BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ LƠXÊMI CẤP DÒNG LYMPHO TÁI PHÁT Ở NGƯỜI LỚN BẰNG PHÁC ĐỒ HYPER - CVAD

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐÀO THỊ THANH NGA BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ LƠXÊMI CẤP DÒNG LYMPHO TÁI PHÁT Ở NGƯỜI LỚN BẰNG PHÁC ĐỒ HYPER - CVAD LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2008 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐÀO THỊ THANH NGA BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ LƠXÊMI CẤP DÒNG LYMPHO TÁI PHÁT Ở NGƯỜI LỚN BẰNG PHÁC ĐỒ HYPER - CVAD Chuyên ngành: HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU Mã số: 60.72.25 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: Ts NGUYỄN HÀ THANH Hà Nội - 2008 Lời cam đoan Tôi xin cam đoan nghiên cứu riêng tôi, số liệu nghiên cứu có thật, thu thập Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương cách khoa học xác Kết thu thập nghiên cứu chưa đăng tải tạp chí hay công trình khoa học Các trích dẫn tài liệu đii công nhận Hà nội, ngày 10 tháng 11 năm 2008 Học viên Đào Thị Thanh Nga Danh mục Các chữ viết tắt ALL Acute Lymphoblastic Leukemia AML Acute Myelogenous Leukemia Ara-C Arabinosyl-cytosine (cytarabin) CALGB Cancer and Leukemia Group B CR……………………Complete remisson FAB French - American - British G - CSF Granulocyte Colony – Stimulating Factor G/l Giga/lít 109/lít) HST Huyết sắc tố Hyper-CVAD Hyperfractionated cyclophosphamid, vincristin, doxorubicin dexamethason KLB Không lui bệnh LBHT Lui bệnh hoàn toàn LBMP Lui bệnh phần LXM cấp Lơxêmi cấp NST Ph1 Nhiễm sắc thể Philadelphia NT Nhiễm trùng SLBC Số lượng bạch cầu SLBCHTT Số lượng bạch cầu hạt trung tính SLTC Số lượng tiểu cầu T/l Tera/lít (1012/lít) TKTƯ Thần kinh trung ương mục lục Trang Đặt vấn đề Chương 1: Tổng quan tài liệu 1.1 Dịch tễ học bệnh lơxêmi cấp 1.2 Bệnh nguyên, bệnh sinh bệnh lơxêmi cấp 1.2.1 Nguyên nhân gây bệnh 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh 1.3 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng 1.4 Phân loại LXM cấp dòng lympho 1.4.1.Phân loại theo FAB 1.4.2 Phân loại theo WHO 1.4.3 Phân loại theo dấu ấn miễn dịch 1.5 Điều trị lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) người trưởng thành 1.5.1 Nguyên tắc điều trị ALL 1.5.2 Hoá trị liệu 1.5.3 Điều trị hỗ trợ 10 1.5.4 Điều trị số thể ALL người lớn 11 1.5.5 Hoá trị liệu liều cao ALL tái phát phác đồ hyperCVAD 12 1.6 Một số nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị ALL Việt Nam Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 14 16 2.1 Đối tượng nghiên cứu 16 2.2 Phương pháp nghiên cứu 16 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 16 2.2.2 Các tiêu chuẩn chẩn đoán ALL tái phát 17 2.2.3 Phác đồ điều trị hyper-CVAD 17 2.2.4 Điều trị hỗ trợ 19 2.2.5 Tiêu chuẩn đánh giá hiệu điều trị 19 2.2.6 Theo dõi điều trị 20 2.2.7 Xử lý số liệu 22 2.2.8 Khía cạnh đạo đức nghiên cứu 22 Chương 3: Kết nghiên cứu 23 3.1 Đặc điểm dịch tễ bệnh nhân nghiên cứu 23 3.1.1 Tuổi bệnh nhân nghiên cứu 23 3.1.2.Giới tính bệnh nhân nghiên cứu 24 3.1.3 Thể bệnh bệnh nhân nghiên cứu 24 3.2 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm máu ngoại vi tuỷ xương nhóm nghiên cứu trước điều trị 25 3.3 Kết điều trị ALL tái phát phác đồ hyper-CVAD 26 3.3.1 Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng xét nghiệm huyết học liệu trình điều trị hyper-CVAD (6 đợt) 26 3.3.2 Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng xét nghiệm huyết học trước sau đợt điều trị hyper-CVAD 29 3.3.3 Diễn biến đợt điều trị hyper-CVAD 34 3.3.4 Biến chứng nhiễm trùng sau điều trị hoá chất 38 3.3.5 SLBC thấp thời điểm phục hồi SLBCHTT sau điều trị hoá chất 43 3.3.6 Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị phác đồ hyper-CVAD 45 3.3.7 Tỉ lệ nguyên nhân tử vong 47 3.3.8 Độc tính thuốc 47 Chương 4: Bàn luận 50 4.1 Đặc điểm dịch tễ bệnh nhân nghiên cứu 50 4.