Nghiên cứu kỹ thuật sản xuất viên nén diclofenac bao tan ở ruột

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI H ỌC D ợ c HÀ NỘI DS TRẦn quang lục NGHIÊN u Kĩ THUẬT SẢN XUẤT VIÊN NÉN DICLOFENAC BAO TAN RUỘT Chuyên ngành : Công nghiệp duợc phẩm bào chế thuốc M ã số : 30210 LUẬN VĂN TỐ T N G H IỆP THẠC sĩ D ợ c HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN : TS PHẠMNGỌC BÙNG Hà Nội - 2000 LỜ I C Ả U O N Tõi xin bày tỏ lòng biết ơn s â u sắ c tới th ầ y giáo TS P h m Ngọc B ù n g d ã hướng d ẫ n ch ỉ bảo tậ n tỉnh, kh o a học tạo m ọi d iề u kiện cho tõi su ố t q u trình thực d ề tài Trong su ố t trình thực luận n tõi dược: S ự q u a n tã m giúp dỡ, góp ý củ a PGS TS P h m Q uang Tùng, PG S.TS B ù i K im Liên Phòng tạo s a u Đại Học B a n g iá m hiệu Trường Đại Học Dược H Nội Tập th ể cá n giảng d y, k ỹ th u ậ t viên m õn bào ch ế Trường Đại Học Dược H Nội B a n g iá m dốc Cõng ty c ổ p h ầ n Dược & TBVT y tế GTVT ( Công ty Dược Traphaco ), tập th ể cán p h ò n g NC-PT, phòng kiểm tra ch ấ t lượng đ ã tạo đ iều kiện th u ậ n lọi cho hoàn th n h n h iệm uụ củ a d ề tài N hãn dịp n y cho p h é p dược b y tỏ lòng hiết ơn s â u sắ c dối với tấ t s ự dộng ưiên, giúp dỡ q uý h u dó H Nội, n g y 19 tháng 02 n ă m 0 D S Trần Q uang Lục MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ Chuxmg : TổNG QUAN 1.1 Tổng quan diclofenac 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất 1.1.3 Dược lực học 3 1.1.4 Dược động học 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Chống định 1.1.7 Thận trọng lúc dùng 1.1.8.Tương tác thuốc 1.1.9 Tác dụng không mong muốn 5 1.1.10 Các dạng chế phẩm diclofenac liều dùng 1.1.11 Diclofenac bao tan ruột 1.2 Sơ lược sinh khả dụng thuốc 1.3 Tổng quan bao màng mỏng 6 1.3.2 Lịch sử đời phát triển kỹ thuật bao màng mỏng 1.3.2 Nguyên liệu dùng kỹ thuật bao màng mỏng 1.4 Các thiết bị bao phim 1.4.1 Nồi bao 1.4.2 Thiết bị phun 1.4.3 Thiết bị sấy khô viên 1.4.4 Thiết bị khác 10 17 17 18 19 19 1.5 Xây dựng công thức cho dịch bao màng mỏng 19 1.5.1.Tính số lượng dịch cần pha chế 20 1.5.2.Viên nén dùng cho trình bao màng mỏng 20 1.6.Phương pháp đánh giá chất lượng màng bao 21 1.6.1 Kiểm tra chất lượng màng mỏng công thức bao 21 1.6.2.Kiểm tra màng mỏng bao tan ruột phép thử độ rã 21 1.6.3.Kiểm tra chế phẩm bao tan ruột phép thử độ hoà tan 22 Chương 2: Đ ố i TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 23 NGHIÊN CỨU 2.1 Khảo sát chất lượng viên nén diclofenac bao màng mỏng tan thị trường 23 2.1.1.Nguyên liệu 23 2.1.2 Thiết bị 2.1.3 Tiến hành 23 23 2.1.3.1.Kiểm tra tiêu chuẩn chế phẩm theo DĐVN 23 2.1.3.2.Kiểm tra độ an tồn chế phẩm mơi trường dịch vị nhân tạo 24 2.1.3.3 25 Khảo sát khả giải phóng hoạt chất chế phẩm môi trường dịch ruột nhân tạo 2 Khảo sát, đánh giá ảnh hưởng công thức dập viên vật liệu 27 làm màng bao tới chất lượng viên diclofenac bao tan 2.2.1 Nguyên liệu 27 2.2.2 Thiết bị 2.2.3 Phương pháp 27 28 2.2.3.1 Sản xuất viên nén để bao chứa 50 mg Diclofenac natri 28 2.2.3.2 Đánh giá chất lượng viền nén chưa bao qua lô mẻ sản xuất 32 2.2.3.3 Bao màng mỏng tan ruột 2.2.3.4.Kiểm tra chất lượng mẫu chế phẩm 32 35 Chm m g 3: k Ế t q u ả v b n l u ậ n 36 3.1 Chất lượng viên nén diclofenac bao màng mỏng tan ruột 36 thị trường mẫu diclofenac thực nghiệm - đánh giá theo tiêu chuẩn độ rã DĐVN 3.1.1 Các mẫu viên khảo sát 36 3.1.2 Các mẫu viên thực nghiệm 37 3.2 Khảo sắt khả giải phóng hoạt chất mẫu diclofenac bao tan ruột thị trường 3.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu diễn phụ thuộc mật độ quang nồng độ 3.2.2 Khảo sát mẫu AI 3.2.3 Khảo sát mẫu A2 3.2.4 Khảo sát mẫu A3 3.2.5 Khảo sát mẫu A4 ' 3.2.6 Khảo sát mẫu A5 3.3 Khảo sát khả giải phóng hoạt chất mẫu diclofenac bao tan ruột thực nghiệm 39 39 39 41 43 45 47 49 3 Khảo sát mẫu M l 49 3.3.2 50 Khảo sát mẫu M2 3.3.3 Khảo sát mẫu M3 3.3.4 Khảo sát mẫu M4 52 54 3.3.5 Khảo sát mẫu M5 56 3.3.6 Khảo sát mẫu M6 3.3.7 Khảo sát mẫu M7 3.3.8 Khảo sát mẫu M8 3.4.Bàn luận: 58 59 61 62 Chuưng 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CẮC CHỮ VIẼT TẮT SV DỤNG TRONG LUẬN ÁH A.R Hố chất phân tích BP Dược điển Anh (British Pharmacopoeia) CAP Cellulose acetat phthalat DĐVN ■ Dược điển Việt Nam DEP Diethyl phthalat DPL Độ pha loãng EA Ethyl acrylat EC Ethyl cellulose HPC Hydroxy propyl cellulose HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose HPMCP Hydroxy propylmethyl cellulose phthalat HPMCPAS Hydroxy propyl methyl cellulose acetate succtnat MA Acid methacrylic MHEC Methyl hydroxy ethyl cellulose MMA Methyl methacrylat Na CMC Natri carboxy methyl cellulose nm Nanomet PEG Poly ethylengly col PVP Polyvinyl pyrolidon SDH Sinh dược học SKD Sinh khả dụng SKS Số kiểm soát USP Dược điển M ỹ (The United States Pharmacopoeia ) BẶT VÂN ĐẼ Một tiêu chất lượng quan trọng viên nén, viên nang tỉ lệ phần trăm dược chất hồ tan (giải phóng) khỏi dạng thuốc in vitro, thông số nàỵ biểu thị chặng thứ sinh khả dụng (SKD) chế phẩm đưa vào thể Riêng dạng thuốc bao tan ruột, ngồi khả giải phóng dược chất mơi trường ruột phải đảm bảo tính kháng dịch vị Sản xuất dược phẩm nước năm gần tăng lên nhiều chủng loại số lượng, công nghệ bao màng mỏng áp dụng rộng rãi sản xuất, đặc biệt bao màng mỏng tan ruột chế phẩm kháng viêm khơng có nhân steroid Tuy nhiên việc áp dụng chưa hồn thiện, chất lượng sản phẩm vấn đề cần xem xét đánh giá cách đầy đủ Hiện Dược điển Việt Nam yêu cầu tiều lý hoá vi sinh vật để đánh giá chất lượng thuốc Cụ thể với viên nén, dạng thuốc sử dụng nhiều nay, Dược điển Việt Nam có tiêu chuẩn định tính định lượng, độ đồng khối lượng, độ đồng hàm lượng độ rã Nếu dựa vào tiêu chưa đủ để đánh giá chất lượng thuốc, thuốc đạt tiêu chuẩn khơng đạt u cầu hiệu điều trị mong muốn , thuốc khơng hấp thu vào máu đến đích để phát huy tác dụng Dược điển nhiều nước giới (Mĩ, Anh, Pháp ) tiêu quy định dùng phép thử độ hoà tan tiêu để đánh giá chất lượng thuốc Xuất phát từ thực tế thực đề tài “Nghiên cứu kĩ thuật sản xuất viên nén diclofenac bao tan ru ộ t” nhằm đóng góp phần tư liệu kĩ thuật việc áp dụng cơng nghệ bao màng mỏng nói chung cơng nghệ bao màng mỏng tan ruột nói riềng để sản phẩm có hiệu điều trị tốt, nâng cao chất lượng bước thay dần sản phẩm ngoại nhập theo định hướng ngành dược Việt nam Mặt khác góp phần đánh giá chất lượng thuốc sản xuất nước chế phẩm lưu hành thị trường Đe giải mục tiêu trên, tiến hành nội dung sau: Đánh giá chất lượng chế phẩm diclofenac bao tan ruột luii hành thị trường thông qua tiêu chuẩn chung cho viên nén bao tan ruột Dược điển Việt Nam phép thử độ hoà tan Nghiên cứu ảnh hưởng kĩ thuật sản xuất viên nén nguyên liệu làm màng bao tới chất lượng viên diclofenac bao màng mỏng tan ruột Chuxmg TONG QUAH 1.1 Tổng quan diclofenac 1.1.1 Công thức cấu tạo: Diclofenac chất chống viêm khơng có nhân steroid sử dụng giảm đau chống viêm nhiều trường họp Theo tài liệu [16], [20] có cơng thức sau CHjCOONa C i4 H i o C l2 N N a ^ P t l : 318.1 Tên khoa học: Sodium-{o-(2,6-dichlorophenyl)-amino-phenyl}-acetate 1.1.2 T ính chất: Bột kết tinh trắng trắng vàng, hút ẩm nhẹ, tan tự methanol(95%), tan nước acid acetic khan, không tan ether, cloroform toluen.[20’ 1.1.3 Dmỵc lực học: [22],[32],[33; D iclofen ac m ột thuốc chống viêm không steroid thuộc dẫn xuất acid phenylacetic, nhóm acid carboxylic vòng có tác dụng: -Kháng viêm, giảm đau, hạ sốt -ứ c chế tổng hợp prostaglandin -Úc chế kết tập tiểu cầu 1.1.4 Dmỵc động học: [22],[32],[33] -Hấp thu: diclofenac dược hấp thu hoàn toàn đường uống Nồng độ tối đa huyết tương đạt l,5mg/l hai sau uống, khoảng 50% khơng bị chuyển hố đổ vào hệ thống tuần hoàn sau gan Sự hấp thu thuốc không phụ thuộc vào lứa tuổi -Phân bố: Gắn 99% với protein huyết tương, diclofenac vào hoạt dịch, thời gian bán thải từ hoạt dịch từ 3-6 -Chuyển hoá-thải trừ; Gần 30% hoạt chất chuyển hoá tiết theo phân, khoảng 70% tiết qua thận sau chuyển hoá gan (hydroxyl hố kết họp), chất chuyển hố khơng có hoạt tính dược lý Hầu hết khơng phụ thuộc vào chức gan thận, thời gian bán huỷ thải trừ khoảng 1.1.5 Chỉ định: [22],[32],[33], Điều trị dài hạn trường họp sau: -Viêm thấp khớp mạn tính, viêm đa khóp dạng thấp viêm cứng khóp cột sống hay hội chứng liên kết hội chứng Fiessigerleroy-reiter thấp khớp bệnh vảy nến -Bệnh cứng khóp gây đau tàn phế Điều trị triệu chửng ngắn hạn đau cấp tính của: -Bệnh thấp khóp tổn thương cấp tính sau chấn thương hệ vận động viêm quanh khớp vai, cẳng tay, viêm gân, viêm bao hoạt dịch -Viêm khớp vi tinh thể (athrite microcristalline) -Bệnh khóp -Đau thắt lưng, đau rễ thần kinh nặng -Cơn thống phong cấp tính -Hội chứng đau cấp tính, bệnh thấp khớp khớp -Sưng viêm gây đau nhức sau phẫu thuật phẫu thuật nha khoa hay chỉnh hình -Các tình trạng đau, viêm phụ khoa đau bụng kinh hay viêm phần phụ 1.1.6 Chống định: [22],[32],[33] -Không dùng diclofenac trường họp loét dày, bệnh nhân mẫn cảm với hoạt chất -Không dùng cho bệnh nhân bị hen phế quản, mề đay, viêm mũi cấp b/ Trong môi trường đệm Phosphat pH6,8 Bảng 17b: Hàm lượng (%) hoạt chất hoà tan từ mẫu M7 môi trường đệm pH 6,8 theo thời gian Mầu thử Hàm lượng (%) hoạt chất hoà tan theo thời gian phút 15 phút 30 phút 45 phút 60 phút Viên 60.90 93.74 98.12 99.98 Viên 46.10 89.27 97.22 98.63 Viên 56.95 93.27 97.78 99.15 Viên 53.37 95.55 100.36 101.58 Viên 44.86 92.14 96.50 98.40 Viên 52.57 93.20 97.97 99.75 52.46 92.86 97.99 99.58 TB 0.10 Thời gian (phút) H ìn h l4 : Đồ thị giải phóng hoạt chất mẫu M7 60 Qua kết thu bảng 17 b hình 14, nhận xét màng bao HPMCP-HP55 cho tốc độ mức độ giải phóng cao sau 30 phút lượng hoạt chất giải phóng đạt 90% 3.3.8 K hảo sát m ẫu M8 Hàm lượng diclofenac trung bình viên; 99,8% a/ T rong môi tru n g acid Bảng 18a: Mức độ giải phóng hoạt chất khỏi mẫu M6 môi trường acid Viên D Q (% ) Viên Viên Viên Viên Viên TB(n=6) 0.0029 0.0028 0.0035 0.0024 0.0030 0.0021 0.16 0.16 0.19 0.13 0.17 0.12 0.15 Trong môi trường acid, lượng hoạt chất giải phóng khỏi viên nén chế phương pháp xát hạt ướt vói tá dược cồn PVP, màng HPMCP-HP55, chất hoá dẻo DEP sau giải phóng 0,15% Viên kháng dịch vị điều kiện phép thử (độ rã, độ hoà tan) Sơ nhận xét viên chế tạo bao đảm bảo an toàn dày sử dụng, b/ Trong môi trường đệm Phosphat pH6,8 Bảng 18b: Hàm lượng (%) hoạt chất hoà tan từ mẫu M8 môi trường đệm pH 6,8 theo thời gian Mấu thử Hàm lượng (%) hoạt chất hoà tan theo thời gian phút 15 phút 30 phút 45 phút 60 phút Viên 62.1 93.5 96.8 97.4 Viên 46.1 87.4 95.4 97.7 Viên 49.1 86.4 95.6 98.1 Viên 69.5 93.5 95.0 98.0 Viên 50.6 86.5 94.0 97.9 Viên 56.9 90.0 95.2 99.0 55.7 89.5 95.3 98.0 TB 0.15 61 Thời gian (phút) H ìnhlS : Đồ thị giải phóng hoạt chất mẫu M8 Kết bảng 18 b, hình 15 cho thấy tốc độ mức độ giải phóng hoạt chất mẫu M8 tương đối tốt sau 30 phút 89,5% lượng hoạt chất giải phóng Như chế phẩm đạt yêu cầu tốc độ giải phóng hoạt chất in vitro 3.4 Bàn luận: Từ k ết thử độ rã mẩu viên diclofenac bao tan ruột thực nghiệm thấy: -Tất mẫu thực nghiệm đạt tiêu chuẩn độ rã theo tiêu chuẩn củaDĐVN -Các mẫu thử cho kết màng bao tốt: không nhũn, phồng dộp -Các mẫu cho khả kháng dịch vị cao, sau môi trường HCL màng bao hình dạng viên ngun dáng vẻ ban đầu, trọng lượng viên mẫu tăng không nhiều: từ 7,42 đến 9,58% (TB 8.09%) viên dùng chất hóa dẻo PEG 6000 từ 1,66 đến 2,27% ( TB 1,97%) mẫu dùng chất hoá dẻo DEP Từ két nhận định áp dụng bao màng cho chất cần tuyệt đối kháng dịch vị (mất hoạt tính mơi trường acid) dùng chất hoá dẻo 62 DEP cho kết tốt dùng chất hoá dẻo PEG 6000 Sự khác có lẽ PEG chất có khả hồ tan nước có khả dẫn nươc nhiều DEP chất không hoà tan nước -Các mẫu viên bao dùng chất hố dẻo PEG cho thời gian rã mơi trường pH 6,8 nhanh so với dùng chất hoá dẻo DEP Sự khác đặc biệt thấy rõ dùng Eudragit L I00, với HPMCP-HP55 khác không nhiều Từ k ế t thử độ hoầ tan mẫu viên diclofenac bao tan ruột thực nghiêm thấy: -Ảnh hưởng polymer tạo màng tới khả kháng acid: Hai loại màng Eudragid L I00 HPMCP-HP55 dùng loại chất hoá dẻo tương đương Tất mẫu thử đạt tiêu chuẩn độ bền vững môi trường acid điều kiện phép thử độ hồ tan -Ảnh hưởng tá dược dính dùng sản xuất viên nén tới khả giải phóng hoạt chất: Sự khác hồ tinh bột dung dịch cồn PVP làm tá dược dính sản xuất viên nén tới giải phóng hoạt chất khơng đáng kể Giá trị giải phóng hoạt chất trung bình mẫu màng bao với viên nén dùng tá dược dính hồ tinh bột mẫu màng bao với viên nén dùng tá dược dính cồn PVP thể bảng 19 hình 16: Bảng 19 : Hàm lượng (%) hoạt chất trung bình hồ tan theo thòi gian Mau thử Hàm lượng (%) hoạt chất hoà tan theo thời gian phút 15 phút 30 phút 45 phút 60 phút G, 0.11 49.8 78.6 92.8 98.3 G, 0.12 44.7 81.9 95.3 98.5 G| Các mẫu viên bao tan ruột viên nén tá dược dính hồ tinh bột G, Các mẫu viên bao tan ruột viên nén tá dược dính cồn PVP * Giá trị tính theo % hàm lượng viên thực tê có viên 63 Ồ ẽỌ 'P JỈX C o T h i gia n (p h ú t) H ình 16 : Đồ thị so sánh giải phóng hoạt chất mẫu viên diclofenac bao tan ruột thực nghiệm với tá dược dính hồ tinh bột cồn PVP Quan sát đồ thị giải phóng hoạt chất (hình 16) thấy khác tá dược dính hồ tinh bột cồn PVP sản xuất viên nén tói giải phóng hoạt chất khơng nhiều, 15 phút đầu môi trường đệm phosphat pH6,8 giá trị giải phóng trung bình mẫu viên bao tan ruột khảo sát có viên nén dùng tá dược dính hồ tinh bột (49,8%) cao so với giá trị đạt mẫu chế với tả dược dính cồn PVP ( 44,7%) Sự khác mẫu viên chế với tá dược dính hồ tinh bột dùng cơng thức màng bao cho tóc độ rã nhanh khả hoà tan cao Nhưng tới thời điểm 30 p h ú t, 45 phút mẫu viên điiều chế với tá dược dính cồn PVP lại đạt giá trị cao (81,9% so với 78,6% 30 phút 95,3 so với 92,8%ở 45 phút) Sự khác mức độ phân tán thành hạt mịn tiểu phân viên nén dùng tá dược dính cồn PVP cao so với mẫu viên chế với hồ tinh bột mẫu viên cho tốc độ giải phóng cao Tuy nhiên thời điểm 60 phút lượng hoạt chất giải phóng tương đương đạt xấp xỉ giá trị giải phóng hoạt chất hoàn 64 toàn (98,3% 98,5% hàm lượng viên thực tế) Kết cho thấy hai loại tá dược dính khơng ảnh hưởng tới mức độ giải phóng hoạt chất - Viề ảnh hưởng chất hô dẻo cơng thức tạo màng tới khả giải phóng hoạt chất: Việc lựa chọn chất hố dẻo ảnh hưởng rõ tới giải phóng hoạt chất, màng bao với chất hố dẻo PEG ln cho tốc độ giải phóng hoạt chất cao so với màng bao dùng chất hoá dẻo DEP Sự khác biệt đặc biệt thấy rõ dùng Eudragit L I00 làm màng bao Bảng 20 : Hàm lượng (%) hoạt chất giải phóng theo thời gian mẫu thực nghiệm bao màng Eudragit với chất hoá dẻo khác Chất hoá dẻo Hàm lượng (%) hoạt chất hoà tan theo thời gian 15 phút phút 30 phút 45 phút 60 phút PEG 0.11 55.6 92.7 97.7 99.4 DEP 0.11 4.4 43.6 85.5 97.1 * Giá trị bảng giá trị trung bình mẫu viên có cơng thức màng bao Hình 17: Đồ thị so sánh giải phóng hoạt chất mẫu viên diclofenac thực nghiệm bao màng Eudragit với chất hoá dẻo PEG 6000 DEP 65 Bảng 20 hình 17 cho thấy dùng Eudragit L I00 với chất hoá dẻo khác tốc độ giải phóng hoạt chất khác Khi làm khảo sát thấy màng bao Eudragit với chất hố dẻo PEG hồ tan nhanh hoàn toàn 15 phút đầu môi trường pH6,8, viên rã nhanh giải phóng hạt chất 15 phút đầu ( 55,6%) Với chất hố dẻo DEP màng bao hồ tan chậm , sau 15 phút viên bắt đầu rã giải phóng hoạt chất (4,4%) sau 30 phút màng bao hoà tan hoàn toàn toàn bề mặt viên mức độ giải phóng hoạt chất đạt 43,6 % thấp nhiều so với cơng thức dùng chất hố dẻo PEG ( 92,7%) thấp kết đạt thời điểm 15 phút mẫu dùng chất hoá dẻo PEG Kết cho thấy bao viên mà yêu cầu độ hoà tan 30 phút cơng thức màng bao Eudragit L I00 - DEP khó đạt u cầu độ hồ tan, trí 45 phút áp dụng cho cơng thức viên khơng tốt khó cho kết mong muốn Bảng 21 : Hàm lượng (%) hoạt chất giải phóng theo thời gian mẫu thực nghiệm bao màng HPMCP Chất hoá Hàm lượng (%) hoạt chất hoà tan theo dẻo thời gian phút 15 phút 30 phút 45 phút 60 phút PEG 0.11 75.5 94.3 97.4 99.3 DEP 0.13 54.1 91.2 96.6 98.8 *Giá trị bảng giá trị trung bình mẫu viên có cơng thức màng bao Bảng 21 hình 18 cho thấy dùng HPMCP - HP55 với chất hố dẻo khác khác tốc độ giải phóng hoạt chất thời điểm sau 30 phút khơng đáng kể( % giải phóng hoạt chất đạt 90%) 15 phút đầu màng bao với chất hố dẻo DEP có tốc độ hoà tan chậm màng bao hoà tan chậm màng bao với chất hoâ dẻo PEG 6000 Tuy 66 nhiên khác biệt không nhiều không kéo dài sau 30 phút mẫu đạt giá trị tương đương Do theo sử dụng màng bao HPMCP lựa chọn nhiều chất hố dẻo mà khơng làm ảnh hưởng tới mức độ tốc độ giải phóng hoạt chất sử dụng màng bao Eudragit LI 00 Hình 18: Đồ thị so sánh ảnh hưởng chất hoá dẻo PEG 6000 DEP tới giải phóng hoạt chất mẫu viên mẫu viên diclofenac thực nghiệm bao màng HPMCP - HP55 67 - ảnh hưởng polymer công thức tạo màng tới khả giải phóng hoạt chất: + Khi dùng chất hoắ dẻo PEG 6000: Thời gian (phút) Hình 19: Đồ thị so sánh ảnh hưởng polymer tạo màng: Eudragit LI 00 HPMCP-HP55 với chất hố dẻo PEG 6000 tới giải phóng hoạt chất mẫu viên diclofenac thực nghiệm Đồ thị 19 cho thấy tốc độ mức độ giải phóng polymer taọ màng với chất hoá dẻo PEG 6000 khác không nhiều Sau 30 phút luxpng hoạt chất giải phóng tương đương (đều đạt giá trị 90%) Tuy nhiên 15 phút đầu mơi trường pH6,8 màng HPMCP hồ tan nhanh cho mức độ hoà tan lớn so với màng Eudragit 68 + Khi dùng chất hoấ dẻo DEP: Thời gian( phút) H ình 20: Đồ thị so sánh ảnh hưởng polymer tạo màng: Eudragit L I00 HPMCP-HP55 với chất hoá dẻo DEP tới giải phóng hoạt chất mẫu viên diclofenac thực nghiệm Đồ thị 20 cho thấy tốc độ mức độ giải phóng polymer tạo màng với chất hố dẻo DEP khác nhiều thòi điểm 15, 30 45 phút Màng bao HPMCP cho phép hoạt chất giải phóng nhanh sau 30 phút đạt khoảng 90% màng bao Eudragit L I00 đạt khoảng 40% Tuy nhiên sau 45 phút màng bao Eudragit - DEP cho mức độ giải phóng hoạt chất đạt yêu cầu 69 Chm mg4 KẾT lUẬN VÀ ĐỀ XUẤT a K ét luận 1.Các chế phẩm diclofenac dạng viên nén bao tan ruột lưu hành thị trường nhiều biệt dược nhiều nhà sản xuất khác cần phải xem xét lại vấn đề chất lượng sản phẩm, qua kết khảo sát cho thấy chế phẩm khảo sát không đạt yêu cầu mức độ kháng dịch vị, cụ thể mức độ kháng dịch vị chế phẩm không đạt tiêu kháng dịch vị mà khơng đạt tiêu độ giải phóng hoạt chất Kết phản ánh chất lượng sản phẩm mà phản ánh trình độ cơng nghệ bào chế sở sản xuất sản phẩm Mức độ kháng dịch vị theo tiêu dược điển: độ rã, độ hoà tan dễ dàng đạt sử dụng chất bao Eudragit L I00 HPMCP Để đạt điều sản xuất cần sở có công thức viên trần hợp lý (đạt độ cứng độ mài mòn cần thiết) cơng thức màng bao đơn giản theo tài liệu dẫn công thức sở đưa mặt bào chế cần ý tới mức độ kháng dịch v ị : thấm dịch vị vào viên kết khảo sát cho thấy viên bao dùng chất hoá dẻo DEP tốt dùng chất hoá dẻo PEG, yêu cầu chống thấm dịch vị cao sử dụng chất hố dẻo DEP Tuy nhiên néu u cầu khơng cần thiết sử dụng chất hố dẻo PEG Kết khảo sát nghiên cứu chế phẩm diclofenac tự tạo cho thấy ảnh hưởng tá dược dính sản xuất viên nén: hồ tinh bột dung dịch cồn PVP tới mức độ giải phóng hoạt chất chế phẩm diclofenac thực nghiệm không đáng kể Do sử dụng hồ tinh bột làm tá dược dính cho việc sản xuất viên diclofenac dể hạ giá thành sản phẩm 70 Khi bao viên với màng HPMCP, ảnh hưởng chất hoá dẻo PEG DEP lên tốc độ mức độ giải phóng hoạt chất khác khơng đáng kể Tuy nhiên xét tới khả kháng acid, chống ẩm, màng sử dụng chất hoá dẻolà DEP cho kết tốt chất hoá dẻo PEG 6000 Khi bao viên với màng Eudragit L I00, ảnh hưởng chất hoá dẻo PEG DEP lên tốc độ mức độ giải phóng hoạt chất khác rõ rệt Do tuỳ vào hoạt chất cụ thể yêu cầu sản phẩm để chọn chất hố dẻo cho thích họp, đáp ứng yêu cầu mong muốn b đ I xuất: -Để nâng cao chất lượng thuốc, phục vụ tốt công tác chăm sóc bảo vệ sức khoẻ nhân dân, Bộ Y Te cần ban hành tiêu chuẩn phép thử độ hoà tan cho số dạng thuốc viên, có viên bao tan ruột -Trong chưa có ban hành tiêu chuẩn phép thử độ hoà tan cho chế phẩm phân liều viên nén viên nang, xí nghiệp sản xuất nước cần khảo sát, xây dựng công thức dựa tiêu độ hoà tan hoạt chất để sản phẩm có chất lượng cao, nâng cao uy tín nhà sản xuất sản phẩm nước Từ sản phẩm sản xuất nước có chỗ đứng thị trường, thay dần sản phẩm nhập ngoại 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT [I] Bộ môn bào chế, Trường đại học Dược Hà Nội, K ỹ thuật bào chế dạng thuốc, tập 2, NXB Yhọc Hà Nội 1988 2] Bộ môn bào chế, Trường đại học Dược Hà Nội, K ỹ th u ậ t Bào chế sinh duực học dạng th u ố c, tập 2, 1997, tr.104-146 3] Bộ môn dược lâm sàng, Duxỵc lâm s n g , Tài liệu sau ĐH trường ĐHD HN 1998 [4] Bộ mơn phân tích - Trường ĐH Dược HN, Cấc ph n g pháp hoá lý phân tíc h , Tài liệu sau đại học trường đại học Dược Hà nội 1997, tr 14-23 [5] Bộ Y Tế, D uực điển Việt N am II, tập 3, 1994 [6] Phạm Ngọc Bùng, Các phm rng p h p thiết bị s dụng nghiên cứu viên nén viên n a n g , Tài liệu sau Đại Học, Trường đại học Dược Hà Nội 1993 [7] Nguyễn Hữu Đức, Tổng quan bao p h im thuốc, Tạp chí dược học số 5/1998, tr 15-52 8] Phạm Thị Minh Huệ, K ĩ thuật bao film viên nén , Tài liệu sau đại học Trường ĐH Dược Hà Nội 1997 [9] Võ Xuân Minh, Sinh dược học dạng bào ch ế đ ể uống, Tài liệu sau đại học [10], Vũ Ngọc Thuý, Tào Duy cần, Cắch dùng thuốc biệt duợc, Nhà xuất Y Học 1992 [II] Thực hành duxỵc khoa, nhà xuất Y học 1985 [12] Viện kiểm nghiệm, Báo cáo tổng k ế t đề tài khoa học cơng nghệ: Khảo sát độ hồ tan dược chất số dạng thuốc rắn có phân liều 1998 TÀI LIỆU NƯỚC NGOÀI [13], Banker G , Rhodes c , M ordern pharm aceutics, Marcel Dekker, inc 1996, p 333-394 [14] Blaug s R em in g to n ‘s Pharm aceutical Sciences, 18 th Editon, Mack Easton Philladelphia 1988, p 589-602,1615-1675 [15] B ritish Pharmacopoeia 1993 (BP93) [16] Ciba Geigy, Testing instruction (Drug file for Registration - Voltaf’en) 1997 [17] 18] European Pharm acopoeia, 3‘'’editon, Council of Europe 1997 Erick Sandell, Pharmaceutic, Swedish Pharmaceutical Press Stokholm 1982 [19] Graham Cole, Pharm aceutical Coating Technology, Taylor & Francis 1995, p 6-50 [20] Indian Pharmacopoia 1995 (IP 95) [21] James w Macginiti, A quaous polym eric coatings fo r pharm aceuti-cal dosage form s, Marcel Dekker, inc 1989 [22] James Raynolds, M artindale-The extra pharmacopoeia, 30'^ Edition, The Pharmaceutical Press 1993 [23] John E Hogan; M odified realease Coating - Taylor & Francis 1995, p 426- 435 [24] Klaus Lehmann, Practical course in lacquer coating 1989 [25] Leon Lachman, The theory and Practice o f Industrial Pharmacy, 3'^ Edition, Lea & Febiger, Philadelphia 1988 [26] Lieberman H., Leon Lachman, and Joseph B Schwartz, Pharm aceutical Dosage form s : Tablets ,Volume 2, 3, Second edition, Marcel Dekker, inc 1992 27], Pharmacopoeia o f the p e o p le 'S R epublic o f China, Chemical Industry Press ( English Edition) 1997 [28] Porter c , Bruno H and Jackson J., Pan Coating o f tablet and g n u le , Taylor & Francis 1995, p 73-113 [29] The Japanese Pharmacopoeia, 1s'" Edition 1996 [30] The United States Pharmacopoeia X X I I I - The National Formulary 18( USP XXIII), 1995 [31] Umesh V.Banakar, Pharm aceutical Dissolution Testing, Marcel Dekker, inc 1991, p 347-381 [32] 33], r Vidal 1995, Editions du Vidal, 1631-1637, 1643-1644 Vidal 1996, Editions du Vidal, p 1738-1745 ... cho viên nén bao tan ruột Dược điển Việt Nam phép thử độ hoà tan Nghiên cứu ảnh hưởng kĩ thuật sản xuất viên nén nguyên liệu làm màng bao tới chất lượng viên diclofenac bao màng mỏng tan ruột. .. phép thử độ hoà tan tiêu để đánh giá chất lượng thuốc Xuất phát từ thực tế thực đề tài Nghiên cứu kĩ thuật sản xuất viên nén diclofenac bao tan ru ộ t” nhằm đóng góp phần tư liệu kĩ thuật việc áp... Phương pháp 27 28 2.2.3.1 Sản xuất viên nén để bao chứa 50 mg Diclofenac natri 28 2.2.3.2 Đánh giá chất lượng viền nén chưa bao qua lô mẻ sản xuất 32 2.2.3.3 Bao màng mỏng tan ruột 2.2.3.4.Kiểm tra