Các giá trị trung bình Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ thuốc thử thuốc đối chiếu chó nằm giới hạn phù hợp so với số nghiên cứu công bố dược động học LPZ dịch sinh học từ thử nghiệm viên bao tan ruột [75], [79], [83], [126] Giới hạn nghiên cứu đối tượng nghiên cứu chó thí nghiệm, nghiên cứu tiến hành người tình nguyện Tuy nhiên, kết đánh giá SKD 136 viên nang chứa pellet LPZ 30 mg bao tan ruột chó thí nghiệm có ý nghĩa định hướng nghiên cứu đánh giá SKD người tình nguyện với thuốc thử nâng cấp hồn thiện quy trình bào chế quy mơ lớn NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA ĐỀ TÀI Đề tài nghiên cứu thực Việt Nam ứng dụng phương pháp bồi dần thiết bị tầng sôi, kết hợp với phương pháp bao phim lớp (lớp bao cách ly lớp bao tan ruột) để bào chế viên nang chứa pellet LPZ bao tan ruột Phương pháp phát triển để bào chế dược chất thuộc nhóm ức chế bơm proton dược chất khác có tính chất với LPZ Đây nghiên cứu sinh khả dụng viên nang chứa pellet LPZ bao tan ruột bào chế Việt Nam động vật thí nghiệm, theo mơ hình thử chéo đôi, ngẫu nhiên đơn liều (so sánh với thuốc đối chiếu) Các thông số Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ thuốc bào chế cao so với thuốc đối chiếu, Tmax hai thuốc thử nghiệm tương đương KẾT LUẬN Trong trình thực hiện, đề tài đạt kết nghiên cứu sau: Đã bào chế viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ruột quy mô phòng thí nghiệm - Xây dựng cơng thức bào chế pellet LPZ phương pháp bồi dần thiết bị tầng sơi (có so sánh với phương pháp đùn - tạo cầu) với thành phần sau (tính cho 150 g pellet trơ): Lansoprazol 5,7 %; HPMC E15 2,28 %; PVA 0,57 %; dinatri hydrophosphat 5,7 %; Lutrol F127 0,42 %; talc 2,28 % dung môi dung dịch đệm phosphat pH 6,8 137 - Đã xây dựng công thức cho màng bao cách ly pellet LPZ công thức cho màng bao tan ruột cho pellet LPZ bao cách ly sau: + Màng bao cách ly: PVA 5,0 %; PEG 6000 1,5 %; Lutrol F127 1,0 %; titan dioxyd 2,0 %; talc 2,0 % dung môi dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Tỷ lệ màng bao 7,5 % + Màng bao tan ruột: Eudragit L100 7,5 %; titan dioxyd 20,0 %; TEC 20,0 %; talc 46,14 % so với polyme dung môi hỗn hợp EtOH - nước (3:1) Tỷ lệ màng bao 35,09 % - Bào chế viên nang chứa pellet LPZ 30 mg bao tan ruột (đóng nang cứng gelatin số 1, ép vỉ nhôm - nhôm) đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ khả kháng acid (dưới 10 % mơi trường pH 1,2) độ hòa tan (trên 80 % môi trường pH 6,8) - Đã tiến hành xây dựng nâng cấp quy trình bào chế viên nang chứa pellet LPZ 30 mg bao tan ruột quy mơ 1,0 kg/lơ Quy trình bào chế bao gồm giai đoạn sau: Bồi dần LPZ lên pellet trơ, bao màng bao cách ly cho pellet LPZ, bao màng tan ruột cho pellet bao cách ly đóng nang cho pellet thiết bị cơng nghiệp công ty Cổ phần Dược phẩm Sao Kim Các lơ viên nang bào chế theo quy trình nâng cấp có khả kháng acid độ hòa tan đáp ứng yêu cầu Dược điển Mỹ Đã đề xuất tiêu chuẩn sở đánh giá độ ổn định viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ruột - Đề xuất tiêu chuẩn sở cho viên nang chứa pellet LPZ 30 mg bao tan ruột Viên nang chứa pellet LPZ bao tan ruột đạt tiêu chuẩn sở thẩm định Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương - Đã theo dõi độ ổn định viên nang chứa pellet LPZ 30 mg bao tan ruột với quy mô 1,0 kg/lô điều kiện thực (18 tháng) điều kiện lão hóa cấp tốc (6 tháng) Viên nang ổn định điều kiện theo dõi đáp ứng 138 yêu cầu tiêu chuẩn sở đề Đã dự kiến độ ổn định tối thiểu viên nang lên tới 30 tháng Đã đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ruột động vật thực nghiệm - Đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet LPZ 30 mg bao tan ruột bào chế được, có so sánh với thuốc đối chiếu Gastevin chó thực nghiệm Thuốc đối chiếu Gastevin đáp ứng tiêu chuẩn Dược điển Mỹ khả kháng acid độ hòa tan (cao thuốc đối chiếu đánh giá sẵn có thị trường Việt Nam) - Các thông số Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ thuốc bào chế cao so với thuốc đối chiếu (Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ thuốc bào chế thuốc đối chiếu tương ứng 0,9260 0,8002 µg/ml; 2245,2 1698,8 ng.giờ/ml; 2511,4 1825,9 ng.giờ/ml), T max hai thuốc thử nghiệm tương đương KIẾN NGHỊ Qua kết nghiên cứu trên, đề tài có số kiến nghị sau: - Tiếp tục nâng cấp, thẩm định quy trình bào chế viên nang chứa pellet LPZ 30 mg bao tan ruột quy mô lớn hơn, bước phát triển chế phẩm phù hợp với điều kiện cho phép sản xuất quy mô công nghiệp Tiếp tục đánh giá độ ổn định dài hạn chế phẩm theo điều kiện thử nghiệm quy định - Tiến hành đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet LPZ 30 mg bao tan ruột người tình nguyện, làm sở cho ứng dụng chế phẩm 139 lâm sàng, đóng góp vào cơng tác chăm sóc sức khỏe nhân dân từ dạng bào chế đại chủ động sản xuất từ công nghiệp dược nước ... tài: Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ruột tiến hành với mục tiêu sau: Bào chế viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ruột đáp ứng... tan quy mơ phòng thí nghiệm Đề xuất tiêu chuẩn sở đánh giá độ ổn định viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ruột Đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan. .. HỌC VIỆN QUÂN Y LƯƠNG QUANG ANH NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT Chuyên ngành : Công nghệ Dược phẩm Bào chế thuốc Mã số : 9720202 LUẬN