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi giới 50 4.1.2 Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh 50 4.2 Đặc điểm lâm sàng xét nghiệm máu ngoại vi tuỷ xương bệnh nhân trước điều trị phác đồ hyper-CVAD 50 4.3 Bàn luận kết điều trị ALL tái phát phác đồ hyperCVAD 52 4.3.1 Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng xét nghiệm huyết học liệu trình điều trị hyper-CVAD 53 4.3.2 Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng xét nghiệm huyết học đợt điều trị hyper-CVAD 55 4.3.3 Diễn biến đợt điều trị hyper-CVAD 57 4.3.4 Biến chứng nhiễm trùng qua đợt điều trị 60 4.3.5 Thời điểm phục hồi SLBCHTT sau điều trị hoá chất 65 4.3.6 Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị phác đồ hyper-CVAD 66 4.3.7 Tỉ lệ nguyên nhân tử vong 66 4.3.8 Độc tính thuốc 67 Kết luận 70 Kiến nghị 71 Tài liệu tham khảo Danh sách bệnh nhân nghiên cứu Danh mục bảng Trang Bảng 3.1 Triệu chứng lâm sàng xét nghiệm huyết học trước điều trị 25 Bảng 3.2 Các số huyết học trình điều trị 27 Bảng 3.3 Triệu chứng thiếu máu trước sau đợt điều trị 29 Bảng 3.4 Triệu chứng xuất huyết trước sau đợt điều trị 29 Bảng 3.5 Hội chứng thâm nhiễm trước sau đợt điều trị 30 Bảng 3.6 Triệu chứng nhiễm trùng trước sau đợt điều trị 31 Bảng 3.7 Chỉ số xét nghiệm tế bào máu ngoại vi trước sau đợt 32 điều trị Bảng 3.8 Chỉ số xét nghiệm tế bào tuỷ xương trước sau đợt 33 điều trị Bảng 3.9 Phân bố vị trí nhiễm trùng đợt điều trị (số bệnh nhân) Bảng 3.10 Thời điểm xuất biểu nhiễm trùng sau đợt 39 41 điều trị Bảng 3.11 Các tác nhân gây nhiễm trùng phân lập đợt 43 điều trị Bảng 3.12 SLBC SLBCTT thấp sau điều trị hoá chất Bảng 3.13 Thời điểm phục hồi SLBCTT 0,5 G/l Bảng 3.14 Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị Bảng 3.15 Tỷ lệ tăng GOT sau đợt điều trị (%) Bảng 3.16 Tỷ lệ tăng GPT sau đợt điều trị (%) Bảng 3.17 Tỷ lệ tăng creatinin sau đợt điều trị (%) Bảng 4.1 Tỷ lệ bệnh nhân ALL có biểu lâm sàng Bảng 4.2 Các số tế bào máu ngoại vi tuỷ xương trước điều trị 52 43 44 46 48 48 49 51 Danh mục biểu đồ sơ đồ Trang Sơ đồ 1.1 Mô hình đánh giá mức độ nguy ALL Sơ đồ 2.1 Thiết kế nghiên cứu 17 Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi bệnh nhân nghiên cứu 23 Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 24 Biểu đồ 3.3 Phân bố thể bệnh bệnh nhân nghiên cứu 24 Biểu đồ 3.4 Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng liệu trình điều trị 26 Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ % blast máu tuỷ liệu trình điều trị 27 Biểu đồ 3.6 SLTB tuỷ liệu trình điều trị 27 Biểu đồ 3.7 Diễn biến nồng độ HST (g/l) đợt điều trị 34 Biểu đồ 3.8 Diễn biến SLBC (G/l) đợt điều trị 35 Biểu đồ 3.9 Diễn biến SLBCHTT (G/l) đợt điều trị 36 Biểu đồ 3.10 Diễn biến SLTC (G/l) đợt điều trị 37 Biểu đồ 3.11 Các vị trí nhiễm trùng thường gặp sau điều trị hoá chất 38 Biểu đồ 3.12 Tỷ lệ nhiễm trùng sau đợt điều trị 40 Biểu đồ 3.13 Tỉ lệ xác định tác nhân gây nhiễm trùng 41 Biểu đồ 3.14 Tỷ lệ tác nhân gây nhiễm trùng phân lập liệu trình điều trị 42 Biểu đồ 3.15 Thời điểm phục hồi SLBCTT điều trị 45 Biểu đồ 3.16 Tỷ lệ lui bệnh sau đợt điều trị Biểu đồ 3.17 Tỷ lệ lui bệnh sau liệu trình điều trị 0,5 G/l sau đợt 46 47 ĐẶT VẤN ĐỀ Lơxêmi cấp (LXM cấp) nhóm bệnh đặc trưng tăng sinh tích luỹ tuỷ xương máu ngoại vi tế bào tạo máu ác tính, tế bào ức chế, lấn át trình trưởng thành phát triển dòng tế bào máu bình thường [35] Lơxêmi cấp chia làm hai loại: lơxêmi cấp dòng tuỷ (Acute Myelogenous Leukemia - AML) lơxêmi cấp dòng lympho (Acute Lymphoblastic Leukemia - ALL) [35] LXMc nhóm bệnh thường gặp bệnh máu ác tính Theo Hoffbrand, tỉ lệ mắc bệnh LXM cấp Mỹ là 2,3/100.000 dân, chiếm khoảng 1,2% bệnh ung thư [34] Sinh bệnh học LXM cấp gắn liền với biến loạn nhiễm sắc thể (NST) dẫn tới rối loạn trình tổng hợp protein tham gia vào trình phát triển trưởng thành tế bào tạo máu [34] Mục đích điều trị LXM cấp tiêu diệt tối đa tế bào ác tính nhằm tạo trì tình trạng lui bệnh hoàn toàn [32] Hiện có nhiều phương pháp điều trị LXM cấp hóa chất, tia xạ, ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài phù hợp HLA, đa hóa trị liệu phương pháp điều trị quan trọng [11], [32], [34] Trong ALL hoá trị liệu công cho phép đạt tỷ lệ lui bệnh cao [4], [13], [24], [28], [32], [33] Tuy tình trạng tái phát thường gặp với nhiều biến chứng nặng tiên lượng xấu Vì vậy, việc lựa chọn phác đồ điều trị phù hợp ALL tái phát giúp bệnh nhân trì khả lui bệnh lâu dài Trong trường hợp này, điều trị hoá chất với liều cao thường cân nhắc [27] Với ALL tái phát, hyper-CVAD phác đồ điều trị hiệu [26], [37], [38], [42] Phác đồ áp dụng gần cứu tác giả