Bước đầu nghiên cứu hiệu quả điều trị lơxêmi cấp dòng lympho tái phát ở người lớn bằng phác đồ hyper cvad

Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế Trờng đại học y Hà Nội Đào thị thanh nga bớc đầu NGHIÊN CứU hiệu quả điều trị lơxêmi cấp dòng lympho tái phát ở ngời lớn bằng phác đồ Hyper - cvad luận văn thạc sĩ y học Hà Nội - 2008 Bộ giáo dục và đào tạo Bộ y tế Trờng đại học y Hà Nội Đào thị thanh nga bớc đầu NGHIÊN CứU hiệu quả điều trị lơxêmi cấp dòng lympho tái phát ở ngời lớn bằng phác đồ Hyper - cvad Chuyên ngành: Huyết học - Truyền máu Mã số: 60.72.25 ơ luận văn thạc sĩ y học Ngời hớng dẫn khoa học: Ts. Nguyễn hà thanh Hà Nội - 2008 Lời cam đoan Tôi xin cam đoan nghiên cứu này là của riêng tôi, những số liệu trong nghiên cứu này là có thật, do tôi thu thập tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng một cách khoa học và chính xác. Kết quả thu thập trong nghiên cứu này cha đợc đăng tải trên bất cứ một tạp chí hay công trình khoa học nào. Các bài trích dẫn đều là những tài liệu đ đợc công nhận. Hà nội, ngày 10 tháng 11 năm 2008 Học viên Đào Thị Thanh Nga Lời cảm ơn Với lòng biết ơn vô hạn, tôi xin trân trọng cảm ơn: Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng quản lý sau đại học và Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trờng Đại học Y Hà nội; Ban Lnh đạo Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng, tập thể cán bộ Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng; Ban giám đốc Bệnh viện hữu nghị Việt Đức, Khoa Truyền máu Bệnh viện Việt đức. Đ giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trờng Đại học Y Hà nội; Phó Viện trởng Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng, Ngời Thầy hết lòng giúp đỡ, chỉ bảo và định hớng cho tôi trong nghiên cứu. Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Anh Trí, Viện trởng Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng, Phó chủ nhiệm Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trờng Đại học Y Hà nội, đ giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và làm luận văn. Tôi xin bày tỏ sự kính trọng và lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Nguyễn Công Khanh, Ngời Thầy đ hết lòng giúp đỡ, chỉ bảo, động viên, tận tình hớng dẫn và cho tôi nhiều kiến thức, phơng pháp nghiên cứu. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới ts. Nguyễn Hà Thanh, giảng viên bộ môn Huyết học - Truyền máu trờng Đại học Y Hà nội, Ngời Thầy đ trực tiếp hớng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn, luôn bên cạnh, động viên tôi những lúc khó khăn trong nghiên cứu, đ góp cho tôi những ý kiến quý báu trong nghiên cứu và hoàn thành bản luận văn này. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Thị Lan, TS. Dơng Bá Trực cùng các Thầy, Cô giáo trong Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trờng Đại học Y Hà nội đ giúp đỡ và có nhiều góp ý quý báu trong nghiên cứu cũng nh hoàn thiện bản luận văn này. Tôi xin chân thành cảm ơn ThS. Bạch Quốc Khánh, Phó Viện trởng Viện Huyết học - Truyền máu Trung ơng, Trởng Khoa C8 cùng các bác sỹ, y tá Khoa Bệnh máu C8 đ giúp đỡ tôi nhiệt tình, tạo điều kiện cho tôi thực hiện đề tài nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn phòng Kế hoạch tổng hợp Viện Huyết học- Truyền máu Trung ơng đ giúp đỡ tôi nhiệt tình, tạo điều kiện cho tôi thực hiện đề tài nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn các bệnh nhân và ngời nhà bệnh nhân vì nhờ có sự hợp tác của họ mà tôi có thể tiến hành, thực hiện đợc công trình nghiên cứu này. Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn lớp Cao học 15 chuyên ngành Huyết học - Truyền máu Trờng Đại học Y Hà nội về sự gắn bó, chia sẻ với tôi những khó khăn vất vả và những thành công trong học tập, nghiên cứu. Tôi kính trọng tỏ lòng biết ơn tới Mẹ kính yêu và những ngời thân trong gia đình, đ giành tất cả để tôi học tập, phấn đấu và trởng thành trong cuộc sống và sự nghiệp. Cám ơn chồng và các con thân yêu đ chia sẻ với tôi mọi mặt cả về vật chất và tinh thần và là nguồn sức mạnh thôi thúc tôi phấn đấu và vơn lên. Xin cám ơn tất cả bạn bè đ giành cho tôi nhiều sự giúp đỡ quý báu. Đào Thị Thanh Nga danh mục Các chữ viết tắt ALL Acute Lymphoblastic Leukemia AML Acute Myelogenous Leukemia Ara-C Arabinosyl-cytosine (cytarabin) CALGB Cancer and Leukemia Group B CRComplete remisson FAB French - American - British G - CSF Granulocyte Colony Stimulating Factor G/l Giga/lít (10 9 /lít) HST Huyết sắc tố Hyper-CVAD Hyperfractionated cyclophosphamid, vincristin, doxorubicin và dexamethason KLB Không lui bệnh LBHT Lui bệnh hoàn toàn LBMP Lui bệnh một phần LXM cấp Lơxêmi cấp NST Ph 1 Nhiễm sắc thể Philadelphia NT Nhiễm trùng SLBC Số lợng bạch cầu SLBCHTT Số lợng bạch cầu hạt trung tính SLTC Số lợng tiểu cầu T/l Tera/lít (10 12 /lít) TKTƯ Thần kinh trung ơng mục lục Trang Đặt vấn đề 1 Chơng 1: Tổng quan tài liệu 3 1.1. Dịch tễ học bệnh lơxêmi cấp 3 1.2. Bệnh nguyên, bệnh sinh bệnh lơxêmi cấp 3 1.2.1. Nguyên nhân gây bệnh 3 1.2.2. Cơ chế bệnh sinh 3 1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 4 1.3.1. Triệu chứng lâm sàng 4 1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng 4 1.4. Phân loại LXM cấp dòng lympho 5 1.4.1.Phân loại theo FAB 5 1.4.2. Phân loại theo WHO 5 1.4.3. Phân loại theo dấu ấn miễn dịch 5 1.5. Điều trị lơxêmi cấp dòng lympho (ALL) ở ngời trởng thành 6 1.5.1. Nguyên tắc điều trị ALL 6 1.5.2. Hoá trị liệu 7 1.5.3. Điều trị hỗ trợ 10 1.5.4. Điều trị một số thể ALL ngời lớn 11 1.5.5. Hoá trị liệu liều cao trong ALL tái phát và phác đồ hyper- CVAD 12 1.6. Một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị ALL ở Việt Nam 14 Chơng 2: Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 16 2.1. Đối tợng nghiên cứu 16 2.2. Phơng pháp nghiên cứu 16 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 16 2.2.2. Các tiêu chuẩn chẩn đoán ALL tái phát 17 2.2.3. Phác đồ điều trị hyper-CVAD 17 2.2.4. Điều trị hỗ trợ 19 2.2.5. Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị 19 2.2.6. Theo dõi điều trị 20 2.2.7. Xử lý số liệu 22 2.2.8. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu 22 Chơng 3: Kết quả nghiên cứu 23 3.1. Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nghiên cứu 23 3.1.1. Tuổi của bệnh nhân nghiên cứu 23 3.1.2.Giới tính của bệnh nhân nghiên cứu 24 3.1.3. Thể bệnh của bệnh nhân nghiên cứu 24 3.2. Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm máu ngoại vi và tuỷ xơng của nhóm nghiên cứu trớc điều trị 25 3.3. Kết quả điều trị ALL tái phát bằng phác đồ hyper-CVAD 26 3.3.1. Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết học trong cả liệu trình điều trị hyper-CVAD (6 đợt) 26 3.3.2. Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết học trớc và sau từng đợt điều trị hyper-CVAD 29 3.3.3. Diễn biến của từng đợt điều trị hyper-CVAD 34 3.3.4. Biến chứng nhiễm trùng sau điều trị hoá chất 38 3.3.5. SLBC thấp nhất và thời điểm phục hồi SLBCHTT sau điều trị hoá chất 43 3.3.6. Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị bằng phác đồ hyper-CVAD 45 3.3.7. Tỉ lệ và nguyên nhân tử vong 47 3.3.8. Độc tính của thuốc 47 Chơng 4: Bàn luận 50 4.1. Đặc điểm dịch tễ của bệnh nhân nghiên cứu 50 4.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới 50 4.1.2. Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh 50 4.2. Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm máu ngoại vi và tuỷ xơng của bệnh nhân trớc điều trị phác đồ hyper-CVAD 50 4.3. Bàn luận về kết quả điều trị ALL tái phát bằng phác đồ hyper- CVAD 52 4.3.1. Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết học trong cả liệu trình điều trị hyper-CVAD 53 4.3.2. Sự thay đổi về triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết học trong từng đợt điều trị hyper-CVAD 55 4.3.3. Diễn biến của từng đợt điều trị hyper-CVAD 57 4.3.4 Biến chứng nhiễm trùng qua các đợt điều trị 60 4.3.5. Thời điểm phục hồi SLBCHTT sau điều trị hoá chất 65 4.3.6. Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị bằng phác đồ hyper-CVAD 66 4.3.7. Tỉ lệ và nguyên nhân tử vong 66 4.3.8. Độc tính của thuốc 67 Kết luận 70 Kiến nghị 71 Tài liệu tham khảo Danh sách bệnh nhân nghiên cứu Danh mục các bảng Trang Bảng 3.1. Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm huyết học trớc điều trị Bảng 3.2. Các chỉ số huyết học trong quá trình điều trị Bảng 3.3. Triệu chứng thiếu máu trớc và sau từng đợt điều trị Bảng 3.4. Triệu chứng xuất huyết trớc và sau từng đợt điều trị Bảng 3.5. Hội chứng thâm nhiễm trớc và sau từng đợt điều trị Bảng 3.6. Triệu chứng nhiễm trùng trớc và sau từng đợt điều trị Bảng 3.7. Chỉ số xét nghiệm tế bào máu ngoại vi trớc và sau từng đợt điều trị Bảng 3.8. Chỉ số xét nghiệm tế bào tuỷ xơng trớc và sau từng đợt điều trị Bảng 3.9. Phân bố vị trí nhiễm trùng trong từng đợt điều trị (số bệnh nhân) Bảng 3.10. Thời điểm xuất hiện biểu hiện nhiễm trùng sau từng đợt điều trị Bảng 3.11. Các tác nhân gây nhiễm trùng phân lập đợc trong từng đợt điều trị Bảng 3.12. SLBC và SLBCTT thấp nhất sau điều trị hoá chất Bảng 3.13. Thời điểm phục hồi SLBCTT 0,5 G/l Bảng 3.14. Tỷ lệ lui bệnh sau điều trị Bảng 3.15. Tỷ lệ tăng GOT sau từng đợt điều trị (%) Bảng 3.16. Tỷ lệ tăng GPT sau từng đợt điều trị (%) Bảng 3.17. Tỷ lệ tăng creatinin sau từng đợt điều trị (%) Bảng 4.1. Tỷ lệ bệnh nhân ALL có biểu hiện lâm sàng Bảng 4.2. Các chỉ số tế bào máu ngoại vi và tuỷ xơng trớc điều trị 25 27 29 29 30 31 32 33 39 41 43 43 44 46 48 48 49 51 52 [...]... chọn phác đồ sử dụng hoá chất liều rất cao cho ALL tái phát, chẳng hạn phác đồ hyper- CVAD nh mô tả ở trên Tuy nhiên điều trị ALL tái phát cha đợc nghiên cứu nhiều, phần n o do việc theo dõi dọc còn gặp khó khăn, nhất l với các phác đồ đòi hỏi điều trị nhiều đợt v kéo d i nh phác đồ hyper- CVAD 16 Chơng 2 Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu 2.1 Đối tợng nghiên cứu Gồm 36 bệnh nhân lơxêmi cấp dòng lympho. .. 2 phác đồ chính hiện nay l phác đồ B-NHL 86 (Đức) v Hyper- CVAD (Trung tâm ung th M.D Anderson Mỹ) Cả 2 phác đồ n y đều gồm 6-8 đợt điều trị liều cao, không kèm theo điều trị duy trì Ngo i ra, một số trung tâm còn sử dụng phác đồ hoá chất với cytarabin (Ara-C) liều cao để điều trị ALL tái phát Phác đồ hyper- CVAD bắt đầu với nghiên cứu của Murphy nhằm xây dựng liệu trình điều trị cho trẻ bị u lympho. .. vậy, nhiều nghiên cứu về sau chỉ ra rằng phác đồ n y cũng rất hiệu quả trong điều trị tấn công cũng nh điều trị ALL tái phát ở ngời lớn [42], [72] Phác đồ hyper- CVAD sử dụng cyclophosphamid v doxorubicin liều cao luân phiên với methotrexate liều cao v cytarabin trong 6-8 đợt điều trị [42] Phác đồ hyper- CVAD cho phép đạt CR trên 44% trờng hợp ALL tái phát v 50% trờng hợp ALL kháng với hoá trị liệu liều... giá hiệu quả điều trị của phác đồ hyper- CVAD, chúng tôi tiến h nh nghiên cứu đề t i nhằm mục tiêu: Nghiên cứu một số diễn biến lâm s ng v xét nghiệm tế b o máu ngoại vi v tuỷ xơng của bệnh nhân lơxêmi cấp dòng lympho tái phát điều trị bằng phác đồ hyper- CVAD tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ơng 3 Chơng 1 Tổng quan tài liệu 1.1 Dịch tễ học bệnh lơxêmi cấp Theo Hoffbrand, tại Mỹ tỷ lệ LXM cấp trong... trình điều trị: (1) Theo dõi sự thay đổi lâm s ng v xét nghiệm trớc v sau điều trị tái phát bằng phác đồ: Hyper CVAD (2) Theo dõi tỷ lệ lui bệnh của bệnh nhân ALL tái phát sau điều trị Sơ đồ thiết kế nghiên cứu đợc mô tả dới đây 17 Bệnh nhân ALL v o viện Xét nghiệm huyết tuỷ đồ Xét nghiệm tế b o máu ngoại vi, sinh hoá Chẩn đoán ALL tái phát Mô tả đặc điểm dịch tễ, lâm s ng, xét nghiệm Điều trị phác đồ. .. sánh hiệu quả điều trị của hai phác đồ B-NHL v hyperCVAD 14 1.6 Một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị ALL ở Việt Nam Tại Việt Nam, việc điều trị ALL đ có rất nhiều tiến bộ, từ áp dụng đa hoá trị liệu cho đến tiến h nh ghép tế b o gốc tạo máu Tuy nhiên, đa hoá trị liệu vẫn l phơng pháp cơ bản nhất, phù hợp nhất trong điều kiện kinh tế của nớc ta hiện nay [11] Đ có một số nghiên cứu về điều trị. .. l 42 tuần Kantarjian đ sử dụng hyper- CVAD điều trị bệnh nhân ALL chẩn đoán lần đầu cũng cho hiệu quả rất tốt, tỷ lệ lui bệnh đạt tới 91%, tỷ lệ sống trên 5 năm l 38% Hiện có các nghiên cứu phối hợp phác đồ hyper- CVAD v rituximab để điều trị ALL tế b o B, hyper- CVAD phối hợp imatinib điều trị ALL có NST Ph1 dơng tính, đều cho kết quả khả quan [56], [57], [70], [73] Phác đồ B-NHL 86 dùng methotrexate... ALL tái phát sẽ giúp bệnh nhân duy trì khả năng lui bệnh lâu d i hơn Trong trờng hợp n y, điều trị hoá chất với liều rất cao thờng đợc cân nhắc [27] Với ALL tái phát, hyper- CVAD l một phác đồ điều trị khá hiệu quả [26], [37], [38], [42] Phác đồ n y mới đợc áp dụng gần đây ở 2 nớc ta Do thời gian điều trị kéo d i nên việc theo dõi to n bộ liệu trình điều trị còn hạn chế Vì vậy, để góp phần đánh giá hiệu. .. + cytarabin [58], [76] 1.5.2.3 Điều trị duy trì Nghiên cứu trên ALL trẻ em cho thấy hiệu quả rõ rệt của điều trị duy trì Với ALL ngời lớn một số nghiên cứu nh CALGB cũng cho thấy hiệu quả của điều trị duy trì [35] Phác đồ thờng dùng bao gồm 6-mercaptopurin h ng ng y v methotrexate h ng tuần, phối hợp với các đợt điều trị bằng vincristin v prednisolon [34] Cơ chế điều trị duy trì l l m tế b o ung th... với hoá trị liệu liều tiêu chuẩn Tỷ lệ n y ở các nghiên cứu khác giao động từ 17-80% Một số nghiên cứu của các tác giả nớc ngo i cho thấy phác đồ hyper- CVAD u việt hơn phác đồ Ara-C liều cao, chủ yếu do tác động chọn lọc hơn tới các tế b o lymphoblast v ít độc tính hơn [67], [69] Nghiên cứu ở Trung tâm Ung th Anderson điều trị bệnh nhân ALL tái phát bằng phác đồ n y đạt tỷ lệ lui bệnh l 44% v thời gian . bớc đầu NGHIÊN CứU hiệu quả điều trị lơxêmi cấp dòng lympho tái phát ở ngời lớn bằng phác đồ Hyper - cvad luận văn thạc sĩ y học Hà Nội -. Đào thị thanh nga bớc đầu NGHIÊN CứU hiệu quả điều trị lơxêmi cấp dòng lympho tái phát ở ngời lớn bằng phác đồ Hyper - cvad Chuyên ngành: Huyết học - Truyền máu Mã số: 60.72.25. tiêu chuẩn chẩn đoán ALL tái phát 17 2.2.3. Phác đồ điều trị hyper- CVAD 17 2.2.4. Điều trị hỗ trợ 19 2.2.5. Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị 19 2.2.6. Theo dõi điều trị 20 2.2.7. Xử lý