Nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh u mô đệm đường tiêu hóa ác tính bằng glivec (imatinib) tại bệnh viện k

1 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐỖ HÙNG KIÊN CHẨN ĐOÁN U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐỖ HÙNG KIÊN CHẨN ĐOÁN U MÔ ĐỆM ĐƯỜNG TIÊU HÓA Cán hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu Cho đề tài: “Nghiên cứu hiệu điều trị bệnh u mô đệm đường tiêu hóa ác tính Glivec (Imatinib) Bệnh viện K” Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 62720149 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2016 MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ U mô đệm đường tiêu hóa hay gọi u mô đệm dày - ruột (GastroIntestinal Stromal Tumors – GIST) khối u trung mô đường tiêu hóa có nguồn gốc từ tế bào thành ống tiêu hóa hay tế bào Cajai [1],[2] Bệnh chiếm khoảng 0,2% bệnh lý đường tiêu hóa, với tỷ lệ mắc bệnh khoảng 1,5/100.000 dân [3],[4] Theo thống kê, hàng năm Hoa Kì có khoảng 5000 ca mắc [5] Trên giới, trước năm 1990, GIST thường chẩn đoán nhầm sarcoma phần mềm sarcoma trơn, sarcoma mỡ… tính chất tế bào vi thể loại giống Gần nhờ phát triển kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch nghiên cứu gen, nhà giải phẫu bệnh tìm thấy đột biến gen KIT, gen tiền ung thư tìm bộc lộ kháng nguyên bề mặt CD-117 nên phân biệt rõ loại bệnh [6],[7],[8],[9] Theo số liệu thống kê số nghiên cứu nước u mô đệm đường tiêu hóa, bệnh nhân u mô đệm đường tiêu hóa nước ta thường nhập viện giai đoạn muộn, không khả phẫu thuật triệt có di căn, tái phát [10] Bên cạnh lí dẫn tới việc phát bệnh muộn điều kiện kinh tế thấp, trình độ dân trí chưa cao số nguyên nhân không phần quan trọng biểu lâm sàng bệnh đa dạng, phong phú, diễn biến âm thầm không gây đau đớn dẫn đến việc chẩn đoán bị chậm trễ [2] Do kiến thức kinh nghiệm thầy thuốc lâm sàng quan trọng, không đưa chẩn đoán xác mà phải đưa chẩn đoán sớm, kịp thời Hiện nay, chẩn đoán u mô đệm đường tiêu hóa cần dựa vào triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm cận lâm sàng nội soi ống tiêu hóa, chụp cắt lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ ổ bụng, Xét nghiệm mô bệnh học nhuộm hóa mô miễn dịch tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh Các thông tin vị trí, kích thước đại thể khối u, hình ảnh vi thể khối u đóng vai trò quan trọng để phân độ mức độ nguy tái phát bệnh [11],[12] Đây sở để nhà lâm sàng xây dựng kế hoạch điều trị tiên lượng cho bệnh nhân Do người thầy thuốc phải có kiến thức định, kinh nghiệm lâm sàng, không ngừng cập nhật thông tin đặc biệt phải có phối hợp nhà nội khoa, ngoại khoa, xạ trị chuyên ngành cận lâm sàng như: chẩn đoán hình ảnh, giải phẫu bệnh Chính vậy, thực chuyên đề “Chẩn đoán u mô đệm đường tiêu hóa” với mục tiêu: Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng u mô đệm đường tiêu hóa Xét nghiệm cận lâm sàng chẩn đoán bệnh u mô đệm đường tiêu hóa Chẩn đoán xác định, giai đoạn phân loại nguy GIST I DỊCH TỄ HỌC VÀ NGUYÊN NHÂN 1.1 Dịch tễ học U mô đệm đường tiêu hóa (GIST) sarcoma mô mềm đường tiêu hoá Đây loại u trung mô ác tính thường gặp đường tiêu hoá, chiếm khoảng - 3% u ác tính dày ruột [9],[13],[14] GIST xuất phát từ mặt dày ruột có khuynh hướng phát triển ống tiêu hoá Ngoài GIST khởi phát từ vị trí bên đường tiêu hoá mạc nối lớn, mạc treo ruột hay sau phúc mạc [2] Đại phận GIST xuất phát từ dày chúng xuất phát từ ruột non, đại tràng thực quản GIST dày gặp nhiều với tỷ lệ 39 - 70%, ruột non 20 - 35%, đại tràng, mạc nối lớn - 15%, mạc treo ruột 9%, thực quản ≤ 5% [15] Tại Mỹ hàng năm có khoảng 5000 trường hợp mắc [16] Ở Pháp hàng năm số mắc 1000 trường hợp Theo báo cáo trung tâm lớn có khoảng 10 - 20 trường hợp mắc năm, chiếm 1% u ác tính đường tiêu hoá [17] GIST gặp tuổi chủ yếu lứa tuổi trung niên cao tuổi, gặp lứa tuổi 40 Theo báo cáo SEER, tuổi trung bình chẩn đoán bệnh 63 với lứa tuổi hay gặp 60-69 tuổi [16], [18],[19] Nam gặp nhiều nữ, tỷ lệ nam/nữ 1,2 - 2/1 [17],[20] 1.2 Nguyên nhân yếu tố nguy Hiện người ta chưa biết nhiều yếu tố nguy u mô đệm đường tiêu hóa Một số trường hợp GIST xảy nhiều thành viên gia đình Tuy nhiên hầu hết xuất riêng lẻ nguyên nhân rõ ràng [7] Trước năm 1998, người ta chưa hiểu biết nhiều bệnh, đặc biệt sinh học phân tử bệnh Từ phát đột biến gen KIT có liên quan đến bệnh, sinh học phân tử nguyên nhân gây bệnh làm sáng tỏ Cũng nhờ phát mang tính cách mạng này, phương pháp điều trị bao gồm thuốc TKIs đời làm thay đổi hẳn kết điều trị GIST Về mặt chế bệnh sinh, đa số GIST có chứa đột biến gen KIT chiếm tỷ lệ khoảng 80%, có biểu protein kinase KIT kích hoạt hoạt hoá liên tục Khoảng - 5% trường hợp GIST đột biến KIT có đột biến kích hoạt thụ thể tyrosine kinase có liên quan thụ thể yếu tố tăng trưởng nguồn gốc tiểu cầu α (platelet- derived growth factor receptor alpha – PDGFRA) Người ta dựa vào tyrosine kinase để chẩn đoán điều trị GIST Hình 1.1 Sơ đồ đường truyền tín hiệu gen c-KIT PDGFRA [21] Nguồn: Lasota J and Miettinen M (2008), Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours, Histopathology 53(3), tr 245-66l Đến có gen phát có đột biến liên quan với GIST c-KIT PDGFRA (platelet-derived growth factor receptor, Alpha polypeptid) Khoảng 75-80% GIST có đột biến tiền gen gây ung thư c-KIT [22],[23].Các đột biến có hoạt tính hầu hất thường xảy exon 11 (khoảng 70%) tiền gen gây ung thư c-KIT (vùng sát màng tế bào), gặp exon (vùng sát màng tế bào), 13, 17 (vùng bào tương) 13, 17 (vùng bào tương) Gen nằm nhiễm sắc thể 4q12, mã hóa protein thuộc họ thụ thể tyrosine kynase (KIT) CD-117 (c-KIT) nhóm định kháng nguyên (epitope) cho KIT Khi gen đột biến dẫn đến bất thường thụ thể KIT, kết dẫn đến hoạt hóa liên tục tyrosine kynase típ III Sự hoạt hóa truyền tín hiệu KIT vào nhân tế bào làm tế bào tăng sinh không kiểm soát không vào đường chết theo chương trình (apoptosis) (hình 1.1) Đây sinh bệnh học chủ yếu GIST Tùy nghiên cứu, có khoảng 70-90% GIST có đột biến hoạt hóa gen c-KIT Khoảng 20-25% đột biến gen c-KIT, số người ta thấy khoảng 8% có đột biến PDGFRA [9],[21],[24] Sự kết cặp với yếu tố tế bào gốc (sterm cell factor) làm nhị trùng hóa cá protein bề mặt KIT làm hoạt hóa vùng gắn men kinaza bào tương, đồng thời phosphoryl hóa phần tyrosin Tiếp sau loạt phản ứng dây chuyền xảy làm hoạt hóa RAS, sau làm MAP, hoạt hóa MAP làm thay đổi bộc lộ gen tế bào chuyển tế bào từ pha G1 sang pha S Theo đường STAT dẫn đến chép gen Theo đường AKT làm thay đổi phiên giải tổng hợp protein, chuyển hóa đưa tế bào vào đường chết theo chương trình Khi có đột biến gen làm thay đổi đường hoạt hóa, làm trình chép gen bị thay đổi dẫn đến rối loạn trình điều hòa, kiểm soát chu trình tế bào 10 II CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH 2.1 Lâm sàng Biểu lâm sàng bệnh thay đổi, phụ thuộc vào vị trí giải phẫu khối u, kích thước mức độ xâm lấn Khi bệnh giai đoạn sớm, thường triệu chứng lâm sàng Khi khối u phát triển, triệu chứng tiến triển khối u gây chèn ép chảy máu tùy theo giai đoạn bệnh mức độ xâm lấn khối u 2.1.1 Giai đoạn sớm Theo số liệu từ số nghiên cứu nước ngoài, có khoảng 20% bệnh nhân GIST triệu chứng, phát tình cờ làm xét nghiệm cận lâm sàng [25] Bệnh nhân giai đoạn sớm, gặp triệu chứng không đặc hiệu như: chướng bụng, khó tiêu, đầy hơi… Tuy nhiên, triệu chứng thường thoáng qua không đặc hiệu nên thường bỏ sót 2.1.2 Giai đoạn tiến triển Khi khối u phát triển đủ lớn, gây thủng thành ống tiêu hóa, chảy máu chèn ép gây triệu chứng bít tắc Khi bệnh giai đoạn tiến triển, với bệnh cảnh lâm sàng phức tạp gồm nhiều triệu chứng khác khau tùy thuộc vào kích thước u, giai đoạn bệnh vị trí u nguyên phát [2] Tuy nhiên triệu chứng thường gặp bệnh bao gồm: xuất huyết tiêu hóa, tự sờ thấy khối ổ bụng đau bụng Theo Wozniak CS (2012) cho thấy, xuất huyết tiêu hóa gặp 40% bệnh nhân GIST, tự sờ khối u bụng gặp 40% đau bụng gặp khoảng 20% bệnh nhân [26] Xuất huyết tiêu hóa: triệu chứng thường gặp Tuy nhiên đặc điểm xuất huyết tiêu hóa u mô đệm dày ruột khác biệt so với bệnh lý khởi phát từ niêm mạc dày Do khối u nằm lớp niêm mạch, triệu chứng xuất huyết tiêu hóa giai đoạn sớm Hơn 10 32 đưa yếu tố kích thước u toàn vẹn khối u yếu tố tiên lượng bệnh độc lập [12],[48],[71] 4.2.4 Biểu kiểu gen khối u tình trạng đột biến Như biết, khoảng 80% khối u GIST có đột biến gen KIT, hầu hết đột biến exon 11, gặp exon 9, 13, 17 Theo y văn kết nghiên cứu gần cho thấy, bệnh nhân có đột biến KIT có tiên lượng xấu bệnh nhân gen KIT không đột biến (wildtype KIT) [29],[72] Đột biến exon có tiên lượng xấu so với trường hợp đột biến đột biến exon khác Đột biến đoạn exon 11 lại có tiên lượng tốt so với đột biến khác Tuy nhiên nhận định cần thêm thời gian liệu để khẳng định [73] Mức độ đáp ứng với Imatinib có liên quan đến tình trạng đột biến gen C-KIT Các bệnh nhân có đột biến exon 11 có mức độ đáp ứng tốt so với đột biến exon khác bệnh nhân đột biến [59],[74] 4.2.5 Đột biến gen K-ras leiomyosarcoma Đột biến gen sinh ung thư K-ras phổ biến sarcoma trơn – leiomyosarcoma Chính vậy, trường hợp u mô đệm đường tiêu hóa – GIST có đột biến gen K-ras có mối liên quan đến tiên lượng xấu [75],[76] Trong nghiên cứu 51 bệnh nhân sarcoma trơn, 14 bệnh nhân có đột biết gen K-ras có tiên lượng xấu so với bệnh nhân có K-ras không đột biến (25 tháng so với 43 tháng) [75] 32 33 4.3 Phân độ nguy tái phát Có nhiều hệ thống phân loại mức độ nguy tái phát nghiên cứu áp dụng nhằm xác định đối tượng cần điều trị bổ trợ, đồng thời với tiên lượng bệnh [69],[77] 4.3.1 Hệ thống phân loại NIH Đây hệ thống phân loại áp dụng GIST Hệ thống phân loại dựa kết nghiên cứu từ 289 bệnh nhân, đánh giá kết sống thêm theo dõi kết năm Hệ thống phân loại dựa vào yếu tố kích thước u số nhân chia để chia mức độ nguy tái phát di Hệ thống lần đưa năm 2002 nhà lâm sàng đưa vào sử dụng, hệ thống phân loại nhóm nguy đặc biệt dễ nhớ, dễ áp dụng [23] Tuy nhiên nhược điểm đơn giản chưa thể phân loại cách xác mức độ nguy ác tính u mô đệm đường tiêu hóa Chính lý đó, vào năm tiếp sau này, nhờ dựa liệu lớn với thời gian theo dõi lâu hơn, tác giả đưa thêm hệ thống để phân loại rõ trường hợp GIST có nguy tái phát cần điều trị với Imatinib 4.3.2 Hệ thống phân loại AFIP Do nhược điểm hệ thống phân loại NIH đơn giản chưa đánh giá xác nguy ác tính u mô đệm đường tiêu hóa Dựa nghiên cứu với số lượng bệnh nhân lớn với 1756 bệnh nhân, hiệp hội nhà giải phẫu bệnh Hoa Kì đưa hệ thống phân loại AFIP Hệ thống phân loại không dựa vào yếu tố kích thước u số nhân chia Yếu tố vị trí u nguyên phát yếu tố quan trọng để đánh giá Các liệu nghiên cứu cho thấy, u mô đệm dày có tiên lượng tốt vị trí khác [13],[22],[31] 33 34 Cũng từ kết nghiên cứu này, hiệp hội ung thư Hoa Kì (AJCC) Hiệp hội ung thư giới (UICC) dựa hệ thống phân chia đưa phân loại TNM cho u mô đệm đường tiêu hóa lần thứ đưa vào ứng dụng năm 2010 [70] 4.3.3 Hệ thống phân loại NIH cải biên Sự toàn vẹn khối u thông tin phẫu thuật triệt yếu tố không đánh giá hệ thống phân loại TNM hay hệ thống AFIP, nhiên nghiên cứu gần yếu tố tiên lượng độc lập có ảnh hưởng đến tái phát, sống thêm bệnh nhân GIST [11], [78],[79] Chính vậy, hệ thống NIH cải biên đời không đánh giá nguy tái phát dựa vào thông tin biết trước kích thước u, số nhân chia, vị trí u mà yếu tố tiên lượng toàn vẹn khối u hay diện cắt phẫu thuật đảm bảo đưa vào để đánh giá xác mức độ nguy từ lựa chọn xác phương pháp điều trị cho bệnh nhân Dựa vào kết đánh giá 2560 bệnh nhân từ 10 nghiên cứu đối tượng bệnh nhân khác nhau, tất bệnh nhân không điều trị bổ trợ với Imatinib Tất trường hợp đánh giá theo hệ thống NIH, hệ thống AFIP NIH cải biên Sau so sánh kết nghiên cứu cho thấy, hệ thống NIH cải biên giúp đánh giá tốt khả tái phát di bệnh nhân u mô đệm đường tiêu hóa [35] Một phần bệnh nhân đánh giá mức độ yếu tố nguy thấp hệ thống phân loại trước đánh giá lại NIH cải biên lại nhóm nguy trung bình, bệnh nhân có lợi ích từ việc điều trị bổ trợ với Imatinib [12] Bảng 4.1: Phân loại mức độ nguy GIST theo NIH cải biên [11] 34 35 Phân mức nguy Kích thước Số nhân chia/50 Vị trí u nguyên khối u (cm) vi trường phát < 2.0 2.1 – 5.0 2.1- < 5.0 5.1 -10 Mọi kích thước > 10 Mọi kích thước > 5.0 2.1 – 5.0 5.1- 10.0 5 >5