Koller, mô tả tỷ lệ tử vong 11% [42] Các bệnh nhân tử vong chủ yếu đợt điều trị sau liệu trình điều trị hoá chất, cụ thể là: đợt – bệnh nhân, đợt – bệnh nhân, đợt – bệnh nhân, đợt – bệnh nhân Xu hướng tỷ lệ tử vong tăng lên đợt điều trị cuối liệu trình phù hợp với nhận xét đa nêu phần khả tích tụ độc tính thuốc hoá chất dùng liều cao lên tuỷ sinh máu trình điều trị, nguyên nhân gây tình trạng nhiễm trùng nặng nề dẫn đến tử vong cho bệnh nhân Về tỷ lệ tử vong sau điều trị hoá chất, kết tương tự tác giả khác Tính chất nhiễm trùng nặng, xảy vào thời điểm SLBCHTT giảm thấp thường nguyên nhân làm điều trị thất bại, chí làm bệnh nhân tử vong Điều cảnh báo bác sĩ điều trị phải cảnh giác với biểu nhiễm trùng lâm sàng định xét nghiệm tế bào máu ngoại vi liên tục nhiều lần để xác định sớm thời điểm nguy nhiễm trùng hội cao, nhằm mục đích tiên lượng, phòng ngừa (điều kiện phòng bệnh, vệ sinh hốc tự nhiên, kháng sinh dự phòng) điều trị sớm tình trạng nhiễm khuẩn huyết kháng sinh liều cao, ngăn ngừa nguy tử vong sốc nhiễm khuẩn 4.3.8 Độc tính thuốc Đối với thuốc hóa chất chủ yếu phác đồ hyper-CVAD, bao gồm cyclophosphamid, doxorubicin, dexamethason, vincristin, cytarabin, methotrexate, tác dụng không mong muốn hay gặp bao gồm: ức chế tuỷ xương, buồn nôn nôn, rụng tóc, độc tính tim, gan, thận, tổn thương nao cấp tính, tổn thương dây thần kinh, viêm bàng quang chảy máu, viêm kết mạc, kích thích niêm mạc dày, viêm biểu mô thực quản, viêm ruột hoại tử v.v [17], [58], [66] Trong số tập trung phân tích số độc tính thuốc, chi tiết mô tả bàn luận 4.3.8.1 Độc tính thuốc gan Độc tính gan thuốc hoá chất đánh giá tỷ lệ % bệnh nhân có mức độ tăng men gan GOT GPT 100 IU/l thời điểm sau điều trị hoá chất (xem bảng 3.15 3.16) Trong số loại men gan xét nghiệm, GOT men vận chuyển acid amin bào tương tế bào gan cơ, GPT loại men nằm trong ty lạp thể tế bào gan, men GPT đặc hiệu men GOT việc đánh giá viêm gan tế bào gan bị phá huỷ Kết nghiên cứu cho thấy có tỷ lệ đáng kể bệnh nhân có tăng men gan sau điều trị hoá chất (từ 12,1% đến 22,2% men GOT 11,4% đến 25% men GPT) Tỷ lệ tăng men gan nhiều đáng kể so với tỷ lệ tăng gặp điều trị công ALL chẩn đoán lần đầu Có thể nói, sử dụng hoá chất chuyển hoá gan với liều cao thời gian dài đa ảnh hưởng tới tế bào gan Mặt khác, tỷ lệ bệnh nhân có tăng men gan không khác biệt đáng kể đợt điều trị liệu trình cho thấy dường thuốc hoá chất khác sử dụng luân phiên có ảnh hưởng tương tự lên tế bào gan dường cộng hưởng ảnh hưởng xấu thuốc lên tế bào gan trình đợt điều trị 4.3.8.2 Độc tính thuốc thận Ure creatinin số quan trọng để đánh giá chức lọc cầu thận Tuy nhiên ure sản phẩm thoái giáng cuối protein Do chế độ ăn giàu hay nghèo protein ảnh hưởng đến nồng độ ure máu Vì vậy, sử dụng số creatinin để đánh giá chức thận sau điều trị hoá chất Độc tính thận thuốc hoá chất đánh giá tỷ lệ bệnh nhân có tăng creatinin máu 120 mol/L, ghi nhận thời điểm sau điều trị (xem bảng 3.17) Kết cho thấy có 6,7% bệnh nhân có tăng creatinin máu sau điều trị (đợt 6) Như vậy, tỷ lệ độc tính lên thận thuốc hoá chất Điều phù hợp với chế chuyển hoá loại hoá chất chủ yếu phác đồ hyper-CVAD 4.3.8.3 Các độc tính khác thuốc Kết nghiên cứu cho thấy tác dụng không mong muốn thuốc gặp nhiều rụng tóc (100% bệnh nhân), buồn nôn nôn ngày điều trị hoá chất (88,9% bệnh nhân), suy tuỷ sau điều trị (100% bệnh nhân) Một số tác dụng phụ khác ghi nhận số trường hợp, bao gồm: ngứa ban (16,7% bệnh nhân), viêm kết mạc (13,9% bệnh nhân) Trong nghiên cứu này, chưa phát thấy độc tính thuốc hoá chất lên tim, biểu bất thường chức tâm thu, loạn nhịp tim, viêm tim, viêm màng tim, suy tim Điều hợp lý thuốc doxorubicin sử dụng nghiên cứu chưa tới liều tới hạn gây độc tim [33] Chúng không ghi nhận trường hợp có biểu tác dụng không mong muốn thuốc hoá chất khác viêm bàng quang chảy máu cyclophosphamid hay tổn thương nao cytarabin liều cao v.v… Như vậy, tác dụng không mong muốn liên quan đến loại thuốc liều thuốc sử dụng gặp tỷ lệ bệnh nhân không lớn không ghi nhận trường hợp phải giảm liều dừng phác đồ điều trị tác dụng không mong muốn thuốc Việc sử dụng phối hợp mesna để hạn chế độc tính lên thận biểu mô bàng quang cyclophosphamid, leucovorin để hạn chế độc tính methotrexate lên tế bào bình thường có lẽ góp phần đáng kể việc hạn chế tác dụng không mong muốn thuốc hoá chất này, đặc biệt sử dụng với liều cao phác đồ hyper-CVAD [58], [76] KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 36 bệnh nhân lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) tái phát điều trị phác đồ hyper-CVAD Khoa Bệnh máu C8, Viện Huyết học Truyền máu Trung ương từ tháng 1/2006 - 8/2008, rút số kết luận sau: Phác đồ hyper-CVAD có hiệu điều trị ALL tái phát, giúp đạt tỷ lệ LBHT 36,1% bệnh nhân; 19,4% bệnh nhân đạt LBMP Tỷ lệ lui bệnh đạt cao đợt sau liệu trình điều trị (đợt – 38,7% LBHT, đợt – 43,3% LBHT) Phác đồ hyper-CVAD gây tình trạng suy tuỷ nặng nề, có xu hướng tăng dần liệu trình điều trị, thể bởi: (1) Suy tuỷ nặng với số tế bào máu SLBCHTT giảm 0,5 G/l gây tai biến nhiễm trùng hội nghiêm trọng; SLTC giảm nặng làm tăng nguy xuất huyết nội tạng gây tử vong; tình trạng kéo dài tuần (SLBCHTT thấp 0,31 G/l; SLTC thấp 12,1 G/l); (2) Suy tuỷ có xu hướng nặng kéo dài đợt cuối liệu trình điều trị (đợt 4, 5, 6); thời điểm số tế bào máu ngoại vi giảm thấp ghi nhận tuần thứ 3-4 sau điều trị (21-24 ngày) Tỷ lệ nhiễm trùng sau điều trị cao có xu hướng tăng đợt điều trị cuối liệu trình (cao 86,7%), khởi phát chủ yếu vào cuối tuần thứ đến đầu tuần thứ sau điều trị hoá chất Tác nhân nhiễm trùng gặp nhiều vi khuẩn Gram (-) chiếm 80,5% E.Coli chiếm 31,7% Kiến nghị Suy tuỷ sau điều trị, đặc biệt tỷ lệ nhiễm trùng hội giảm bạch cầu hạt sau điều trị phác đồ hyper-CVAD cao, nguyên nhân gây tử vong cho bệnh nhân Vì bác sĩ điều trị cần nắm xác suất thời điểm SLBCHTT giảm nặng để phát sớm, nhằm phòng ngừa điều trị kịp thời biểu nhiễm trùng Bước đầu thấy tỷ lệ LBHT sau điều trị phác đồ hyper-CVAD điều trị ALL tái phát khả quan tương đương với nghiên cứu tác giả nước Chúng cho cần nghiên cứu tiếp với số lượng bệnh nhân lớn để đánh giá hiệu phác đồ xét thời gian sống thêm nhóm nguy cụ thể TÀI LIỆU THAM KHẢO tài liệu tiếng việt Đặng Hoàng Anh, Nguyễn Tấn Bỉnh (2006), “Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng bệnh bạch cầu cấp Bệnh viện Huyết học Truyền máu TP Hồ Chí Minh”, Y học thực hành, 545, tr 155-157 Trần Việt Hà (2001), “Nghiên cứu tình trạng nhiễm trùng vi khuẩn bệnh nhân mắc bệnh quan tạo máu có giảm bạch cầu trung tính Viện Huyết học – Truyền máu”, Luận văn Bác sĩ nội trú bệnh viện, tr 320 Trần Thị Minh Hương (2000), “Nghiên cứu mô hình bệnh máu Viện Huyết học - Truyền máu”, Bệnh viện Bạch Mai năm (1997 - 1999), Luận văn tốt nghiệp BSCK II, tr 37-58 Bạch Quốc Khánh & cs (2004), “Kết điều trị lơxêmi cấp dòng lympho viện huyết học truyền máu trung ương”, Y học thực hành, 497, tr 22 – 27 Bạch Quốc Khánh & cs (2004), ”Đặc điểm lâm sàng xét nghiệm bệnh lơxêmi cấp dòng lympho gặp viện huyết học truyền máu bệnh viện Bạch mai”, Y học thực hành, 497, tr 81 - 84 Bùi Ngọc Lan, Nguyễn Công Khanh cs (2006), “Kết bước đầu điều trị bệnh lơ xê mi cấp dòng lympho nhóm nguy không cao BV nhi TW”, Y học thực hành, 545, tr 211-212 Nguyễn Thị Trúc Lệ, Huỳnh Nghĩa cs (2008), “Đánh giá sử dụng methotrexate liều cao điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em theo phác đồ Fralle 2000”, Y học Việt nam, 344, tr 275-277 Huỳnh Nghĩa (2004), “Điều trị bạch cầu cấp dòng lympho người lớn với phác đồ LALA 94 Bệnh viện truyền máu - huyết học TP Hồ Chí Minh”, Y học thực hành, 497, tr 117 – 123 Đỗ Trung Phấn (2005), “Xét nghiệm công thức máu ngoại vi, huyết tuỷ đồ, Đông cầm máu”, Kỹ thuật xét nghiệm Huyết học Truyền máu ứng dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, tr 9-18, 33-37, 76-79 10 Nguyễn Thị Minh Thi, Huỳnh Nghĩa cs (2008), “Đánh giá hiệu điều trị bạch cầu cấp dòng lympho trẻ em phác đồ Fralle 93”, Y học Việt nam, 344, tr 245-247 11 Nguyễn Anh Trí (2004), “ Điều trị lơ-xê-mi cấp dòng lympho”, Điều trị bệnh ác tính quan tạo máu, Nhà xuất Y học, tr 155 – 191 12 Nguyễn Anh Trí (2003), “Sơ đánh giá tác dụng không mong muốn số phác đồ hóa chất điều trị bệnh ác tính quan tạo máu”, Y học thực hành, 10, tr 44-46 Tài liệu tiếng nước 13 Annino L, Vegna ML, Camera A, et al (2002), “Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): long-term follow-up of the GIMEMA ALL 0288 randomized study”, Blood, 99, pp 863-871 14 Bassan R (1996), “The Management of Infections in Patients with Leukemia”, Leukemia, 6th edn., WB Saunders Com., pp 257-281 15 Bene MC, Castoldi G, Knapp W, et al (1995), “European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL) - Proposals for the immunological classification of acute leukemias”, Leukemia, 9, pp 17831786 16 Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al (1976), “French-American- British (FAB) Co-operative Group - Proposals for the classification of the acute leukaemias”, Br J Haematol, 33, pp 451-458 17 Birtle AJ (2000), “Antracyclines and Cardiotoxicity”, Clinical Oncology, 12, pp 146–159 18 Charles A, Linker et al (1991), “Treatment of acute lymphoblastic leukemia with intensive cyclical chemotherapy: A follow up report” Blood, 78, pp 2814 19 Claude Boucheix et al (1994), “Immunophenotype of adult acute lymphoblastic leukemia clinical parameters, and outcome: An analysis of a prospective trial including 562 tested patients (LALA87)” Blood, 84, pp 1603 20 Cortes J (2001), “Central nervous system involvement in adult acute lymphocytic leukemia”, Hematol Oncol Clin North Am., 15, pp 145-162 21 Cortes J, O’Brien SM, Pierce S, Keating MJ, Freireich EJ, Kantarjian HM (1995), “The value of high-dose systemic chemotherapy and intrathecal therapy for central nervous system prophylaxis in different risk groups of adult acute lymphoblastic leukemia”, Blood, 86, pp 2091-2097 22 Cuttner J, Mick R, Budman DR, et al (1991), “Phase III trial of brief intensive treatment of adult acute lymphocytic leukemia comparing daunorubicin and mitoxantrone: a CALGB Study”, Leukemia, 5, pp 425431 23 Durrant IJ, Prentice HG, Richards SM (1997), “Medical Research Council Working Party on Leukaemia in Adults - Intensification of treatment for adults with acute lymphoblastic leukaemia: results of U.K Medical Research Council randomized trial UKALL XA”, Br J Haematol., 99, pp 8492 24 Durrant IJ, Richards SM, Prentice HG, Goldstone AH Medical Research Council trials in adult (2000), acute “The lymphocytic leukemia”, Hematol Oncol Clin North Am., 14, pp 1327-1352 25 Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M, Estrov Z (2000), “Clinical significance of cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia”, Blood, 91, pp 3995-4019 26 Garcia-Manero G, Kantarjian HM (2000), “The hyper-CVAD regimen in adult acute lymphocytic leukemia”, Hematol Oncol Clin North Am., 14, pp 1381-1396 27 Garcia-Manero G, Thomas DA (2001), “Salvage therapy for refractory or relapsed acute lymphocytic leukemia”, Hematol Oncol Clin North Am., 15, p 163-205 28 GIMEMA Cooperative Group (1989), “GIMEMA ALL 0183: a multicentric study on adult acute lymphoblastic leukaemia in Italy”, Br J Haematol., 71, pp 377-386 29 Giona F, Annino L, Rondelli R, et al (1997), “Treatment of adults with acute lymphoblastic leukaemia in first bone marrow relapse: results of the ALL R87 protocol”, Br J Haematol., 97, pp 896–903 30 Gokbuget N, Hoelzer D, Arnold R, et al (2000), “Treatment of adult ALL according to protocols of the German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL)”, Hematol Oncol Clin North Am., 14, pp 1307-1325 31 Guwkbuget N, Arnold R, Buechner T, et al (2001), “Intensification of induction and consolidation improves only sub groups of adult ALL: analysis of 1200 patients in GMALL Study 05/93”, Blood, 98 :802a, Abstract 3338 32 Guwkbuget N, Hoelzer D (2000), “Recent approaches in acute lymphoblastic leukemia in adults”, Rev Clin Exp Hematol., 6, pp 114-141 33 Haskell CM (1995), “Principles of cancer chemotherapy”, Cancer Treatment, 4th edn., W.B Saunders Com., pp 31-56 34 Hoffbrand AV, et al (1999), “Hematologic Malignancies”, Essential Hematology, pp 878 - 892 35 Hussein KK, Dahlberg S, Head D, et al (1989), “Treatment of acute lymphoblastic leukemia in adults with intensive induction, consolidation, and maintenance chemotherapy”, Blood, 73, pp 57-63 36 Itri LM, Groopman JE (1999), “Chemotherapy – induced anemia in adults: Incidence and treatment”, J Natl Cancer Inst., 91, 19, pp 1616-1634 37 Kantarjian HM, O'Brien S, Smith TL, et al (2000), “Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia”, J Clin Oncol., 18, pp 547-561 38 Kantarjian H, Thomas D, O’Brien S, et al (2004), “Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia”, Cancer, 101, pp 2788-2801 39 Kantarjian HM, Walters RS, Smith TL, et al (1988), “Identification of risk groups for development of central nervous system leukemia in adults with acute lymphocytic leukemia”, Blood, 72, pp 1784-1789 40 Kasamon YL, Swinnen L (2004), “Treatment advances in adult Burkitt lymphoma and leukemia”, Curr Opin Oncol., 16, pp 429-435 41 Khader K, Hussein N, et al (1989), “Treatment of acute lymphoblastic leukemia in adult with intensive induction, consolidation and maintenance chemotherapy”, Blood, 73, pp 57-58 42 Koller CA, Kantarjian HM, Thomas D, et al (1997), “The hyper-CVAD regimen improves outcome in relapsed acute lymphoblastic leukemia”, Leukemia, 11, pp 2039-2044 43 Larson RA (2000), “Recent clinical trials in acute lymphocytic leukemia by the Cancer and Leukemia Group B”, Hematol Oncol Clin North Am., 14, pp 1367-1379 44 Larson RA, Dodge RK, Burns CP, et al (1995), “A five-drug remission induction regimen with intensive consolidation for adults with acute lymphoblastic leukemia: Cancer and Leukemia Group B study 8811”, Blood, 85, pp 2025-2037 45 Larson RA, Dodge RK, Linker CA, et al (1998), “A randomized controlled trial of filgrastim during remission induction and consolidation chemotherapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: CALGB study 9111”, Blood, 92, pp 1556-1564 46 Linker C, Damon L, Ries C, Navarro W (2002), “Intensified and shortened cyclical chemotherapy for adult acute lymphoblastic leukemia”, J Clin Oncol., 20, pp 2464–2471 47 Linker CA, Levitt LJ, O’Donnell M, Forman SJ, Ries CA (1991), “Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia with intensive cyclical chemotherapy: a follow-up report”, Blood, 78, pp 2814-2822 48 Maki DG, Donowitz GR, Crnich CJ, Pappas PG & Rolston KVI (2001), “Infections in the Neutropenic Patient— New Views of an Old Problem”, Hematology, pp 113-139 49 Mancini M, Scappaticci D, Cimino G, et al (2005), “A comprehensive genetic classification of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL): analysis of the GIMEMA 0496 protocol”, Blood, 105, pp :3434-3441 50 McKenna RW (2000), “Multifaceted Approach to the Diagnosis and Classification of Acute Leukemias”, Clin Chemistr., 46, pp 1252-1259 51 Murphy SB, Bowman WP, Abromowitch M, et al (1986), “Results of treatment of advanced-stage Burkitt’s lymphoma and B cell (sIg+) acute lymphoblastic leukemia with high-dose fractionated cyclophosphamide and coordinated high-dose methotrexate and cytarabine”, J Clin Oncol., 4, pp 1732-1739 52 Nagura E, Kawashima K, Ohno R, et al (1982), “Treatment of 30 adult patients with acute lymphoblastic leukemia” Japan J Clin Hemat., 23, pp 1533 53 Nagura E, Kimura K, Yamada K, et al (1994), “Nation-wide randomized comparative study of doxorubicin, vincristine and prednisolone combination therapy with and without L-asparaginase for adult acute lymphoblastic leukemia”, Cancer Chemother Pharmacol., 33, pp 359-365 54 Omura GA, Moffitt S, Vogler WR, Salter MM (1980), “Combination chemotherapy of adult acute lymphoblastic leukemia with randomized central nervous system prophylaxis”, Blood, 55, pp 199-204 55 Onciu M, Lai R, Vega F, Bueso-Ramos C, Medeiros LJ (2002), “Precursor T-cell acute lymphoblastic leukemia in adults: age-related immunophenotypic, cytogenetic, and molecular subsets”, Am J Clin Pathol., 117, pp 252-258 56 Ottmann OG, Druker BJ, Sawyers CL, et al (2002), “A phase study of imatinib in patients with relapsed or refractory Philadelphia chromosomepositive acute lymphoid leukemias”, Blood,100, pp 1965-1971 57 Preti HA, O'Brien S, Giralt S, Beran M, Pierce S, Kantarjian HM (1994), “Philadelphia-chromosome-positive adult acute lymphocytic leukemia: characteristics, treatment results, and prognosis in 41 patients”, Am J Med., 97, pp 60-65 58 Pui CH & Evans WE (2006), “Treatment of acute lymphoblastic leukemia”, N Engl J Med., 354, pp 166–178 59 Radich JP (2001), “Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia”, Hematol Oncol Clin North Am., 15, pp 21-36 60 Rowe JM, Buck G, Burnett AK, et al (2005), “Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients from the international ALL trial: MRC UKALL XII/ECOG E2993”, Blood, 106, pp 3760–3767 61 Schaison G, Sommelet D, Bancillon A, et al (1992), “Treatment of acute lymphoblastic leukemia French protocol Fralle 83-87”, Leukemia, (suppl 2), pp 148-152 62 Sebban C, Lepage E, Vernant JP, et al (1994), “French Group of Therapy of Adult Acute Lymphoblastic Leukemia - Allogeneic bone marrow transplantation in adult acute lymphoblastic leukemia in first complete remission: a comparative study”, J Clin Oncol., 12, pp 2580-2587 63 SeckerWalker LM, Prentice HG, Durrant J, Richards S, Hall E, Harriso G (1997), “MRC Adult Leukaemia Working Party - Cytogenetics adds independent prognostic information in adults with acute lymphoblastic leukaemia on MRC trial UKALL XA”, Br J Haematol., 96, pp 601-610 64 Sekine I, Fukuda H, Kunitoh H, Saijo N (1998), “Cancer Chemotherapy in the elderly”, Jpn J Clin Oncol., 28, 8, pp 463-473 65 Shaw MP, Eden OB, Grace E, Ellis PM (1992), “Acute lymphoblastic leukemia and Klinefelter’s syndrome”, Pediatr Hematol Oncol., 9, pp 81-85 66 Southwest Oncology Group (1995), “National Cancer Institute/Southwest Oncology Group Guidelines for grading toxicity”, Cancer Treatment, 4th edn., W.B Saunders Com., pp 1164-1169 67 Suki S, Kantarjian H, Gandhi V, et al (1993), “Fludarabine and cytosine arabinoside in the treatment of refractory or relapsed acute lymphocytic leukemia”, Cancer, 72, pp 2155-2160 68 Takeuchi J, Kyo T, Naito K, et al (2002), “Induction therapy by frequent administration of doxorubicin with four other drugs, followed by intensive consolidation and maintenance therapy for adult acute lymphoblastic leukemia: the JALSG-ALL93 study”, Leukemia, 16, pp 1259–1266 69 Testi AM, Moleti ML, Giona F, et al (1997), “A single high dose of idarubicin combined with high-dose ARA-C (MSKCC ALL-3 protocol) in adult and pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia Experience at the University "La Sapienza" of Rome”, Haematologica, 82(6), pp 664-7 70 Thomas DA, Garcia-Manero G, Cortes J, et al (2003), “Results of intensive chemotherapy with hyper-CVAD and imatinib mesylate in Philadelphia (Ph) positive acute lymphocytic leukemia (ALL)”, Proc Am Soc Clin Oncol., 22, pp 588 71 Thomas DA, Kantarjian H, Smith TL, et al (1999), “Primary refractory and relapsed adult acute lymphoblastic leukemia: characteristics, treatment results, and prognosis with salvage therapy”, Cancer, 86, pp 1216–1230 72 Thomas DA, Cortes J, Faderl S, et al (2005), “Hyper-CVAD and rituximab therapy in HIV-negative Burkitt (BL) or Burkitt-like (BLL) leukemia/lymphoma and mature B-cell acute lymphocytic leukemia (BALL)”, ASCO Annual Meeting Proc., 23, 567s, Abstract 6531 73 Thomas DA, Faderl S, Cortes J, et al (2004), “Treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphocytic leukemia with hyper-CVAD and imatinib mesylate”, Blood, 103, pp 4396-4407 74 Weiser M, O'Brien S, Thomas D et al (2000), “Time to Neutrophil Recovery and Rate of Infectious Complications During Treatment of Acute Lymphocytic Leukemia (ALL) with a HyperCVAD/MTX ARAC Regimen: Comparison of G-CSF Administration Starting on Day versus Day 10”, Proc Am Soc Clin Oncol, 19, abstr 42 75 Weiser M, Cabanilias M, Konopleva M, et al (2004), “Relation between the Duration of Remission and Hyperglycemia during Induction Chemotherapy for Acute Lymphocytic Cyclophosphamide, Leukemia Vincristine, with a Hyperfractionated Doxorubicin, and Dexamethasone/Methotrexate–Cytarabine Regimen”, Cancer, 100 (6), pp.1179-1183 76 Yang H, Thomas DA (2007), “Leukemia”, J Clin Oncol., 25, pp 7072 [...]... 2 phác đồ chính hiện nay là phác đồ B-NHL 86 (Đức) và Hyper- CVAD (Trung tâm ung thư M.D Anderson – Mỹ) Cả 2 phác đồ này đều gồm 6-8 đợt điều trị liều cao, không kèm theo điều trị duy trì Ngoài ra, một số trung tâm còn sử dụng phác đồ hoá chất với cytarabin (Ara-C) liều cao để điều trị ALL tái phát Phác đồ hyper- CVAD bắt đầu với nghiên cứu của Murphy nhằm xây dựng liệu trình điều trị cho trẻ bị u lympho. .. chọn phác đồ sử dụng hoá chất liều rất cao cho ALL tái phát, chẳng hạn phác đồ hyper- CVAD như mô tả ở trên Tuy nhiên điều trị ALL tái phát chưa được nghiên cứu nhiều, phần nào do việc theo dõi dọc còn gặp khó khăn, nhất là với các phác đồ đòi hỏi điều trị nhiều đợt và kéo dài như phác đồ hyper- CVAD CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Gồm 36 bệnh nhân lơxêmi cấp dòng lympho. .. vậy, nhiều nghiên cứu về sau chỉ ra rằng phác đồ này cũng rất hiệu quả trong điều trị tấn công cũng như điều trị ALL tái phát ở người lớn [42], [72] Phác đồ hyper- CVAD sử dụng cyclophosphamid và doxorubicin liều cao luân phiên với methotrexate liều cao và cytarabin trong 6-8 đợt điều trị [42] Phác đồ hyper- CVAD cho phép đạt CR trên 44% trường hợp ALL tái phát và 50% trường hợp ALL kháng với hoá trị liệu...nước ta Do thời gian điều trị kéo dài nên việc theo dõi toàn bộ liệu trình điều trị còn hạn chế Vì vậy, để góp phần đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ hyper- CVAD, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm mục tiêu: Nghiên cứu một số diễn biến lâm sàng và xét nghiệm tế bào máu ngoại vi và tuỷ xương của bệnh nhân lơxêmi cấp dòng lympho tái phát điều trị bằng phác đồ hyper- CVAD tại Viện Huyết học... tuần Kantarjian đa sử dụng hyper- CVAD điều trị bệnh nhân ALL chẩn đoán lần đầu cũng cho hiệu quả rất tốt, tỷ lệ lui bệnh đạt tới 91%, tỷ lệ sống trên 5 năm là 38% Hiện có các nghiên cứu phối hợp phác đồ hyper- CVAD và rituximab để điều trị ALL tế bào B, hyper- CVAD phối hợp imatinib điều trị ALL có NST Ph1 dương tính, đều cho kết quả khả quan [56], [57], [70], [73] Phác đồ B-NHL 86 dùng methotrexate liều... sánh hiệu quả điều trị của hai phác đồ B-NHL và hyperCVAD 1.6 Một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị ALL ở Việt Nam Tại Việt Nam, việc điều trị ALL đa có rất nhiều tiến bộ, từ áp dụng đa hoá trị liệu cho đến tiến hành ghép tế bào gốc tạo máu Tuy nhiên, đa hoá trị liệu vẫn là phương pháp cơ bản nhất, phù hợp nhất trong điều kiện kinh tế của nước ta hiện nay [11] Đa có một số nghiên cứu về điều trị. .. hoá trị liệu liều tiêu chuẩn Tỷ lệ này ở các nghiên cứu khác giao động từ 1 7-8 0% Một số nghiên cứu của các tác giả nước ngoài cho thấy phác đồ hyper- CVAD ưu việt hơn phác đồ Ara-C liều cao, chủ yếu do tác động chọn lọc hơn tới các tế bào lymphoblast và ít độc tính hơn [67], [69] Nghiên cứu ở Trung tâm Ung thư Anderson điều trị bệnh nhân ALL tái phát bằng phác đồ này đạt tỷ lệ lui bệnh là 44% và thời... trình điều trị: (1) Theo dõi sự thay đổi lâm sàng và xét nghiệm trước và sau điều trị tái phát bằng phác đồ: Hyper – CVAD (2) Theo dõi tỷ lệ lui bệnh của bệnh nhân ALL tái phát sau điều trị Sơ đồ thiết kế nghiên cứu được mô tả dưới đây Bệnh nhân ALL vào viện Xét nghiệm huyết tuỷ đồ Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, sinh hoá Chẩn đoán ALL tái phát Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, xét nghiệm Điều trị phác. .. nhân nghiên cứu Hạn chế tối đa sự phiền hà cho bệnh nhân trong quá trình thực hiện nghiên cứu CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1.Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nghiên cứu Nhóm bệnh nhân nghiên cứu gồm 36 bệnh nhân lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) tái phát được điều trị tại Khoa Lâm sàng bệnh máu C8, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương từ tháng 1/2006 đến tháng 8/2008 3.1.1 Tuổi của bệnh nhân nghiên cứu. .. (ALL) tái phát được điều trị tại Khoa Lâm sàng bệnh máu C8, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương từ tháng 1/2006 đến tháng 8/2008, đáp ứng các tiêu chuẩn sau: (1) Được chẩn đoán ALL tái phát; (2) Tuổi từ 16 trở lên; (3) Bệnh nhân, gia đình đồng ý và tuân theo chế độ điều trị 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu của chúng tôi thuộc loại nghiên cứu phối hợp hồi cứu và tiến cứu ... Một số nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị ALL Việt Nam Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 14 16 2.1 Đối tượng nghiên cứu 16 2.2 Phương pháp nghiên cứu 16 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 16 2.2.2... điều trị 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu thuộc loại nghiên cứu phối hợp hồi cứu tiến cứu Các liệu lâm sàng xét nghiệm xử lý thống kê so sánh trước, sau trình điều. .. nhân bệnh nhân nghiên cứu Hạn chế tối đa phiền hà cho bệnh nhân trình thực nghiên cứu CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1.Đặc điểm dịch tễ bệnh nhân nghiên cứu Nhóm bệnh nhân nghiên cứu gồm 36 bệnh