Nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh rụng tóc từng vùng bằng tacrolimus 0,1% kết hợp với minoxidil 2

Các thuốc được sử dụng trong RTTV là corticoid, tacrolimus,minoxidil, athralin, cylosporin, PUVA[1],… Mỗi phương pháp đưa ra đềuđược đánh giá bằng thời gian mọc tóc sớm hay muộn, thời gi

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rụng tóc từng vùng (RTTV) là bệnh thường gặp trong số các bệnh nhânrụng tóc đến khám tại các phòng khám da liễu Mặc dù đây là bệnh không ảnhhưởng đến sức khoẻ nhưng lại gây ảnh hưởng lớn về mặt thẩm mỹ và tinhthần của người bệnh khiến cho bệnh nhân cảm thấy lo lắng, tự ti, mặc cảm,làm ảnh hưởng xấu tới chất lượng sống của bệnh nhân

Tuỳ thuộc vào dân tộc và khu vực trên thế giới, tỷ lệ RTTV là 0,1-0,2%,với nguy cơ trong cuộc đời (lifetime risk) là 1,7%[1] RTTV ảnh hưởng cả trẻ

em và người lớn, và tất cả mái tóc có màu sắc khác nhau[2] Hiện nay ViệtNam vẫn chưa có một thống kê về tỷ lệ RTTV

Có rất nhiều nghiên cứu về RTTV nhưng cho đến nay căn sinh bệnh học vànhững yếu tố thuận lợi của RTTV vẫn còn chưa rõ và còn nhiều bàn cãi Trong

số các thuyết được đưa ra như: di truyền, nhiễm trùng, tự miễn dịch, sang chấntâm lý thì thuyết di truyền và tự miễn dịch được nhiều tác giả đề cập

Do căn nguyên của bệnh còn chưa rõ ràng nên việc điều trị gặp nhiều khókhăn Các thuốc được sử dụng trong RTTV là corticoid, tacrolimus,minoxidil, athralin, cylosporin, PUVA[1],… Mỗi phương pháp đưa ra đềuđược đánh giá bằng thời gian mọc tóc sớm hay muộn, thời gian tái phát, vàcác tác dụng phụ của từng phương pháp

Phương pháp điều trị RTTV ở nước ta hiện nay chủ yếu sử dụng corticoidtiêm trong da, uống hoặc bôi Tuy phương pháp này cho hiệu quả điều trị tốtnhưng có nhiều tác dụng phụ và không ngăn được tái phát[2],[3].Phươngpháp điều trị RTTV bằng thuốc mỡ tacrolimus được đánh giá là an toànnhưng hiệu quả điều trị còn chưa cao[4],[5] Phương pháp nữa đang được sử

dụng nhiều để điều trị RTTV là dùng Minoxidil Spray, thuốc cho kết quả tốtnhưng chậm và vẫn có khả năng tái phát[6] Do đó chúng tôi đặt ra giả thiếtliệu việc sử dụng kết hợp Minoxidil Spray với Tacrolimus có phải là lựa chọn

an toàn và hiệu quả hơn không? Hiện nay chưa có công trình nào nghiên cứu

về phương pháp điều trị này Vì vậy chúng tôi tiến hàmh nghiên cứu đề tài:

“Nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh rụng tóc từng vùng bằng tacrolimus

0,1% kết hợp với minoxidil 2%” nhằm mục đích sau:

1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng và các yếu tố liên quan của bệnh rụng tóc từng vùng ở bệnh nhân đến khám tại Bệnh viện Da Liễu Trung

Ương từ tháng 3/2013 đến tháng 8/2013

2 Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh rụng tóc từng vùng bằng phương pháp tacrolimus 0,1% kết hợp với minoxidil 2%

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Một vài đặc điểm về cấu tạo và quá trình sinh trưởng của tóc.

* Cấu trúc của sợi tóc trưởng thành gồm 2 phần [3],[7]:

Hình 1.1 Cấu tạo của nang tóc

- Phần gốc tóc hay nang tóc: là phần bầu hình túi nằm ở dưới da đầu Cácmao mạch và thần kinh đi vào bầu này, chất dinh dưỡng sẽ theo những maomạch để đi nuôi tóc giúp tóc dài ra Các tế bào ở trung tâm của bầu được phânchia, các tế bào mới đẩy các tế bào tóc trước đó dần di chuyển ra phía ngoài,các tế bào này chết đi tạo thành phần thân tóc

Hình 1.2 - Thiết đồ cắt ngang sợi tóc

Hình 1.3 Thiết đồ cắt dọc của sợi tóc

- Thân tóc dược chia làm 3 lớp:

Ngọn Gốc

Lớp biểu bì

Hạt sắc tố Lớp tuỷ

Lớp giữa

Lớp tuỷ

Lớp giữa

Lớp biểu bì

+ Lớp biểu bì (Cuticle): là lớp ngoài cùng của thân tóc, bảo vệ câc lớpbên trong Lớp này gồm 5-10 lớp keratin trong suốt chồng lên nhau như vảy

cá có tác dụng bảo vệ sợi tóc khỏi hóa chất hoặc ảnh hưởng bên ngoài giúpsợi tóc bóng mượt và óng ả Giữa các vảy keratin có một chất kết dính Lớpbiểu bì còn được bao phủ bởi một màng lipid mỏng để tóc không thấm nước+ Lớp giữa (Cortex): chiếm 80% cấu tạo của sợi tóc, gồm nhiều bó sợinhỏ hợp thành và chứa các hạt sắc tố (melanin) tạo màu cho sợi tóc Lớp giữaquyết định độ chắc khỏe cũng như màu tóc Melanin gồm 2 loại: eumelanin(sắc tố tự nhiên từ màu nâu đến đen), và pheomelanin (sắc tố đỏ), nếu càng cónhiều eumelanin thì tóc càng sẫm màu và ngược lại Tỷ lệ melanin cũng thayđổi theo thời gian nên màu tóc cũng thay đổi theo tuổi Càng về già các hạtsắc tố giảm nên màu tóc nhạt dần Nếu không còn sắc tố nữa tóc sẽ bạc

+ Lớp tuỷ (Medulla): là phần trong cùng của sợi tóc, chứa các chất béo vàkhông khí Nếu sợi tóc mỏng sẽ không có lớp tủy

* Qúa trình sinh trưởng của tóc: bình thường sợi tóc phát triển tuần hoàn qua 3 giai đoạn[3],[8] [9]:

Giai đoạn phát triển (anagen):là pha mọc tóc có hoạt động gián phânmạnh, những tế bào nang sẽ gia tăng sừng hóa để tạo nên những sợi tóc đangphát triển Có 80- 90% các sợi tóc ở giai đoạn này Giai đoạn phát triển củatóc kéo dài từ 2- 6 năm Lông ở các vùng khác có giai đoạn phát triển ngắnhơn và giai đoạn ngừng phát triển kéo dài hơn Trong giai đoạn này tóc mọcdài ra 0,35 mm/ ngày, thân sợi tóc mềm, tóc có màu đậm ngay ở hành lông.Giai đoạn thoái triển (catagen):là giai đoạn chuyển tiếp từ lúc tăng trưởngđến giai đoạn nghỉ Ở giai đoạn này sự gián phân đột ngột ngừng lại với sựhình thành sợi tóc dùi cui (club hair) Có 2- 3% các sợi tóc ở giai đoạn này.Giai đoạn thoái triển của tóc kéo dài từ 2- 3 tuần

Giai đoạn ngừng phát triển (telogen):là giai đoạn sợi tóc đứng yên Có 15% các sợi tóc ở giai đoạn này Giai đoạn ngừng phát triển kéo dài 2- 3tháng Trong giai đoạn này có khoảng 50- 100 sợi tóc rụng hàng ngày đồngthời cũng từng ấy sợi tóc bắt đầu đi vào giai đoạn phát triển và một chu kỳmới lại hình thành.

10-Đời sống trung bình của tóc khoảng 3- 4 năm, hàng ngày tóc mọc dài từ0,3- 0.5 mm, mùa xuân và mùa hè mọc nhanh hơn mùa thu và mùa đông, banngày tóc mọc nhanh hơn ban đêm Trung bình trên da đầu có khoảng100.000- 150.000 sợi tóc

Hình 1.4 Chu kỳ phát triển của sợi tóc

1.2 Phân loại rụng tóc

Rụng tóc có thể chia thành 2 nhóm có rối loạn khác nhau[1],[3],[8],[10]

1.2.1 Rụng tóc do sẹo.

- Do chấn thương: chấn thương cơ học, bỏng, chất ăn mòn, tia xạ

- Các bệnh hệ thống: lupus đỏ dạng đĩa, lichen phẳng nang lông,…

1.3 Căn sinh bệnh học của rụng tóc từng vùng.

Nguyên nhân của RTTV (alopecia areata, pelade) đến nay còn chưa rõ, córất nhiều giả thuyết khác nhau Hiện nay bệnh RTTVđược cho là bệnh tựmiễn[1],[2],[9],[11]

1.3.1 Tự miễn dịch.

Giả thuyết RTTV là một bệnh tự miễn dịch lần đầu tiên được đề xuất bởiRothman trong một bài báo được phát hành bởi Van Scott Hầu hết các nhànghiên cứu đều đồng ý với giả thuyết cho rằng RTTV là một bệnh tự miễn,mặc dù nó vẫn chưa được chứng minh chắc chắn Tự kháng thể kháng lại tựkháng nguyên nang tóc được tìm thấy trong huyết thanh và da của bệnh nhân

bị RTTV Bệnh RTTV có liên quan tới các rối loạn tự miễn khác 16%[2]

Bệnh RTTV thường phối hợp với các bệnh tuyến giáp 8% - 28%[2].Muller và Wilkenmann[12] đã thông báo những rối loạn tuyến giáp gặp ở 8%trong số 736 bệnh nhân RTTV so với 2% ở nhóm chứng Milgraum và cộng

sự tìm thấy 24% trong số 45% trẻ em dưới 16 tuổi bị RTTV được xét nghiệmthấy có sự bất thường về chức năng tuyến giáp hoặc có kháng thể kháng tuyếngiáp ở mức độ cao Kern đã tìm thấy có sự phối hợp giữa RTTV với bệnhHashimoto, nhược cơ nặng, bệnh Addison Mối liên quan giữa RTTV vớibệnh bạch biến được hầu hết các tác giả đề cập, theo Muller và Wikenmannthì tỷ lệ RTTV bị bạch biến chiếm 4%[2],[12]

Ngoài ra còn có các bệnh liên quan với RTTV như: lupus đỏ hệthống(0,6%)[2], viêm khớp dạng thấp (3,9%), nhược cơ nặng, lichen phẳng,bệnh nội tiết, bệnh thiếu máu ác tính,…[11],[13],[14]

1.3.1.1 Miễn dịch dịch thể.

Một số nghiên cứu ủng hộ RTTV là một bệnh lý miễn dịch dịch thể.Galbraith và cộng sự cho thấy có sự gia tăng tự kháng thể tuyến giáp[15].Friedmann nghiên cứu 299 trường hợp thấy nồng độ kháng thể tuyến giáptăng 30% ở nữ giới và tăng 10% ở nam giới[14] Trong một nghiên cứu kháccủa Friedmann, khảo sát người dân địa phương thấy có kháng thể kháng tuyếngiáp ở 42% nữ, 20% nam trong số các bệnh nhân RTTV, có 30-44% bệnhnhân nữ ở độ tuổi 11-17 tuổi[11] Kháng thể IgG ở những bệnh nhân RTTV

có phản ứng với nhiều thành phần của nang tóc giai đoạn phát triển[16]

1.3.1.2 Miễn dịch qua trung gian tế bào.

Rối loạn về miễn dịch trung gian tế bào ở bệnh nhân RTTV còn đangđược bàn cãi Khi sinh thiết tổn thương ở bệnh nhân RTTV thấy có sự tăng sốlượng tế bào lympho thâm nhiễm ở nang tóc trong giai đoạn phát triển khoảng90%[17] Tế bào giúp T đỡ (CD4) chiếm ưu thế trong thâm nhiễm quanh

nang tóc, nhưng tế bào T ức chế (CD8) ưu thế trong nang tóc[2] Trong giaiđoạn tiến triển của bệnh tế bào T ức chế (CD8) giảm Sự giảm này tỷ lệ bớimức độ của bệnh Trong khi đó T giúp đỡ (CD4) tăng Sự tăng của TCD4 và sựgiảm của TCD8 dẫn đến gia tăng tỷ lệ CD4/CD8 có liên quan đến số lượng tóc

bị rụng Việc tìm thấy sự xâm nhập của tế bào lympho ở xung quanh nang tóctrong RTTV và việc điều trị thành công bằng thuốc điều hoà miễn dịch[18] nhưuống cyclosporine, corticoid toàn thân đã ủng hộ cho giả thuyết cơ chế bệnh sinhcủa RTTV có liên quan đến rối loạn miễn dịch trung gian tế bào

1.3.2 Các Cytokin.

Các Cytokin dường như có một vai trò quan trọng trong RTTV CácCytokin là tác nhân điều biến miễn dịch quá trình viêm và điều hoà sự tăngsinh tế bào Nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy Interleukin-1 alpha,Interleukin-1 beta và các yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF- α) ngăn cản sựphát triển của nang tóc bằng cách làm thay đổi hình thái nang tóc HLA- DRgián tiếp sản xuất INF-Ɣ INF-Ɣ kích thích MHC lớp I, II ở phần biểu mônang tóc Trong thực tế, liều thấp INF-Ɣ được thử nghiệm trong ống nghiệmcủa người bình thường đã làm mất đặc quyền miễn dịch của nang tóc giaiđoạn phát triển Sinh thiết da đầu bệnh nhân RTTV có các cytokin và thụ thểcytokin[19] Các cytokin tiền viêm tấn công các nang tóc ở giai đoạn pháttriển, làm giai đoạn phát triển kết thúc sớm chuyển sang giai đoạn ngừng pháttriển gây loạn dưỡng nang tóc, liên kết giữa các lớp sừng không chặt chẽ dẫnđến rụng tóc Các nang tóc không bị phá hủy tiếp tục vào giai đoạn phát triển.IL-1- được chứng minh là một chất ức chế mạnh sự phát triển tóc của ngườitrong ống nghiệm[2]

1.3.3 Yếu tố di truyền.

1.3.3.1 Yếu tố gen.

Sự quan trọng của yếu tố gen trong RTTV được nhiều tác giả nhấn mạnhbởi các trường hợp mắc bệnh có tiền sử gia đình bị RTTV chiếm từ 4- 27%[11] Con của những người bị mắc bệnh RTTV đầu tiên trong phả hệ có nguy

cơ (lifetime risk) mắc bệnh khoảng 6%[1] Một số tác giả cũng thông báo vềmột số trường hợp anh chị em sinh đôi cùng bị rụng tóc [21] Trong nghiêncứu 20 gia đình bị RTTV ở Hoa Kỳ, Isarael cũng chỉ ra mối liên quan giữaRTTV với các vị trí nhạy cảm trên NST 6, 10, 16,18 Những người có tiền sửgia đình bị RTTV có tiên lượng kém, tiến triển nhanh, hay tái phát và khángđiều trị hơn[2]

1.3.3.2 Hệ thống HLA ( Human leukocyte antigen).

Hiện nay có rất nhiều nghiên cứu về hệ thống HLA trong RTTV [1],[21],[22] Các nghiên cứu đã cho thấy sự xiất hiện của HLA- DQ3 (DQB1*03) ởtrên 80% bệnh nhân RTTV ở Hoa Kỳ, và HLA- DQB1*03 cũng được tìmthấy ở bệnh nhân Thổ Nhĩ Kỳ [23] Theo Duvic M, 60% bệnh nhân RTTV cóDR4 và hoặc DRW11 Trong rụng tóc toàn phần (totalis) hay rụng tóc toàn bộ(universalis) ngoài sự liên quan với DQ3 còn thấy sự tăng nồng độ các khángnguyên DR4, DR5, DR11 và DQ7[24] Trong nghiên cứu HLA-DRB1 ở Bỉ

và Đức, nhóm bệnh 161 bệnh nhân bị RTTV, nhóm chứng gồm 165 bệnhnhân Có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kiểu gen HLA-DRB1 ở nhómbệnh và nhóm chứng (6,8% so với 11,2 %, p=0,048) DRB1*04 được côngnhận là một yếu tố nguy cơ tăng bệnh RTTV (20,8% so với 13,3%, p=0,012),trong đó alen DRB1*0401 chiếm tỷ lệ cao nhất (13,4% so với 7,3%,p=0,014) Không có sự khác biệt giữa các alen khác của HLA-DRB1[25]

1.3.3.3 Hệ thống non- HLA.

Du Vivier và Munro [26] đã phát hiện 60 trường hợp bị RTTV trong số

1000 bệnh nhân có hội chứng Down so với một trường hợp trong số 1000

bệnh nhân nhóm chứng, trong đó 25 trong số 60 trường hợp là rụng tóc toànphần hoặc toàn bộ Những bệnh nhân có hội chứng Down được biết là dễ mắccác bệnh tự miễn Tỷ lệ bệnh RTTV ở bệnh nhân có hội chứng Down tăng lên9%, bệnh khởi phát sớm hơn Điều này gợi ý có sự liên quan của gen nằmtrên NST 21 trong sự mẫn cảm với RTTV Do đó người ta đã tìm thấy genMX1 mã hóa interferon- protein cảm ứng p78 (MxA) liên quan tới bệnhRTTV Trong một ngiên cứu MX1 của Tazi- Ahnini và cộng sự, 165 bệnhnhân bị RTTV và 510 bệnh nhân đối chứng, tìm thấy mối liên quan giữa mắc

cơ này với bệnh RTTV[27]

1.3.4 Yếu tố cơ địa.

Mối liên quan giữa bệnh RTTV với cơ địa dị ứng đã được Robinson vàTasker ghi nhận [28] và nhiều nghiên cứu khác đã thừa nhận mối liên quannày [12],[29] RTTV ở những người có cơ địa dị ứng thường khởi phát sớm ởtuổi trẻ, hơn nữa bệnh thường có xu hướng lan toả và kháng lại các phươngpháp điều trị Ước tính có từ 10%-60% bệnh nhân vừa mắc RTTV vừa mắcviêm da cơ địa Trong 287 bệnh nhân RTTV có 152 bệnh nhân có cơ địa dịứng (viêm da cơ địa, hen phế quản, tiền viêm kết mạc dị ứng)[30] Tác giảHuang KP và cộng sự nhận thấy ở Hoa Kỳ có 38,2% bệnh nhân bị RTTV có

cơ địa dị ứng ( viêm mũi dị ứng, hen phế quản, và/ hoặc eczema)[13]

1.3.6 Sang chấn tâm lý.

Sang chấn tâm lý được gợi ý là yếu tố liên quan làm thúc đẩy nhanh bệnhRTTV[33] Sang chấn tâm lý gây ức chế sự phát triển của tóc làm sợi tóc sớmvào giai đoạn ngừng phát triển, gây loạn dưỡng nang tóc, tóc bị gẫy rụng Thửnghiệm ở những con chuột bị sang chấn tâm lý, sự điều chỉnh của yếu tố tăngtrưởng thần kinh (NGF) kích thích tổng hợp chất P- trong rễ lưng, và nanglông sớm vào giai đoạn ngừng phát triển[34] Một số nghiên cứu cho thấy trêntrên 90% bệnh nhân RTTV có tâm lý không bình thường và trên 29% có yếu

tố tâm lý và hoàn cảnh gia đình ảnh hưởng đến sự khởi phát bệnh hoặc diễnbiến của bệnh [35]

RTTV có thể xẩy ra đột ngột sau các sốc tâm thần lớn và theo Muller vàWilkenmann [12] thì tỷ lệ này chiếm 12% các trường hợp

1.3.7 Tuổi và giới.

Các thống kê về tuổi và giới tính chỉ mang tính tượng trưng vì nó dựa vào

số bệnh nhân đến khám nên không phản ánh chính xác tỷ lệ của RTTV

Tuổi: RTTV gặp ở mọi lứa tuổi từ trẻ đến già RTTV ở trẻ em chiếm

20% các trường hợp, bệnh hiếm gặp sau 60 tuổi Có 70 -80% trường hợpbệnh khởi phát ở lứa tuổi 5 – 40 [36], trong một thống kê khác hầu hết cácbệnh nhân tương đối trẻ 66% dưới 30 tuổi và chỉ có 20% lớn hơn 40 tuổi[2].Nhưng bệnh cũng có thể bắt đầu ở trẻ sơ sinh và ở người cao tuổi

Giới tính : giới tính trong RTTV được nhiều tác giả đề cập đến Những

thông báo về tỷ lệ giới tính ở các nơi là khác nhau, theo Bastos Araujo [37] tỷ

lệ nam và nữ là 3/1, theo Muller và Winkenmann [12] tỷ lệ giữa nam và nữ làngang nhau, theo Amos Gilhar và cộng sự tỷ lệ nam và nữ là 1,4/1[2]

1.4 Triệu chứng lâm sàng.

1.4.1 Lâm sàng của RTTV thể từng đám

- Tổn thương ban đầu của RTTV là đám trụi tóc hình tròn hoặc bầu dục,một hoặc nhiều đám, thường một vài đám kích thước vài cm đường kính,hoặc nhiều đám trụi tóc kết hợp lại tạo thành một mảng lớn Tổn thương giớihạn rõ, nhẵn và không ngứa, không sẹo, không có dấu hiệu viêm tại chỗ, cóthể thấy sợi tóc thanh mảnh, bạc màu như lông tơ, ở rìa đám có sợi tóc dấuchấm than Tổn thương thường được xác định nhờ bố mẹ, người cắt tóc hoặcbạn bè[3], [10], [17], [28], [38], [39].

- Sợi tóc “dấu chấm than” (exclamation mark hairs) là dấu hiệu đặc trưngcủa bệnh RTTV, thường có ở rìa của đám rụng tóc nơi có các sợi tóc bìnhthường và có thể nhổ ra dễ dàng [28],[40] Đó là các sợi tóc bị gãy, chiều dàikhông quá 10 – 15mm, mảnh và nhạt màu ở đầu dưới và phình thành hìnhchuỳ, màu sắc ở đầu trên bình thường Dấu hiệu này có thể không thấy trongtrường hợp RTTV tiến triển nhanh thành rụng tóc toàn phần hoặc rụng tóctoàn bộ

- Thử nghiệm kéo tóc “pull test”: có thể dương tính ở rìa đám rụng tóc[2],[3]

* Số lượng và kích thước của RTTV thường thay đổi: số lượng có thể từ mộtđám đến nhiều đám rụng tóc, thậm chí toàn bộ da đầu và các vùng lông khác

* Vị trí đầu tiên của RTTV thường gặp ở vùng đầu Ngoài ra còn gặp ởlông mày, lông mi, râu và các vùng lông khác

* Tiến triển của RTTV thể từng đám rất khác nhau: đám rụng tóc ban đầu

có thể mọc lại sau vài tháng, đầu tiên các sợi tóc nhỏ mịn và không có sắc tốsau dần dần trở về bình thường về màu sắc cũng như kích cỡ Hoặc xuất hiệncác đám rụng tóc khác và các đám rụng tóc này nhanh chóng hợp lại gây rụngtóc lan tràn ở vùng tóc còn lại Nếu bệnh xuất hiện sau tuổi thiếu niên tiênlượng tốt hơn Khả năng mọc tóc lại khó hơn đối với những trường hợp

thương tổn kéo dài trên 1 năm Thương tổn RTTV tồn tại trên 5 năm thườngkhông đáp ứng điều trị Nếu có biến đổi móng và rụng tóc toàn phần hoặc cácđám liên kết thành từng dải ở đỉnh đầu thì tiên lượng không tốt Tuy nhiên, đa

số nang lông không bị phá hủy, có thể thấy tóc mọc sau nhiều năm [3], [38]

* Các tổn thương phối hợp trong RTTV:

+ Tổn thương móng trong RTTV được thông báo bởi Baran và Dawberthì tỷ lệ loạn dưỡng móng trong RTTV từ 7% đến 66% [41] Tổn thươngmóng thường gặp là các chấm lõm nhỏ hình đê khâu ở móng, thường gặp ởcác móng tay, có khi ở móng chân[3] Tổn thương có thể ở toàn bộ mónghoặc ở vài móng và cũng có khi chỉ xuất hiện đơn độc ở 1 móng.[38] Toàn bộmóng bị tổn thương có sự tương quan với mức độ rụng tóc Loạn dưỡng móng

có thể có trước, hoặc xuất hiện đồng thời hoặc xuất hiện sau khi lui bệnh Cáchình thái khác gặp trong RTTV như móng gẫy mủn, bong móng từng lớp….+ Có nhiều báo cáo về mối liên quan giữa đục thuỷ tinh thể với rụng tóc toàn

bộ Ngoài ra còn có thể gặp teo mống mắt, lạc vị trí đồng tử ở học sinh,…

1.4.2 Các thể lâm sàng của RTTV

1.4.2.1 RTTV Thể từng đám (alopecia areata): rụng tóc từ một đến nhiều đám

trụi tóc to nhỏ khác nhau Đây là thể hay gặp nhất[20]

1.4.2.2 RTTV thể hình dải (ophiasis): kết quả của sự hợp lưu nhiều đám vùng

chẩm và lan rộng thành một dải da đầu Thể này hay gặp ở trẻ[36]

1.4.2.3 Rụng tóc toàn phần ( alopecia totalis): rụng tóc toàn bộ da đầu hoặc

gần hết diện tích da đầu[20],[36]

1.4.2.4 Rụng tóc toàn bộ (alopecia universalis): rụng tóc ở da đầu kết hợp

rụng lông ở các vùng khác như lông mày, lông mi, râu, lông nách, lông sinhdục[20],[36]

1.5 Mô bệnh học.

Có sự bất bình thường của chu trình tóc ở giai đoạn sớm của RTTV, ở

vùng tổn thương các nang lông vội vã đi vào giai đoạn ngừng phát triển hoặc

ở khoảng cuối của giai đoạn phát triển [42] Tỷ lệ anagen/telogen thay đổitheo từng thời kỳ và thời gian của quá trình bệnh, phần lớn các nang lông ởgiai đoạn ngừng phát triển hoặc ở khoảng cuối của giai đoạn phát triển TrongRTTV các nang tóc bị chẹn lại ở giai đoạn phát triển, lớp bao rễ trong đượchình thành nhưng chỉ có sự biệt hoá sớm chứ không có sừng hoá lớp vỏ ( thời

kỳ này tương đương với anagen III ) làm cho các nang tóc không chuyển sangđược anagen IV Trong RTTV không có sự giảm sút về số lượng nang lôngnhưng có sự giảm kích thước nang lông

Sợi tóc “ dấu chấm than” là dấu hiệu quan trọng [40], đó là một nhóm cácsợi tóc có màu sắc và kích cỡ bình thường, ở đầu sợi tóc bị sơ và chẻ nhưng ởphía dưới có xu hướng nhỏ dần không giống như các sợi tóc bình thườngkhác

Có sự xâm nhập viêm của tế bào lympho ở xung quanh nang tóc và quanhnang lông, trong những tổn thương mới sự xâm nhập viêm thường dầy đặcngừơi ta mô tả như những “đám ong” Các tế bào xâm nhập viêm gồm sốlượng lớn các tế bào lympho T cùng với số lượng tế bào Langerhan Xâmnhập viêm sẽ biến mất sau khi tóc mọc trở lại

- Sợi tóc dấu “chấm than”.

1.6.2 Mô bệnh học.

- Các nang tóc vẫn còn và không bị tổn thương

- Có sự xâm nhập viêm của tế bào lympho ở xung quanh nang tóc

1.7 Chẩn đoán phân biệt.

1.7.1 Rụng tóc do Androgen.

Trong rụng tóc do androgen giai đoạn phát triển ngắn lại nên sợi tóc nhỏ,ngắn, và mịn, tóc thưa Nhưng trường hợp nặng luôn có vành tóc mỏng, trướctrán Thử nghiệm kéo tóc thường âm tính[3],[8],[10]

1.7.2 Tật nhổ tóc.

Bệnh thường gặp ở phụ nữ và trẻ em, bệnh nhân thường không nhận thứcđược hành động của mình Tổn thương là đám rụng tóc với những sợi tócxoăn và gẫy Trong trường hợp khó phân biệt có thể sinh thiết bằng dụng cụđục lỗ ( punch) da đầu 4mm[3],[8]

1.7.3 Rụng tóc do bệnh giang mai (gặp ở giang mai giai đoạn II).

Rụng tóc kiểu rừng thưa, bệnh nhân có tiền sử quan hệ tình dục với người

bị bệnh Các xét nghiệm huyết thanh về giang mai dương tính[3],[8],[10]

1.8 Điều trị.

Tất cả các thuốc điều trị RTTV đều có tác dụng kích thích sự phát triển củasợi tóc nhưng không ngăn ngừa được sự rụng tóc trở lại Việc điều trị cần duytrì cho đến khi xuất hiện sự thuyên giảm bệnh hoặc cho đến khi tóc mọc hoàntoàn Việc lựa chọn điều trị phụ thuộc vào tuổi của bệnh nhân và độ rộng củavùng rụng tóc [1],[39],[43],[44],[45],[46] Ngoài việc điều trị bằng thuốc cầnphải hướng dẫn và giáo dục cho bệnh nhân để cùng phối hợp điều trị

Các thuốc điều trị bao gồm: corticoid, minoxidil, anthralin, tacrolimus[43],[44],[45]

* Corticoid:có tác dụng kháng viêm, chống dị ứng, ức chế miễn dịch[1 ]

+ Bôi corticoid: bôi 2lần/ngày Thường dùng loại corticoid có hoạt tínhvừa [44],[46] Có thể kết hợp bôi corticoid tại chỗ với các phương pháp điềutrị khác như bôi minoxidil, anthralin[45],[47]

+ Uống corticoid: uống corticoid có hiệu quả trong điều trị RTTV,thường

ít sử dụng do có nhiều tác dụng phụ Trong trường hợp RTTV lan rộng nhanh,hoạt tính, liều khuyến cáo đối với người lớn > 60kg là prednisolone40mg/ngày x 7 ngày, sau đó giảm 5mg mỗi 5 ngày trong 6 tuần Có thể kếthợp corticoid uống với bôi tại chỗ hoặc tiêm tại chỗ hoặc bôi minoxidil

+ Tiêm tại tổn thương: phương pháp tiêm corticoid tại tổn thương, cụ thể

là tiêm triamcinolone acetonid là phương pháp đưa lại kết quả nhanh chóng

và hiệu quả trong điều trị RTTV

* Minoxidil: bôi hoặc xịt tổn thương rụng tóc ngày 2 lần [21],[39],[45].

Thuốc tác dụng lên nang tóc bằng 3 cách:

+ Làm tăng thời gian phát triển của nang tóc

+ Đánh thức nang tóc trong giai đoạn chuyển tiếp

+ Làm rộng nang tóc thực sự

Cơ chế giải thích tại sao minoxidil gây nên các sự thay đổi này còn chưa rõ

* Tacrolimus: thuốc có tác dụng ức chế miễn dịch Bôi tổn thương ngày 2 lần.

Mỡ tacrolimus 0,03% dùng cho trẻ em, mỡ 0,1% dùng cho người lớn

* Athralin: là thuốc điều hòa miễn dịch không đặc hiệu, có hiệu quả trong

kháng tế bào langerhan [44] thuốc thường được lựa chọn dùng cho trẻ em vàngười lớn với mảng rụng tóc rộng

Kem athralin 0.1%;0.25%; 0.5%; 1%

Thời gian lưu thuốc trên da đầu tăng dần lên: khởi đầu 5 phút sau đó tăngdần đến 1 giờ Sau mỗi lần bôi thuốc phải xả sạch tóc và gội bằng xàphòng

* Phương pháp tế bào gốc: là phương pháp mới được ứng dụng trong

điều trị rụng tóc kết hợp sản phẩm tế bào gốc với biện pháp lăn kim Phươngpháp cho kết quả tốt nhưng giá thành còn cao

* Ngoài các thuốc trên người ta còn sử dụng một số thuốc như: squaricacid dibutyl ester, diphenylclopropenone, cyclosporine, PUVA,…

1.9 Phương pháp điều trị bôi tarcrolimus tại tổn thương

1.9.1 Đại cương về tarcrolimus [4],[48]

* Giới thiệu về thuốc tacrolimus:

Được phân lập từ Streptomyces tsukabensis năm 1987, thuộc họMacrolide[4], có khả năng ức chế miễn dịch gấp 10-100 lần cylosporin A, sửdụng toàn thân ở người ghép tạng

Dạng thuốc bôi: mỡ tacrolimus 0,03% và 0,1%

- Chỉ định điều trị:

+ Viêm da cơ địa+ Viêm da tiếp xúc cấp+ Vẩy nến

+ Rụng tóc từng vùng

- Những lưu ý khi dùng thuốc:

+ Lưu ý khi kê đơn cho trẻ em, vì tác dụng của thuốc lên hệ miễn dịchcủa trẻ nhỏ chưa được xác định

+ Chưa có đánh giá sử dụng thuốc cho trẻ dưới 2 tuổi Tuy nhiên,Indonesia báo cáo kinh nghiệm dùng cho 2 ca trẻ dưới 6 tháng tuổi thấy hiệuquả tốt và chưa thấy có tác dụng phụ gì

+ Hạn chế tiếp xúc ánh nắng mặt trời và tia cực tím khi dùng thuốc Tránhkết hợp PUVA, UVA, UVB Tránh nắng và dùng kem chống nắng

+ Không bôi cùng lúc, cùng vị trí với kem giữ ẩm, mềm da trong vòng 2giờ đầu dùng tacrolimus Không có báo cáo về việc dùng đồng thời

+ Điều trị tacrolimus làm tăng nguy cơ nhiễm virus Herpes

+ Thận trọng tránh tiếp xúc với mắt, niêm mạc

+ Chưa có nghiên cứu băng bịt tacrolimus nên không khuyến cáo dùng.+ Thuốc chuyển hoá qua gan, mặc dù hấp thu vào máu qua đường bôi rấtthấp nhưng cũng thận trọng dùng cho người suy gan

+ Không nên dùng cho những trường hợp hàng rào da bị khiếm khuyết ditruyền như hội chứng Netherton (có thể tăng hấp thu thuốc qua da)

- Tương tác:

+ Các tương tác của thuốc với các thuốc bôi ngoài da khác chưa được tiến hành.+ Thuốc không chuyển hoá ở da do vậy không có khả năng tương tácchuyển hoá dưới da ảnh hưởng tới tác dụng của thuốc.

+ Thuốc chuyển hoá trong cơ thể bởi hệ thống enzym cytochrome P-4503A (CYP3A4) tại gan Hấp thu vào máu qua da thấp (bôi toàn thân hấp thu 1ng/ml) và không ảnh hưởng khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 Tuy nhiên không loại trừ khả năng tương tác khi dùng với các thuốc ứcchế CYP 3A4 toàn thân (erythromycin, itraconazol, ketoconazol, diltiazem)cho những bệnh nhân tổn thương lan rộng và hoặc đỏ da toàn thân

- Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú: chưa được nghiên cứu Trênđộng vật cho thấy có ảnh hưởng tới sinh sản khi dùng toàn thân Không nêndùng thuốc trong thời kỳ mang thai, chỉ nên dùng khi thấy lợi ích cao hơnnguy cơ Sau khi dùng đường toàn thân, tacrolimus được tiết vào sữa mẹ, nênthận trọng dùng thuốc trong thời kỳ cho con bú

- Tác động của thuốc khi lái xe, vận hành máy móc: không có nghiên cứudùng toàn thân với tác động này

- Tác dụng không mong muốn:

+ 50% kích ứng tại chỗ: cảm giác rát bỏng, ngứa nhưng mức độ nhẹ đếnvừa, hết trong vòng 1 tuần Ban đỏ, nóng, đau, dị cảm có thể gặp Không dungnạp cồn

+ Tăng nguy cơ viêm nang lông, trứng cá, Herpes

- Dùng quá liều: ngoài da khó có thể quá liều Nếu nuốt phải, hỗ trợ chứcnăng chung và theo dõi Không gây nôn và rửa dạ dày

* Các đặc tính dược lý:

- Dược lực học: gắn kết với một miễn dịch bào tương đặc hiệu FKBP 12gây ức chế đường truyền phụ thuộc calci ở tế bào lympho T, ngăn chặn tổnghợp các cytokine, chemokine (IL 2,4,5,13,GMCSF, TNF, IFN,…), ngănchặn tác dụng của các tế bào Langerhans.

- Dược động học:

+ Hấp thu: hấp thu vào máu rất ít qua đường bôi, khi điều trị bằng thuốc

mỡ tacrolimus đơn độc và lặp lại (0,03-0,3%) có nồng độ trong máu <1,0 ng/

ml Hấp thu tại chỗ giảm khi da lành Không có bằng chứng về sự tích luỹtrong cơ thể khi điều trị thời gian dài

+ Phân bố: tập trung phân bố chọn lọc ở da, rất ít lưu hành toàn thân.+ Chuyển hoá: tại da chưa tìm thấy Toàn thân: chuyển hoá qua CYP 3A4tại gan

+ Thải trừ: thuốc mỡ thời gian thải trừ khoảng 75 giờ với người lớn, 65giờ với trẻ em Độ thanh thải toàn bộ cơ thể trung bình khoảng 2,25l/giờ,giảm ở người suy gan nặng, hoặc ở những người đang điều trị thuốc có khảnăng ức chế CYP3A4

+ Bảo quản: không bảo quản ở nhiệt độ cao hơn 25C

* Cấu trúc hoá học của tacrolimus: C44H69NO12[44]

* Cơ chế tác dụng: cũng như các Macrolide có tác dụng ức chế miễn dịchkhác, tacrolimus có tác dụng ức chế sản xuất các cytokine viêm bằng cách ứcchế calcineurin Tacrolimus ức chế hoạt hoá tế bào T bằng cách gắn với mộtprotein bào tương đặc biệt gọi là immunophylin-12 Phức hợp này sẽ ức chếcalcineurin (một protein phosphatase phụ thuộc vào calci nội bào) Sự ức chếnày sẽ làm mất tác dụng khử phospho của yếu tố nhân của tế bào T hoạt hoá(NF-AT) do đó không thể di chuyển vào trong nhân tế bào và do đó không thểtạo các cytokine trung gian Như vậy đích nội bào thứ cấp quan trọng củatacrolimus là NF-AT, là yếu tố gắn vào vùng gen đặc hiệu gây khởi sướngviệc sao mã tổng hợp interleuline 2 (IL2) IL2 sẽ quay lại hoạt hoá tế bào T, tếbào giết tự nhiên (Natural killer cell) và tế bào B Cũng với cách đó,tacrolimus cho là có tác dụng ức chế sao mã các IL khác như: IL3, 4, 5, GM-CSF, IFNg, TNFa

Các đích tác dụng khác: một đích tác dụng nữa của tacrolimus là FcεR1,

là một receptor để trình diện IgE trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên,chẳng hạn tế bào langerhans, tế bào đuôi gai thượng bì, đại thực bào, tế bàoMast, basophil Sự gắn kết IgE vào các thụ thể này gây giải phóng các hoáchất trung gian gây viêm là IL 12, IL 6, IL 8, TNF, và các protein hoá ứngđộng bạch cầu mono (MCP-1) thông qua yếu tố NF-KB Tacrolimus điềuchỉnh giảm sự phơi bày các thụ thể FcεR1 trên bề mặt tế bàoLangerhan và tế bào đuôi gai thượng bì, vì vậy làm giảm quá trìnhtrình diện kháng nguyên Tacrolimus còn làm ức chế giải phóng các hoá chấttrung gian viêm từ các tế bào Mast, basophil

Một số tác dụng khác không liên quan đến tác dụng điều hoà miễn dịch:

1.9.2 Vai trò của Tacrolimus trong điều trị RTTV.

Các nghiên cứu về sử dụng tacrrolimus trong mọc tóc và trong rụng tóc ởngười còn chưa được báo cáo nhiều Tuy nhiên, điều trị tacrolimus tại chỗ(0,03-1 mol) pha loãng trong acetone kích thích mọc lông ở chuột Hiệu quảtương tự cũng được quan sát ở chuột thấy rằng thiếu miễn dịch tế bào B và T.Cho chuột uống thuốc cùng loại với liều lượng lên đến 30mg/kg không kích

thích sự phát triển của lông Các báo cáo sơ bộ chỉ ra rằng bôi tacrolimus tạichỗ (25-125g/kg) là hiệu quả kích thích mọc lông trong thử nghiệm ở chuộtDundee bị rụng lông, một mô hình mà gần giống như RTTV ở người

Freyschmidt-Paul và cộng sự (49) báo cáo điều trị chuột C3H/HeJ bịrụng lông từng vùng sử dụng bôi mỡ Tacrolimus 0,1% Bốn trong số sáu conchuột được điều trị bằng tacrolimus cho thấy mọc lông hoàn toàn Những conchuột bị rụng lông từng vùng đã cho thấy rằng Tacrolimus làm giảm thâmnhiễm tế bào CD4 + và CD8 +, giảm MHC lớp I và II ở biểu mô nang lông sovới chuột đối chứng (49) Những kết quả này gợi ý rằng tacrolimus tại chỗ đã

có thể gây mọc tóc bằng cách ức chế đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào

T Một nghiên cứu khác ( 50 ) kiểm tra hiệu quả của Tacrolimus tại chỗ ápdụng trong mô hình chuột DEBR Tất cả các con chuột DEBR điều trị bằngTacrolimus lông mọc lại trong 14-21 ngày Lông tiếp tục mọc trong 3 tuầnsau khi ngừng điều trị

Sinh thiết chỉ ra một sự giảm số lượng tế bào đơn nhân xâm nhập ở vỏnang lông so với các loài động vật không được điều trị và cũng có thể tăngkích thước của các nang lông

Sự ra đời của Tacrolimus đã đánh dấu một bước tiến mới của y học hiệnđại Thuốc đã thay thế hoặc rút ngắn thời gian điều trị corticoid trong cácbệnh tự miễn giúp bệnh ổn định kéo dài hơn và hạn chế được các tác dụngkhông mong muốn của corticoid

1.10 Phương pháp điều trị Minoxidil 2% tại tổn thương.

* Đại cương về minoxidil [6],[51].

- Giới thiệu về minoxidil: minoxidil là một dẫn xuất pyrimidine diamino-6 piperidinopyrimidine-3-oxyde) Ban đầu được sử dụng làm thuốc

(2,4-hạ huyết áp mạnh, thuốc còn kích thích tăng trưởng tóc, lông trong cơ thể nêntác dụng phụ này được sử dụng trong lâm sàng điều trị rụng tóc

- Cơ chế tác dụng kích thích mọc tóc của minoxidil: đến nay vẫn chưa rõ.Thuốc có tác dụng điều hòa miễn dịch (giảm có ý nghĩa độ thâm nhiễm viêmquanh nang lông và trong ống nghiệm có ức chế lympho trong tổ chức đượckích thích Có tác dụng kích thích sinh trưởng thượng bì (EGF) Hiệu quảtương đối với nang lông và gây giãn mạch tại chỗ[17].

Thuốc tác dụng lên nang tóc bằng 3 cách:

+ Làm tăng thời gian phát triển của nang tóc

+ Đánh thức nang tóc trong giai đoạn chuyển tiếp

+ Làm rộng nang tóc thực sự

Minoxidil kích thích một sự gia tăng phụ thuộc vào thời gian trong thymidine và 35 thành lập hệ thống cystein ở nang vibrissa của chuột và có ýkiến cho rằng hiệu ứng này được trung chuyển qua các kênh Kalli và một chấtchuyển hoá sulphatated của minoxidil tác động hiệu ứng này thông quaminoxidil-sulfotransferase kích thích tăng trưởng tóc Trong một nghiên cứucủa Buhl AE, Waldon DJ và cộng sự đã sử dụng nang vibrissa nuôi để kiểmtra xem nó là minoxidil hoặc sulfate chất chuyển hoá là sulfate minoxidil,kích thích sự phát triển của tóc[52]

3 Dược lực học:

Sử dụng ngoài da, mimoxidil in vitro và in vivo của các tế bào sừng, và

sự mọc lại tóc trên các cá nhân bị rụng tóc do hormon sinh dục nam Hiệntượng này diễn ra sau khoảng 4 tháng dùng thuốc và thay đổi tuỳ theo cánhân Khi ngừng điều trị, sự mọc tóc sẽ ngừng lại và sau 3 hoặc 4 tháng máitóc sẽ quay về trạng thái ban đầu Việc bôi minoxidil ngoài da trong các thửnghiệm lâm sàng trên bệnh nhân có huyết áp bình thường hoặc cao không ghinhận được những biểu hiện toàn thân do hấp thu minoxidil vào cơ thể

- Dược động học:

Khi dùng ngoài da, minoxidil hất thu qua da rất thấp: trung bình chỉ cókhoảng 1.4% của liều đã bôi được tìm thấy trong hệ tuần hoàn Như vậy vớiliều 1ml của dung dịch 2% ( hay là 20mg minoxidil), lượng minoxidil cơ thểhấp thu là khoảng 0.28mg

Để so sánh , cần biết rằng khi sử dụng đường uống (để điều trị cao huyếtáp), Minoxidil được hấp thu gần như hoàn toàn trong dạ dày và ruột Liều nhỏnhất qua đường tiêm tĩnh mạch có thể gây ra những tác dụng tim mạch trênlâm sàng ở bệnh nhân cao huyết áp nhẹ đến trung bình là 6.86mg

Ba tác nhân chính gây ra sự tăng hấp thu minoxidil qua da bao gồm: + Tăng liều dùng

+ Tăng số lần dùng

+ Sự suy giảm chức năng hàng rào của lớp sừng biểu bì

Sự gia tăng này sẽ nhanh chóng bị hạn chế bởi hiện tượng bão hoà

Sự hấp thu của minoxidil sau khi bôi ngoài da không bị ảnh hưởng bởi cácyếu tố giới tính, tiêu UV, việc sử dụng đồng thời một sản phẩm giữ ẩm, băngkín, sự bay hơi của dung môi ( sấy tóc ) hay diện tích bôi thuốc

Nồng độ trong huyết thanh của minoxidil sau khi bôi ngoài da tuỳ thuộcvào độ hấp thu qua da Sau khi ngừng bôi thuốc, 95% lượng minoxidil đã hấpthu sẽ bị thải trừ trong 4 ngày

Sự chuyển hoá sinh học của minoxidil sau khi hấp thu vào cơ thể chưađược biết rõ

- Chỉ định: điều trị rụng tóc mức độ trung bình ở người lớn, nam hay nữ.Chế phẩm làm tăng mọc tóc và ổn định ( ngăn ngừa) hiện tượng rụng tóc

- Chống chỉ định: mẫn cảm với minoxidil hay với bất kