Nghiên cứu kỹ thuật sản xuất viên nén diclofenac bao tan ở ruột

Cụ thể với viên nén, dạng thuốc được sử dụng nhiều nhất hiện nay, Dược điển Việt Nam chỉ có các tiêu chuẩn về định tính định lượng, độ đồng đều về khối lượng, độ đồng đều về hàm lượng và

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO - BỘ Y TÊ

LỜ I C Ả U O N

Tõi xin b à y tỏ lòng biết ơn s â u sắ c tới th ầ y giáo

TS P h ạ m Ngọc B ù n g d ã hướng d ẫ n c h ỉ bảo tậ n tỉnh, kh o a học và tạo m ọi d iề u k iệ n cho tõi trong su ố t q u á trình thực h iện d ề tài.

Trong s u ố t q uá trình thực hiện lu ậ n á n tõi còn dược:

S ự q u a n tã m g iú p dỡ, góp ý củ a PGS TS P h ạ m Q uang Tùng,

PG S.TS B ù i K im Liên Phòng d à o tạo s a u Đ ại Học.

B a n g iá m h iệu Trường Đại Học Dược H à Nội

T ập t h ể cá n bộ giảng d ạ y, k ỹ th u ậ t viên bộ m õn bào c h ế Trường Đ ại Học Dược H à Nội

B a n g iá m dốc Cõng ty c ổ p h ầ n Dược & TBVT y tế GTVT ( Công ty Dược Traphaco ), tập th ể cá n bộ p h ò n g NC-PT, phò n g kiể m tra c h ấ t lượng đ ã tạo m ọi đ iề u kiện th u ậ n lọi cho tôi hoàn

th à n h n h iệ m uụ củ a d ề tài.

N h ã n dịp n à y cho p h é p tôi dược b à y tỏ lòng hiết ơn s â u sắ c dối với tấ t cả s ự d ộng ưiên, giúp d ỡ q u ý h á u dó.

H à Nội, n g à y 19 th á n g 02 n ă m 2 0 0 0

D S Trần Q uang Lục

1.1.10 Các dạng chế phẩm của diclofenac và liều dùng 5

1.3.2 Lịch sử ra đời và phát triển của kỹ thuật bao màng 9

mỏng

1.3.2 Nguyên liệu dùng trong kỹ thuật bao màng mỏng 10

1.6.3.Kiểm tra chế phẩm bao tan ở ruột bằng phép thử độ 22

2.1.3.3 Khảo sát khả năng giải phóng hoạt chất của chế phẩm 25

trong môi trường dịch ruột nhân tạo

2 2 Khảo sát, đánh giá ảnh hưởng của công thức dập viên và vật liệu 27làm màng bao tới chất lượng viên diclofenac bao tan ở một

3.1 Chất lượng viên nén diclofenac bao màng mỏng tan ở ruột trên 36

thị trường và các mẫu diclofenac thực nghiệm - đánh giá theo tiêu

chuẩn độ rã của DĐVN

3.2 Khảo sắt khả năng giải phóng hoạt chất của các mẫu diclofenac 39bao tan ở ruột trên thị trường.

3.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu diễn sự phụ thuộc của mật 39

473.3 Khảo sát khả năng giải phóng hoạt chất của các mẫu diclofenac 49bao tan ở ruột thực nghiệm

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CẮC CHỮ VIẼT TẮT

SV DỤNG TRONG LUẬN ÁH

A.R Hoá chất phân tích

BP Dược điển Anh (British Pharmacopoeia)

CAP Cellulose acetat phthalat

DĐVN ■ Dược điển Việt Nam

DEP Diethyl phthalat

EA Ethyl acrylat

EC Ethyl cellulose

HPC Hydroxy propyl cellulose

HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose

HPMCP Hydroxy propylmethyl cellulose phthalat

HPMCPAS Hydroxy propyl methyl cellulose acetate succtnat

MA Acid methacrylic

MHEC Methyl hydroxy ethyl cellulose

MMA Methyl methacrylat

Na CMC Natri carboxy methyl cellulose

Sản xuất dược phẩm trong nước trong những năm gần đây tăng lên nhiều

cả về chủng loại và số lượng, công nghệ bao màng mỏng được áp dụng rộng rãi trong sản xuất, đặc biệt là bao màng mỏng tan ở ruột các chế phẩm kháng viêm không có nhân steroid Tuy nhiên việc áp dụng còn chưa được hoàn thiện, chất lượng của sản phẩm còn là vấn đề cần xem xét đánh giá một cách đầy đủ

Hiện nay Dược điển Việt Nam chỉ yêu cầu những chỉ tiều về lý hoá và vi sinh vật để đánh giá chất lượng của thuốc Cụ thể với viên nén, dạng thuốc được sử dụng nhiều nhất hiện nay, Dược điển Việt Nam chỉ có các tiêu chuẩn

về định tính định lượng, độ đồng đều về khối lượng, độ đồng đều về hàm lượng và độ rã Nếu chỉ dựa vào các chỉ tiêu này thì chưa đủ để đánh giá chất lượng của thuốc, thuốc đạt các tiêu chuẩn đó có thể không đạt yêu cầu về hiệu quả điều trị mong muốn , bởi vì thuốc không được hấp thu vào máu và đi đến đích để phát huy tác dụng Dược điển nhiều nước trên thế giới (Mĩ, Anh, Pháp ) ngoài những chỉ tiêu trên còn quy định dùng phép thử độ hoà tan như một chỉ tiêu để đánh giá chất lượng của thuốc

Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu kĩ thuật sản x u ất viên nén diclofenac bao tan ở ru ộ t” nhằm đóng góp một phần tư liệu kĩ thuật trong việc áp dụng công nghệ bao màng mỏng nói chung và công nghệ bao màng mỏng tan ở ruột nói riềng để sản phẩm có hiệu quả điều trị tốt, nâng cao chất lượng từng bước thay thế dần các sản phẩm ngoại nhập theo định hướng của ngành dược Việt nam Mặt khác góp phần đánh giá đúng

chất lượng của thuốc sản xuất trong nước và các chế phẩm đang lưu hành trên thị trường.

Đe giải quyết các mục tiêu trên, chúng tôi tiến hành các nội dung sau:

1 Đánh giá chất lượng của các chế phẩm diclofenac bao tan ở ruột luii hành trên thị trường thông qua các tiêu chuẩn chung cho viên nén bao tan ở ruột của Dược điển Việt Nam và phép thử độ hoà tan

2 Nghiên cứu ảnh hưởng của kĩ thuật sản xuất viên nén và nguyên liệu làm màng bao tới chất lượng của viên diclofenac bao màng mỏng tan ở ruột

C i4 H i o C l 2 N N a 0 2 ^ P t l : 318.1

T ên khoa học: Sodium-{o-(2,6-dichlorophenyl)-amino-phenyl}-acetate1.1.2 T ính chất: Bột kết tinh trắng hoặc trắng vàng, hút ẩm nhẹ, tan tự do trong methanol(95%), tan ít trong nước và trong acid acetic khan, không tan trong ether, cloroform và toluen.[20’

khoảng 50% là không bị chuyển hoá và đổ vào hệ thống tuần hoàn sau gan

Sự hấp thu thuốc không phụ thuộc vào lứa tuổi

-Phân bố: Gắn 99% với protein huyết tương, diclofenac đi vào được hoạt dịch, thời gian bán thải từ hoạt dịch là từ 3-6 giờ

-Chuyển hoá-thải trừ; Gần 30% hoạt chất chuyển hoá và bài tiết theo phân, khoảng 70% được bài tiết qua thận sau khi chuyển hoá tại gan (hydroxyl hoá và kết họp), các chất chuyển hoá không có hoạt tính dược lý Hầu hết không phụ thuộc vào chức năng gan và thận, thời gian bán huỷ thải trừ khoảng 2 giờ

1.1.5 Chỉ định: [22],[32],[33],

Điều trị dài hạn các trường họp sau:

-Viêm thấp khớp mạn tính, nhất là viêm đa khóp dạng thấp và viêm cứng khóp cột sống hay trong những hội chứng liên kết như hội chứng Fiessiger- leroy-reiter và thấp khớp trong bệnh vảy nến

-Bệnh cứng khóp gây đau và tàn phế

Điều trị triệu chửng ngắn hạn các cơn đau cấp tính của:

-Bệnh thấp khóp và tổn thương cấp tính sau chấn thương của hệ vận động như viêm quanh khớp vai, cẳng tay, viêm gân, viêm bao hoạt dịch

-Viêm khớp vi tinh thể (athrite microcristalline)

-Bệnh khóp

-Đau thắt lưng, đau rễ thần kinh nặng

-Cơn thống phong cấp tính

-Hội chứng đau cấp tính, bệnh thấp khớp ngoài khớp

-Sưng và viêm gây đau nhức sau phẫu thuật như phẫu thuật nha khoa hay chỉnh hình

-Các tình trạng đau, viêm trong phụ khoa như đau bụng kinh hay viêm phần phụ

khi dùng Aspirin hoặc các chất ức chế tổng hợp prostagladin khác.

1.1.7 T h ận trọng lúc dùng: [22],[32],[33]

-Chỉ dùng diclofenac khi có chỉ định bắt buộc và phải được theo dõi y khoa chặt chẽ ở những bệnh nhân có triệu chứng rối loạn tiêu hoá, có tiền sử loét dạ dày, viêm loét kết tràng và bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan Chảy máu hay loét thủng dạ dày thường gây hậu quả đặc biệt nghiêm trọng và không cần phải có dấu hiệu báo trước hay tiền sử

-Trong trường hợp dùng kéo dài cần kiểm tra chức năng gan, nếu có gì bất thường cần phải ngừng thuốc

-Truờng họp có thai: Không dùng thuốc trong 3 tháng đầu và 3 tháng cuối của thai kỳ do nguy cơ nhiễm độc tim, phổi, thận trên thai nhi, nguy cơ kéo dài thời gian chảy máu ở mẹ và ở con

l.l.S T u ơ n g tác thuốc [22],[32],[33]

-Không dùng đồng thời với lithium và digoxine

-Khi dùng đồng thời với thuốc hạ đường huyết có thể gây phản ứng hạ hoặc tăng đường huyết do vậy cần phải điều chỉnh của thuốc hạ đường huyết.1.1.9 Tác dụng không m ong muốn: [22],[32],[33]

Tác dụng không mong muốn liên quan đến sử dụng thuốc chủ yếu là rối loạn đường tiêu hoá: buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy, táo bón, đau thượng vị; hiếm khi gây loét, xuất huyết và thủng đường tiêu hoá Các tác dụng không mong muốn khác như dị ứng da, rối loạn thị giác, rối loạn chức năng gan, thận, rối loạn thần kinh có xảy ra nhưng hiếm gặp

1.1.10 C ác dạng chế phẩm của diclofenac và liều dùng:

Diclofenac dùng uống chủ yếu được dùng ở dạng muối natri, một vài biệt dược dùng muối k a li Nó còn được dùng ngoài ở dạng muối amoni.[33;Diclofenac là một thuốc rất thông dụng trên thế giới, được bán với hàng trăm biệt dược dưới nhiều dạng bào ché khác nhau: [22]

-Dạng thuốc viên nén bao đường 25mg, 50mg Liều dùng 50mg/lần, 3 lần một ngày

-Dạng thuốc viên tác dụng kéo dài lOOmg Dùng 100 mg/ngày

-Dạng thuốc đạn lOOmg Được dùng phối họp với dạng viên

-Dạng viên nén bao tan ở ruột 25mg, 50mg Dùng 50mg/lần, 3 lần/ ngày.-Dạng kem bôi ngoài da (dạng muối am oni) Dùng 2-3 lần/ngày.

1.1.11 Diclofenac bao tan ở ruột.

Do bản chất hoá học, diclofenac nhiều khi gây khó khăn cho công tác điều trị bởi nó gây kích ứng niêm mạc đường tiêu hoá Các nhà bào chế đã nghiên cứu đưa ra thị trường chế phẩm của diclofenac bao tan ở ruột để giảm bớt hoặc ngăn chặn được tác dụng phụ này Viên bao tan ở ruột được lưu hành với nhiều tên biệt dược khác nhau ,ví dụ: Voltaren của Ciba-Geigy, Diclac của Hexal AG, Diclofenac của Sanofi

Do tiêu thụ mạnh các cơ sở trong nước cũng cho ra đời chế phẩm của diclofenac tương tự nêu trên Có thể kể đến một số cơ sở sản xuất chế phẩm diclofenac n h ư :

+ Xí nghiệp dựoc phẩm TW25

+XÍ nghiệp dược phẩm dược liệu

+Công ty dược phẩm Trà vinh

+Công ty dược vật tư Ytế Vĩnh phúc

+XÍ nghiệp dược phẩm Hà Nội

1.2 Sơ lược về sinh khả dụng thuốc:[2], [3],[26].

Sinh khả dụng ( SKD) là đại luợng hay dùng nhất trong sinh dược học (SDH) biểu thị tác dụng của một chế phẩm thuốc

Khi tiêm một liều thuốc vào tĩnh mạch thì tất cả dược chất trong liều thuốc đó được đưa vào tuần hoàn chung Nhưng cũng liều thuốc đó, nếu dùng

để uống thì chỉ một tỷ lệ nào đó của thuốc đi vào đựơc tuần hoàn chung dưới dạng nguyên vẹn Bởi vì sau khi uống thuốc dưới một dạng nào đó có thể xảy

ra các khả năng sau:

-Một phần dược chất có thể không được giải phóng hết khỏi dạng thuốc nên không được hấp thu

-Một phần dược chất có thể bị phân huỷ bởi dịch tiều hoá

-Một phần dược chất bị chuyển hoá qua gan lần đầu

-Một phần dược chất không hoà tan

-Một phần dược chất không được giải phóng ở vùng hấp thu tối iru nên

không được hấp thu.

Kết quả là chỉ có một phần nào đó của dược chất trong dạng thuốc được hấp thu vào máu để gây tác dụng điều trị, phần dược chất đó chính là sinh khả dụng của thuốc

Như vậy có thể định nghĩa SKD như sau: SKD là đại lượng chỉ mức độ ( tỷ lệ %) dược chất có trong một chế phẩm bào chế được hấp thu một cách nguyên vẹn vào vòng tuần hoàn và tốc độ hấp thu lượng dược chất đó.[2]Nghiên cứu SDH chủ yếu là nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến SKD nhằm nâng cao SKD của thuốc Các yếu tố đó thường được chia làm 2 nhóm: [2]

-Nhóm thuộc phạm vi kỹ thuật bào chế: Các tính chất lý hoá của dược chất và tá dược, các yếu tố về kỹ thuật bào chế đến giải phóng hoà tan hoạt chất Ngoài ra là các điều kiện tác động đến độ ổn định của thuốc trong quá trình bảo quản

-Nhóm thuộc phạm vi người dùng thuốc: đặc điểm người dùng, tuổi tác, bệnh tật, chế độ dùng

Trong bào chế có 2 loại sinh khả dụng: [2]

-SKD tuyệt đối (Absolute bioavailability): là giá trị thu được so sánh SKD của thuốc cần đánh giá với SKD của cùng liều thuốc đó dùng tiêm tĩnh mạch [2]

-SKD tương đối (Relative bioavailability): trường hợp dược chất không tiêm tĩnh mạch thì người ta xác định SKD tương đối bằng cách so sánh SKD của thuốc cần đánh giá với dạng dung dịch thuốc uống chứa cùng một liều dược chất [2]

Trên thực tế hiện nay khi các nhà sản xuất đưa ra một biệt dược mới người ta thường so sánh SKD của thuốc này với một chế phẩm tương tự đã có

uy tín trên thị trường

-Khái niệm về tương đương: trong qua trình so sánh về SKD thuốc để tiện so sánh đánh giá chất lượng các chế phẩm bào chế người ta đưa ra một số khái niệm về tương đương nhưng 2 khái niệm được quan tâm nhiều nhất là:

+Tương đương bào chế: 2 chế phẩm bào chế cùng loại đạt các tiêu chuẩn quy định, chứa cùng một lượng dược chất.

+Tương đương sinh học (Bioequivalence): là 2 chế phẩm bào chế chứa cùng loại hoạt chất tạo nên một đáp ứng sinh học như nhau

-Đánh giá sinh khả dụng thuốc: (dạng thuốc viên)

Hiện nay có nhiều tiêu chuẩn để đánh giá SKD của viên nén, nhất là những chỉ tiêu SKD in vivo như theo dõi nồng độ thuốc trong máu, trong nước tiểu Đe đánh giá tốc độ và mức độ hấp thu của dược chất [2],[26] Tuy nhiên những nghiên cứu như vậy là rất khó khăn và tốn kém, các lý do bao gồm thòi gian yêu cầu để thực hiện dài, yêu cầu những ngưòi thực hiện có kỹ năng cao và mối liên quan đúng giữa kết quả thu được từ người khoẻ mạnh và động vật với người bệnh Do vậy để đơn giản người ta thường tìm cach để đánh giá SKD thuốc thông qua đánh giá in vitro [26], việc đánh giá in vitro bằng cách:

+Xác định độ rã: trong một thời gian dài độ rã được coi là tiêu chuẩn về giải phóng dược chất từ viên nén BP quy định thử độ rã từ 1945 Độ rã làm viên phân tán thành các tiểu phân nhỏ, diện tích bề mặt lớn hơn tiếp xúc với môi trường hoà tan, do vậy độ rã viên chắc chắn liên quan tới sự hấp thu thuốc vào cơ thể Tuy nhiên phép thử độ rã không đảm bảo rằng công thức sẽ giải phóng thuốc, thậm trí khi tạo thành các tiểu phân nhỏ [9] Do đó đây chỉ là tiêu chuẩn bước đầu để đánh giá SKD viên

+ Xác định độ hoà tan: do thuốc phải ở dạng hoà tan trước khi hấp thu,

thường tỷ lệ thuốc hấp thu được xác định bằng tỷ lệ hoà tan ra từ viên do vậy

để có được nồng độ máu cao một cách nhanh chóng phải có sự hoà tan nhanh

từ viên Hiện nay USP đã quy định thử độ hoà tan cho quá nửa số chuyên luận viên nén đưa vào dược điển[2] và tiêu chuẩn sản phẩm của các hãng sản xuất lớn có uy tín thường đưa ra chỉ tiêu này[16] Phép thử độ hoà tan in vitro phải thê hiện răng: 100% lượng thuôc cân thiêt được giải, tỷ lệ giải phóng thuôc là

đồng nhất giữa các lô m ẻ và tương tự với tỷ lệ hoà tan từ các lô đã được chứng

minh là có tác dụng sinh học và hiệu quả điều trị[26]

Kết quả hoà tan thường được quy định bằng phần trăm lưọng thuốc được

giải phóng ở một thời gian nhất định Bất tiện của cách thể hiện này là không tính tới phần còn lại của thuốc duy trì kliông giải phóng hoặc giải phóng rất chậm[26] Do vậy trong nghiền cứu khảo sát thường kéo dài khoảng thời gian

so với quy định và từ đó đánh giá kết quả

1.3 Tổng quan về bao màng mỏng.

1.3.1 Lịch sử ra đời và phát triển của kỹ thuật bao màng mỏng.

Kĩ thuật bao viên đã có từ lâu đời, lịch sử dược học của đạo Hồi (850­923) đề cập tới việc bao viên tròn[8][25] Bao đường được làm ở Pháp năm l837-1840 và cho tới nhữmg năm 1950, bao đường vẫn giữ vị trí hàng đầu trong lĩnh vực bao và mặc dù đã đạt được một số tiến bộ như tự động hoáviệc bao, chế tạo nồi bao tót hơn nhằm hoàn thiện kỹ thuật bao, nhưngphương pháp bao đường vẫn bộc lộ một số nhược điểm Có thể kể đến:

-Thời gian kéo dài trải qua nhiều công đoạn

-Sự làm ẩm với dung dịch hoặc hỗn dich nước, sự tiếp xúc với nhiệt độ cao có thể tác hại đến hoạt chất

-Lóp bao cồng kềnh, dễ vỡ vì kém dẻo

-Viên bao đường khó bảo quản

Bao màng mỏng (bao film) được đưa ra thị trường năm 1953 bởi Abbott laboratories Trước đó các hỗn dịch bao đã được Dawurster giáo sư trường đại học Wiscosin nghiên cứu Sau đó 12- 15 năm hàng trăm phát minh đã dược công bố về kĩ thuật bao film Hiện nay hàng loạt thiết bị bao ra đời đã thay thế nồi bao và làm cho kĩ thuật bao film phát triển [8]

B ao film là quá trình tạo m ột m àng m ỏng và đồng nhất phủ toàn bộ bề

mặt của nhân, không giống như bao đường do lóp vỏ bao mềm dẻo hơn nên cho phép sử dụng đa dạng các loại nhân để bao: hạt, bột, viên, nang Ngoài những tác dụng giống việc bao đường như:

-Che dấu, màu, mùi vị của thuốc

-Bảo vệ thuốc về mặt vật lý cũng như về mặt hoá học

-Tăng sự hấp dẫn của sản phẩm bằng cách sử dụng các chất màu ở lớp bao -Khắc phục được những nhược điểm trên bề mặt nhân (như lốm đốm hoặc

có bề mặt không phù họp)

-Giúp cho bệnh nhân dễ uống thuốc hơn.

Bao film đã và đang phổ biến nhờ các uu điểm sau; [8]

-Khối lượng vỏ bao nhỏ( 2-3%), trong khi bao đường chiếm 30-60%khối lượng viên

-Giảm đáng kể thời gian và độ phức tạp của quá trình bao, nhân bao ít bị ảnh hưởng

-Tăng hiệu quả và năng suất của quá trình bao

-Tăng tính bền dẻo và bền vững của màng bao thuốc

-Không chỉ áp dụng cho viên nén mà còn cho các dạng thuốc rắn khác như bột, cốm, viên nang, tinh thể, và đặc biệt có thể kiểm soát sự giải phóng thuốc

-Bao màng mỏng giúp viên thuốc có độ bền cao đối với nhiệt độ, ánh sáng, không khí, độ ẩm và những tác động của thiết bị mảy móc Do đó viên thuốc được đảm bảo trong khi vận chuyển, bảo quản và phân phối tói người

Gần đây nhờ một số tiến bộ đạt được trong kỹ thuật bào chế và thiết kế thiết bị, dung môi hữu cơ với những nhược điểm của nó đang dần được thay thế với việc sử dụng dung môi nước làm môi trường hoà tan hoặc môi trường phân tán polymer và hỗn dịch nước của các polymer được đặc biệt chú ý tới.1.3.2 Nguyên liệu dùng trong kỹ th u ậ t bao m àng m ỏng [8][14][26]

Thành phần cơ bản trong công thức bao màng mỏng gồm các thành phầnsau:

-Chất tạo màng là một hay nhiều polymer

-Chất hoá dẻo

-Dung môi

-Chất tạo màu (nếu cần).

-Các thành phần khác: chất độn, chất chống dính, chất chống tạo bọt I.3.2.I C h ất tạo m àng (polymer)

Là thành phần chính của màng bao, quyết định đến tính chất lý, hoá của màng bao Polymer phải hoà tan được trong dung môi hoặc phải phân tán được ở dạng hôn dịch mịn trong dung môi (latex, pseudolatex) và tạo lóp bao màng mỏng đáp úng tính chất mong muốn, lóp bao phải giải phóng được hoạt chất trong hệ tiêu hoá

Những chế phẩm bao tan ở ruột đầu tiên được tạo bởi cách xử lý nang gelatin với formalin hoặc viên nén được bao bằng shellac, nhưng cả hai loại này đều có khả năng làm chậm sự giải phòng hoạt chất hoặc có sự giải phóng không ổn định do sự polymer hoá trong quá trình bảo quản Các lóp bao tan ở ruột hiện nay thường được bao bằng polymer tổng hợp, các polymer này chứa những nhóm chức có khả năng ion hoá tạo nên khả năng tan trong nước ở pH nào đó, nhữns polymer đó thường là các polyacid [26] Rất nhiều các polymer này là các ester, chúng bị phân huỷ khi tiếp xúc với nhiệt độ, độ ẩm và sự thay đổi này gây nên sự thay đổi tính thấm của màng Do tính chất đó nhiều hệ bao tan ở ruột được cung cấp ở dạng bột khô và được phân tán hoặc hoà tan vào nước ngay trước khi sử dụng

Hiện nay người ta thường dùng các nhóm chất tạo màng mỏng sau;

CH^OR

OR

H DR

Là nguyên liệu màng bao lý tưởng, được dùng phổ biến nhất hiện nay được biết dưới tên thượng mại Pharmacoat HPMC hoà tan trong nước và nhiều dung môi hữu cơ Nó cho lóp film dẻo dai và bền vững với nhiệt độ, độ

ẩm và không làm ảnh hưởng tới độ rã cũng như sự giải phóng hoạt chất [8]

Có nhiều loại HPMC khác nhau do mức độ thay thế các nhóm thế trong phân

tử cellulose và mức độ polymer hoá, sự khác nhau thể hiện chủ yếu là độ nhớt của dung dịch Ngoài tác dụng làm màng bao chúng còn được sử dụng làm tá dược dính trong sản xuất viên nén, hạt, bao đường

-Hydroxy propyl cellulose ( HPC)

Màng HPC rất dẻo dai và khả năng bắt dính lên viên rất tốt, không dùng một mình mà thường kết hợp với các chất bao khác để cải thiện tính chất của màng bao [8]

-Ethyl cellulose (EC)

Có độ nhót khác nhau tuỳ thuộc vào số nhóm ethoxy[30] Tan trong dung môi hữu cơ nhưng không tan trong nước do vậy nó được dùng ở dạng dung dịch trong dung môi hữu cơ và ở dạng hỗn dịch nước EC không tan trong nước nhưng nó có thể trương nở chậm và cho nước thấm qua do vậy nó được dùng rộng rãi trong viên tác dụng kéo dài, khi dùng với các polymer khác nó

có tác dụng làm chậm sự hoà tan các màng này [8'

-Methyl hydroxy ethyl cellulose (MHEC)

Cấu trúc tương tự như HPMC nhưng không dùng rộng rãi như HPMC vì chỉ tan hạn chế trong một số dung môi hữu cơ

-Natri carboxy methyl cellulose (Na CMC)

Dễ phân tán trong nước dưới dạng keo, không tan trong dung môi hữu cơ NaCMC có nhiều loại có độ nhớt khác nhau Màng bao Na CMC ròn, hay bị dính nên phải phối họp với càc polymer khác [8]

*Các polymer bao tan ở ruột thuộc nhóm này:

Các polymer dùng làm màng mỏng bao tan ở ruột thuộc nhóm này đều chứa nhóm acid: phthalic hoặc succinic

-Cellulose acetat phthalat (CAP): là ester của acid acetic và acid phthalic với cellulose CAP chỉ hoà tan ở pH 6 và có khả năng làm chậm sự hấp thu

thuốc CAP dễ háo ẩm và thấm dịch vị nên khi bao tan ở ruột nên kết họp với một polymer sơ nước CAP được cung cấp ở dạng bột khô hoặc hỗn dịch nước

có tên thương mại là Aquateric (là sản phẩm chứa CAP do FMC coporation sản xuất), CAP được phân tán dưới dạng dung dịch keo các tiểu phân ở dạng hình cầu kích thước 0,05-3|am [8],[21],[24]

-Hydroxy propyl methyl cellulose phthalat (HPMCP); tuỳ theo mức độ thế của từng nhóm cho ta các loại HPMCP khác nhau [30], có khả năng hoà tan ở các pH khác nhau (từ pH 4,5 đến 5,5) Hiện nay HPMCP được cung cấp chủ yếu bởi hãng Shin Esu (Nhật) và có 3 loại được ký hiệu; HP-50, HP-55, HP- 55S, trong đó loại HP-55 được khuyên dùng chung cho các loại màng mỏng bao tan ở ruột còn 2 loại kia được dùng trong từng trường họp cụ thể Tất cả các loại HPMCP đều không tan trong nước và không có khả năng phân tán trong nước do vậy phải được dùng ở dạng dung dịch trong dung môi hữu cơ Ngoài tác dụng tạo màng bao tan ở ruột các polymer này còn được dùng tạo màng bao bảo vệ khi được dùng ở một mức độ nào đó (khoảng 1-1,2 mg/cm2) hoặc dùng với các polymer bao bảo vệ khác Do không có khả năng hoà tan trong nước hoặc khả năng hút ẩm nên rất thích họp cho việc bao bảo vệ trong điều kiện khí hậu nóng ẩm hoặc che dấu hoàn toàn vị khó chịu của thuốc.-Hydroxy propyl methyl cellulose acetat succinat (HPMCAS); loại này do

có khả năng phân tán trong nước nên loại này đặc biệt thích họp cho việc dùng dịch bao ở dạng hỗn dịch với dung môi nước [21]

Eudragit có rất nhiều loại khác nhau, là dẫn xuất của acid acrylic và được chia làm 2 nhóm chính: [21]

-Nhóm 1 (methacrylat ester copolymer): polymer của ethylacrylat- methyl methacrylat, tuỳ theo nhóm thế và tỷ lệ các nhóm thế cho các loại khác nhau

Eudragit E: do có khả năng tan trong môi trường acid (tới pH5) do vậy được dùng bao film bảo vệ và thường được dùng làm màng mỏng bao bảo vệ

để che dấu vị khó chịu của thuốc [25]

Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit NE Các nhóm này do có tính thấm

và trương nở được dùng cho bao film giải phóng chậm

-Nhóm 2 (methacrylic acid copolymer): nhóm dẫn chất Eudragit làm màng mỏng bao tan ở ruột; là anion copolymer giữa acid methacrylic (MA) và các ester của nó: ethylacrylat(EA), methylmethacrylat (MMA), tuỳ theo tỷ lệ MA:EA, MA:MMA mà có các loại khác nhau Do có nhóm -COOH nên được dùng bao film tan ở ruột.[21],[24],[25][26]

+ Eudragit L 100 (MA:MMA 1:1); không có khả năng hoà tan hoặc phân tán vào nước do vậy Eudragit L 100 được dùng ở dạng dung dịch trong dung môi hữu cơ và có trên thị trường dạng rắn, dung dịch (dung môi isopropanol), Eudragit L 100 hoà tan ở pH>6

+Eudragit L 100-55( MA-EA1:1); không có khả năng hoà tan nhưng phân tán được vào nước do vậy Eudragit L 100-55 được dùng chủ yếu ở dạng hỗn dịch nước Eudragit L 100-55 hoà tan ở pH 5,5 thấp hơn so với Eudragit LIOO

+Eudragit s (MA:MMA 1:2) tan ở pH 7 có trên thị trường dạng rắn và dạng dung dịch trong dung môi isopropanol và chỉ được dùng làm màng mỏng bao tan ở m ột trong một số trường họp cụ thể

1.3.2.2.Chất hoá dẻo.

Sự lựa chọn chất hoá dẻo tuỳ thuộc vào tính chất của nguyên liệu, tính chất làm dẻo và tỷ lệ dùng Tỷ lệ chất hoá dẻo có thể thay đổi từ 1-50% khối lượng polymer đem bao tuỳ thuộc vào sự có mặt của các chất phụ gia khác, các chất hoá dẻo thường dùng là: propylenglycol, glycerin, dầu thầu dầu,

PEG, các chất hoạt động bề mặt như tween, span và cấc ester của acid hữu cơ Bao bằng dung dịch nước dùng các chất hoá dẻo tan trong nước, còn bao bằng dung môi hữu cơ dùng chất hoá dẻo tan trong dầu: dầu thầu dầu, span [25],[26].

Bảng 1: Một số chất hoá dẻo thường được sử dụng [26]

1 Polyancol Propylenglycol, Glycerin,

Poly ethylengly col

2.Acetat ester Glycerin triacetate (triacetin), Triethyl

citrat

3.Phthalat ester Diethyl phthalat, Dibuthyl phthalat4.Glycerid Các acetylat monoglycerid

Việc lựa chon chất hoá dẻo là đặc biệt quan trọng khi sử dụng hỗn dịch nước của các polymer tạo màng mỏng bao tan ở ruột Chất hoá dẻo trong trường họp đó phải có khả năng làm mềm polymer và làm cho các tiểu phân rắn liên kết lại được với nhau

1.3.2.3 C hất m àu [8;

Chất màu được dùng để làm tăng vẻ đẹp cho sản phẩm cũng như làm cho

dễ dàng phân biệt các sản phẩm Các chất màu được sử dụng trong công thức bao film có thể chia thành 2 loại: loại tan và loại không tan Các màu không tan thường được sử dụng do nó khắc phục được các nhược điểm của màu tan như sự di chuyển màu và sự biến màu trong quá trình bảo quản làm cho viên

bị lốm đốm Khi chất màu không tan được sử dụng chúng phải được đảm bảo phân tán dưới dạng hạt rất mịn và được phân tán tốt vào dịch bao

1.3.2.4 Dung môi [8],[25],[26]

Tuy không hiện diện ở sản phẩm cuối cùng nhưng là thành phần không thể thiếu trong quá trình bao Việc lựa chọn dung môi hoặc hỗn hợp dung môi căn cứ vào một số yếu tố:

Yêu cầu của dung môi:

-Hoà tan hoặc phân tán được polymer

-Dễ dàng phân tán được các thành phần khác trong hệ dung môi

-Nồng độ nhỏ (2-10%) không được cho dung dịch có độ nhớt quá lớn.-Không màu, không mùi vị, không độc, trơ không dễ bắt cháy

-Có thể làm khô nhanh được, không gây ô nhiễm môi trường

Các dung môi thường dùng là nước, ethanol, methanol, aceton, isopropanol, methylen clorid

Nước được sử dụng đầu tiên vì rẻ, không bắt cháy, không gây ô nhiễm nhưng một số polymer không sử dụng được dung môi này và một số bị thuỷ phân khi tiếp xúc với nước do vậy dung môi hữu cơ vẫn tiếp tục được sử dụng[8],[21] Hiện nay xu hướng trên thế giới tập trung nghiên cứu sử dụng dung môi này

Dung môi hữu cơ được dùng vì bốc hơi nhanh, cần một năng lượng hoá hơi thấp hơn nhiều, so với nước và rất nhiều polymer phải sử dụng dung môi này Tuy nhiên khi dùng phải đặc biệt lưu ý tới nguy cơ cháy nổ, ô nhiễm môi trường, gây độc và giá thành

I.3.2.5 Các chất khác trong công thức màng bao [8],[21],[26].

Các chất rắn vô cơ không tan: ngoài tác dụng làm trơn, chống dính, các chất này có vai trò cải thiện màu sắc của màng bao và làm tăng độ dày của màng Khi sử dụng các chất rắn vô cơ, có thể giảm được lượng chất màu và do vậy giảm được giá thành Các chất rắn thường được dùng là TiO^, talc, silicat, muối carbonat (calci carbonat), sulfat (calci sulfat), magnesi oxit

Các chất hoạt động bề mặt: cải thiện độ hoà tan của chất ít tan, tăng tốc độ hoà tan của màng bao, tăng sự trải đều và bám dính của màng bao lên nhân,

và hay được sử dụng khi dùng dịch bao ở dạng hỗn dịch với dung môi nước vì các chất này làm tăng độ ổn định của hỗn dịch Khi dùng phải đặc biệt chú ý tới khả năng gây nên sự tăng độ nhớt của các chất này

Chất chống oxi hoá: chủ yếu làm bền màu của màng bao

Chất phá bọt: simethicon, silicon được dùng chủ yếu khi sử dụng dịch bao ở dạng hỗn dịch với dung môi là nước

1.4 Các thiết bị bao màng mỏng.

Đẩ tạo được một lóp bao màng mỏng đồng nhất bao phủ toàn bộ bề mặt viên nén cần có nhièu quá trình xảy ra đồng thời Có thể chia làm 3 quá trình chính; + Phun dịch bao

+ Đảo đều viên

+ Sấy khô viên

Do vậy các thiết bị sau được sử dụng trong quá trình bao

N ồi bao thường: là loại nồi bao cổ điển dùng trong bao đường, bao viên

hoàn Do có cấu tạo đơn giản và giá thành tương đối thấp nên loại này rất phổ biến3 [10] Nhưng có nhiều nhược điểm đối với loại nồi bao này:

-Khả năng sấy khô chậm: do không khí làm khô chỉ có thể thổi và làm khô bề mặt khối viên và một phần khí đó bị thoát ra ngoài trước khi tiếp xúc được với bề mặt khối viên [8],[14],[26]

-Khả năng đảo đều viên kém [8]

-Dung môi, bụi dễ lọt ra ngoài môi trường gây ảnh hưởng tới sức khoẻ

và môi trường Đặc biệt khi sử dụng dung môi hữu cơ dễ gây cháy nổ

N ồi bao cải tiến: là nồi bao được cải tiến từ nồi bao thường, khắc phục

những nhược điểm của nồi bao thường Sự cải tiến quan trọng là thành nồi bao được đục lỗ, sự cải tiến này cho phép không khí làm khô đi theo một chiều và

đi qua toàn bộ khối viên Do vậy hiệu quả làm khô viên không chỉ giới hạn ở

bề mặt khối viên mà cả ở trong lòng khối viên [8],[14],[28] Ngoài ra người ta còn thêm bộ phận phun dung dịch bao vào nồi thay cho cung cấp dịch bao bằng tay Bộ phận cung cấp khí nóng để sấy khô viên Bộ phận hút bụi và khí nóng khỏi nồi bao Ngoài ra để đảo đều viên người ta thêm các cánh đảo vào nồi bao

Một số thiết bị hiện nay có trong sản xuất: [14]

N ồi bao Pellegrini: giúp cho việc trộn viên được đều hơn nhờ có góc

cạnh và các lá chắn, có thể đậy nắp tạo hệ thống kín

N ồi Strunk (thiết bị immersion sword): giúp cho không khí nóng và dịch

phun phân tán bên trong khối viên chứ không phải thổi lên bề mặt viên,

N ồi đục lỗ (perforated pan, Accela Cota, Hi coater, Driacoater): không

khí nóng vào nồi qua các lỗ để vào viên và cũng từ các lỗ không khí mang theo bụi, dung môi hút ra ngoài

Thiết bị tầng sôi (fluidized-bed coater): không khí nóng được thổi vào

trong và làm tung các viên lên, đồng thời dịch bao được phun vào Viên bao theo kỹ thuật này đòi hỏi viên phải thật rắn chắc trước khi bao Thiết bị này đặc biệt thích họp để dùng bao các hạt nhỏ (vi nang), để kiểm soát sự giải phóng dược chất [8 ],[14][26]

1.4.2 Bộ phận phun dịch bao: [8][25][26;.

Là một bộ phận quan trọng khác của quá trình bao viên Khác với phương pháp bao đường khi nồng độ chất rắn trong dịchbao thường là rất lớn (thường vượt quá 70% ) và độ nhót rất cao, còn dung dịch bao film ít khi có nồng độ chất rắn trong dung dịch vượt quá 20 % Sự phân bố dịch bao lên mặt viên trong quá trình bao đường là do quá trình đảo viên do sự chuyển đổi dịch bao từ viên này sang viên kia khi dịch bao chưa khô Trong bao màng mỏng cần phải phân bố dịch bao lên bề mặt viên thật đồng nhất và ở dạng hạt rất nhỏ do vậy người ta phải sử dụng thiết bị phun: súng phun, kim phun

- Hệ thống phun không dùng dòng k h í (úútQS Sỹmy): thiết bị này chứa

một đầu kim phun rất nhỏ ( 200-400ịj,m), dịch bao được phun dưới áp suất cao( 50-150 bar) và theo vòi phun phân tán thành các hạt rất nhỏ Thiết bị này khó điều chỉnh tốc độ phun vì không thể thu nhỏ đầu phun hơn kích thước tiểu phân và không thể phun nhỏ hơn áp suất tối thiểu do vậy thiết bị này được dùng trong qui mô sản xuất lớn

-Hệ thống phun dùng dòng k h í (air spray): dòng dịch bao và dòng khí

nén (0,5-3 bar) gặp nhau tạo ra sự phân tán, làm cho dịch bao phun lên mặt viên thành các hạt nhỏ, mịn ở thiết bị này thường có những đường khí phụ và nhờ các đường này có thể chủ động điều chỉnh kiểu phun dịch (hình chóp

tròn, hình chóp dẹt) và nhờ sự điều chỉnh này có thể làm tăng hiệu quả của quá trình bao Với nồi bao nhỏ thường dùng một đầu phun, với nồi bao lớn thường dùng nhiều đầu phun do vậy thiết bị này được dùng cả trong quy mô phòng thí nghiệm, quy mô sản xuất nhỏ và cả trong quy mô sản xuất lớn.

- Ngoài 2 hệ thống phun trên, hiện nay trong một số tài liệu còn đề cập

tới hệ thống phun siêu ầm Hệ thống này dựa trên nguyên lý của loa phát

thanh và những rung động của màng tạo nên sự phun dịch bao [26]

1.4.3 Bộ phận sấy khô viên: [8],[14],[25],[26]

Dịch bao sau khi được phun lên viên phải đảm bảo sấy khô nhanh chóng, quá trình này được thực hiện nhờ thiết bị thổi khí nóng lên viên Năng lực sấy khô viên phải phù họp với tốc độ phun dịch bao: sấy yếu viên sẽ bị ướt và làm viên dễ bị dính vào nhau làm cho lớp bao bị bong tróc, sấy mạnh quá lớp bao

sẽ không đều và không nhẵn, về nguyên tắc khả năng sấy càng cao thì tốc độ phun dịch càng lớn và ngược lại

Các thiết bị cũ khí nóng được thổi vào bề mặt viên nên tốc độ sấy chưa cao, các thiết bị cải tiến khí nóng thổi vào toàn bộ khối viên nên tốc độ sấy cao hơn và ở các thiết bị này mới có thể sử dụng dịch bao với dung môi nước

1.4.4 Bộ phận khác: [8],[24],

Ngoài các thiết bị trên còn cần các thiết bị khác như máy nén khí cung cấp dòng khí phun Bộ phận hút không khí, hút bụi hình thành trong quá trình bao được lấy ra ngoài đảm bảo tính toàn vẹn của màng bao và đảm bảo môi trường cho người làm việc

1.5 Xây dựng công thức cho dịch bao m àng mỏng, [7],[8],[24]

Việc lựa chọn công thức tuỳ thuộc vào:

-Tính chất của polymer

-Yêu cầu của màng mỏng: màng mỏng bao tan ở ruột, màng mỏng bảo

vệ , màng mỏng giải phóng dược chất chậm, giải phóng có điều khiển

-Tính chất của dược chất.(nhạy cảm với nước, dung môi)

-Màu sắc yêu cầu của màng

-Viên nang (capsules), viên nén hình dạng giống nang cứng ( oblong tablets):[7]

S=7C d h-Viên tròn: [7;

S = 7 Ĩ.

Gọi G là số mg chất rắn tạo thành màng mỏng trên lcm^ bề mặt nhân(G thường được các nhà sản xuất nguyên liệu cung cấp hoặc trong quá trình nghiên cứu tìm ra G)

Tỷ lệ chất tạo màng (C%) được tính bằng công thức: c%= (SxG):M

Trong đó: G : số mg chất bao film muốn có trên lcm^ bề mặt viên

M: khối lượng một nhân tính bằng mgS: diện tích bề mặt viên tính bằng m m l

Từ lượng viên đem bao và tỷ lệ polymer cần sử dụng , nồng độ của dịch bao tính được lượng dung môi cần sử dụng

- Pha chế dịch bao: [8]

Thường dịch bao là các hỗn dịch trong dung môi với nồng độ 5-15% vì thành phần chính là các polymer nên thường phải có thời gian để trương nở và hoà tan Các chất rắn được phân tán trong dung môi bằng máy khuấy tốc độ cao Sau đó dịch bao được lọc qua cỡ rây 0,25mm vào thùng khuấy và được khuấy liên tục trong suốt quá trình bao để tránh hiện tượng lắng những thành phàn không tan trong công thức

1.5.2.Viên nén dùng cho quá trình bao màng mỏng

Đe lóp bao được tốt, các viên phải đạt được các tiêu chuẩn sau: [8]

+ Có độ cứng cần thiết, I ịyc gây vỡ viên >6 kg.

+ Độ mài mòn thấp < 1,8%

+ Viên nén dập ở dạng mặt cong để dễ đảo trong quá trình bao Nếu dập thẳng nên dập viên dày

+Viên phải được sấy khô trước khi bao

l.ỗ P h u ơ n g p háp đánh giá chất lượng m àng bao

l.ổ l.K iể m tr a chất lượng m àng mỏng và công thức bao: [24],[25]

Trong quá trình nghiên cứu để tạo một màng bao thích họp cần kiểm tra các tiêu chuẩn:

-Thời gian màng mỏng khô

-Khả năng bao phủ

-Khả năng chịu đựng đối với ánh sáng

-Tính thấm hơi nước

-Khả năng hoà tan trong dung môi đệm

-Tính chất cơ học như lực xé, lực kéo dài

1.6.2.Kiểm tra m àng mỏng bao tan ở ru ộ t bằng phép th ử độ rã

Màng bao tan ở ruột phải đảm bảo không tan ở dạ dày, không gây ảnh hưởng (làm giảm, phân huỷ) hoạt chất trong viên, giải phóng hoạt chất theo yêu cầu (ở ruột) Do vậy một phương pháp quan trọng để đánh giá chất lượng màng bao tan ở m ột là thông qua đánh giá chất lượng viên được bao

Kiểm tra theo tiêu chuẩn chung

Dược điển Việt nam và đa số các dược điển khác trên thế giói đều qui định viên bao tan ở ruột trong điêu kiện thử (thử độ rã viên);

Trong môi trường HCl 0,1M (không dùng đĩa) sau 2 giờ (trừ Dược điển

Mỹ là 1 giờ) màng bao phải nguyên vẹn, viên không được nút vỡ hoặc mềm Thay môi trường HCl bằng môi trường đệm phosphat pH6,8 và dùng đĩa, các viên phải rã trong thời gian 1 giờ

Kiểm tra theo tiêu chuẩn khấc.

Trong khi đa số các dược điển yêu cầu màng bao tan ở ruột phải nguyên vẹn 2 giờ trong môi trường acid, nhưng theo quan điểm của một số nhà bào chế, sinh dược học để đảm bảo an toàn cho người sử dụng và hiệu quả điều trị

của thuốc thì màng bao phải kháng dịch vị trên 3 giờ và trong các công trình của họ cũng thường thử mức độ kháng acid ở khoảng thời gian trên.

Các nhà bào chế trong những nghiên cứu của mình, nhằm đáp ứng tốt hơn nữa cho sản phẩm và để chủ động trong sản xuất còn đánh giá về khả năng thấm ẩm, khả năng bám dính của màng lên nhân, sự dẻo dai của màng 1.6.3.Kiểm tra chế phẩm bao tan ở ru ộ t bằng phép th ử độ hoà tan

Dược điển Mỹ và dược điển Anh đã yêu cầu phép thử độ hoà tan cho các chế phẩm bao tan ở ruột Mặc dù trong phép thử độ rã USP chỉ yêu cầu chế phẩm phải kháng dịch vị 1 giờ, nhưng ở phép thử hoà tan các chế phẩm phải kháng dịch vị 2 giờ và tỷ lệ giải phóng hoạt chất trong môi trường acid phải

< 10%.[30]

Trong môi trường đệm pH6,8, dược điển Anh thường quy định lượng hoạt chất giải phóng ra phải lớn hơn 70% so với hàm lượng ghi trên nhãn Thử 5 viên nếu có một viên không đạt, thử lại 5 viên khác, lần này cả 5 viên phải đạt yêu cầu.[12],[15]

Dược điển Mỹ quy định giá trị hoà tan Q, trong thời gian t (Q thường là 75% và t thường là 45 phút [14]) và yêu cầu thử theo 3 bước.[12],[30]

Bảng 2 : Cách đánh giá kết quả của Dược điển Mỹ

-Máy thử độ hoà tan ERWEKA DT6.

-Máy đo pH Mettler

-Máy đo quang phổ tử ngoại UV-VIS JASCO V530 Cốc đo Icm

-Đánh giá: chế phẩm đạt yêu cầu nếu cả 6 viên phải đạt yêu cầu của

b/M ôi triiờng pH6,8.

-Điều kiện vận hành máy;

Máy thử độ rã ERWEKA

Môi trường : dung dịch đệm phosphat pH6,8 (28,8 g N a2HP04+ 1 l,36g

KH^PO^ trong 1 lít nước)Nhiệt độ: 37±l°c

Máy 2: cánh khuấy( paddle)

Môi trường thử: 900ml dung dịch HCl 0,1M

Hút khoảng 20 ml dịch môi trường trong cốc thử, đem lọc, đo mật độ quang ở bước sóng 276nm Mầu trắng là dung dịch HCL 0,1M.

2.I.3.3 Khảo sát khả năng giải phóng hoạt chất của chế phẩm trong môi truờng dịch ruột nhân tạo.

-Điều kiện vận hành máy:

Máy 2: cánh khuấy( paddle)

Tiến hành: giai đoạn này được tiến hành ngay sau khi kết thúc giai đoạn acid Trước tiên rửa viên bằng nước cất, sau đó cho viên vào cốc thử chứa 900ml môi trường đệm ở 37°c Cho máy quay và bắt đầu tính thời gian

Lấy mẫu: cứ sau 15 phút, dùng pipet đặt vào khoảng giữa bề mặt môi trường và cánh khuấy hút chính xác 15ml dịch, bổ sung bằng lượng tương đương môi trường đệm vào cốc thử Mau dịch được lọc ngay và pha loãng (nếu cần) ở nồng độ thích họp khi đo quang

Trong đó: n là lần lấy dịch mẫu thứ n ( n=l,2,3,4)

Dn là mật độ quang của dung dịch thử

DPL là độ pha loãng của dịch mẫu khi đo quang

D l% là mật độ quang của dung dịch 1% diclofenac natrichuẩn

D l% được xấc định như sau:

l.Cân chính xác khoảng 55 mg diclofenac natri chuẩn (có độ tinh khiết p%), hoà tan và thêm vừa đủ với lOOOml dung dịch đệm phosphat Lấy chính xác 5 ml dung dịch vừa pha, thêm dung dịch đệm vừa đủ 20 ml Đo mật độ quang của dung dịch này và từ đó tính DI % theo công thức ;

Dc X 40000 D(1%,1 cm, 276nm) = -

m X p

Trong đó: Dc là mật độ quang của dung dịch chuẩn

m là khối lượng của mẫu chuẩn (mg)

p là hàm lượng của chất chuẩn (% )

2 Bằng phương pháp xác định từ đường chuẩn

Pha một dãy các dung dịch chuẩn có nồng độ tương ứng trong khoảng đo quang từ nồng độ dung dịch và đường chuẩn tính được E l% của dung dịch.Tuy nhiên, do thao tác rút dịch mẫu, lượng diclofenac natri hoà tan trong môi trường đệm tại tìmg thời điểm (Qnhc) phải được hiệu chỉnh lại theo công

1 5 x Q n - 1 1 5 x Q n - 2Qnhc = Qa + Qn + -—— - + - + •••

Tỷ lệ hoạt chất hoà tan sau 165 phút ở 2 môi trường không được thấp hơn 75% so với hàm lượng ghi trên nhãn ( và được xử lý kết quả theo các bảng trong dược điển Mĩ)

2.2 Khảo sát, đánh giá ảnh hưởng của công thức

màng bao tói chất Imỵng viên diclofenac bao tan

DĐVN II, tập 3

B P93USP23

B P93USP 23DĐVN II, tập 3

-Máy đo lực gây vỡ viên tự tạo.

-Máy đánh tốc độ cao

-Nồi bao

-Súng phun dịch bao S-710 (Japan)

-Mảy sấy tự tạo

-Máy nén khí (Taiwan)

2.2.3 Phuxmg pháp

2.2.3.I Sản xuất viên nén để bao chứa 50 mg Diclofenac natri

- Lựa chọn công thức dập viên

Vì hoạt chất là bột mịn và chiếm tỷ lệ khá lớn trong viền , không có khả năng trơn chảy Do vậy chúng tôi chọn phương pháp xát hạt ướt để sản xuất viên Sau khi khảo sát một số công thức chúng tôi chọn công thức sau để sản xuất viên nén trên cơ sở các tá dược hiện đang được dùng phổ biến ở các cơ

sở sản xuất trong nước

a/X át h ạ t uứt với dung dịch cồn PVP

+Hoà tan PVP bằng ethanol 50°

+Trộn đều diclofenac với lactose, tinh bột, avicel, natri glycolat starch Rây khối bột qua rây 0,125 mm Trộn bằng máy cho đều (khoảng 7-8 phút) Thêm cồn PVP, trộn kĩ trong 15 phút Xát hạt qua rây 1,2 mm sấy trong tủ

có quạt gió ở nhiệt độ 50°c tới khô ( độ ẩm khoảng 4-5%) sửa hạt qua rây 1,0 mm Hạt để nguội đem trộn với bột talc Định lượng bán thành phẩm cốm

từ kết quả định lượng tính hiệu suất của quá trình và tính toán dập viên có khối lượng sao cho hàm lượng viên là 100% Dập viên đường kính 8mm, hai mặt lồi

b/ Xát hạt uứt vói hồ tinh bột 10%.

Việc dùng hồ tinh bột cho phép giảm giá thành sản phẩm

Nấu hồ tinh bột 12% - Thêm Glycerin khuấy đều

Xát hạt ưót với tả dược dính là hồ tinh bột 10% được tiến hành tương tự như với tả dược dính là dung dịch cồn PVP

Sơ đồ 1 Tóm tắt quá trình điều chế viên diclofenac 50 mg bằng phương pháp

xát hạt ướt với cồn PVP

Sơ đồ 2: Tóm tắt quá trình điều chế viên Diclofenac 50 mg bằng phương

pháp xát hạt ướt với hồ tinh bột

2.23.2 Đ ánh giá chất lượng viên nén chưa bao qua các lô mẻ sản xuất:

Chúng tôi đánh giá chất lượng của viên nén thu được qua các lô mẻ sản xuất để đánh giá mức độ ảnh hưởng của việc sử dụng 2 tá dược dính trên Cụ thể là các yêu cầu kỹ thuật sau;

-Hiệu suất đạt được trong quá trình pha chế

-Độ rã viên: thử trên máy ERWEKA

-Độ đồng đều về khối lượng viên

2 2 3 3 Bao m àng m ỏng tan ở ruột.

Sử dụng hai loại polymer tạo màng Eudragit LIOO và HPMCP-HP55.Mỗi loại polymer sử dụng 2 chất hoá dẻo là PEG 6000 và diethyl

c% = (SxG):M

Từ 2 công thức trên, viên nén diclofenac 50mg có đường kính 8,1 mm,

bề dày viên là 3,8 mm, trọng lượng viên trung bình (M) 210 mg, bề dày màng bao (G) là 4mg/cm^ Ta có tỷ lệ % lượng polymer so với khối lượng viên là:

C% =(SxG ):M = 3 , 1 4 x ( 8 , l x 3 8 + l / 2 x 8 , l x 8 , l ) x 4 : 210

= 3,80 %

Từ tỷ lệ trên, áp dụng cho một mẻ bao 0,5 kg viên ta cần lượng polymer tạo màng là 19,0 g và thêm 10% hư hao trong quá trình bao, do vậy tổng lượng polymer cần dùng là 21,0 g

Nồng độ polymer trong dịch bao là 5% do vậy khi pha chế dịch bao tổng lượng dịch bao cuối cùng là 420,Og Trong công thức chúng tôi dùng tổng lượng chất rắn là 33,32 g và một lượng nhỏ nước là 15 g Do vậy lượng dung môi cần dùng là 370 g( hỗn họp aceton-ethanol 4-6)

a/Bao m àng E u d rag it LIOO, chất hoá dẻo PEG6000

-Công thức: (tính cho 0,5 kg viên)

Nghiền thật mịn bột talc, titandioxit, sắt oxit trong cối sứ và thêm hỗn hợp aceton-ethanol(2) vào nghiền kĩ để tạo thành hỗn dịch mịn Thêm dung

dịch PEG6000 đã hoà tan trong 15 ml nước vào hỗn dịch trên và lọc qua rây 0,125 mm Phối hợp hỗn dịch này vào dung dịch Eudragit L I00 trên, khuấy đều được dịch bao.

+Tiến hành bao viên:

Luu lượng dịch phun: 5-6 g/phút

Cân khối lượng viên cho vào nồi bao, thổi gió nóng khoảng 45°c và cho nồi quay khoảng 5 phút để làm nhẵn cạnh viên Loại bỏ bột mịn (nếu có).Cho dịch bao vào bình chửa của súng phun đã được nối với máy nén khí

và thực hiện quá trình bao Điều chỉnh tốc độ phun dịch và mức độ phân tán dịch bao sao cho có tthể phun liên tục trong quá trình bao mà không gây nên dính viên và không gây nên hiện tượng quá bụi làm giảm hiệu suất của quá trình bao Trong quá trình bao dịch bao phải được khuấy đều để tránh lắng hỗn dịch có thể gây tắc vòi phun và gây nên hiện tượng không đồng đều màu màng bao

Quá trình bao kết thúc khi dịch bao đã hết

Viên bao được sấy 2 giờ trong tủ sấy ở nhiệt độ 40°c, hoặc sấy trong phòng có điều hoà nhiệt độ và máy hút ẩm 12 giờ

Bao màng Eudragit LIOO, chất hoá dẻo là PEG6000 với 2 loại viên nén,

ta có 2 mẫu chế phẩm:

Mau M I: viên dùng tá dược dính là hồ tinh bột

Mau M2: viên dùng tá dược dính là dung dịch cồn PVP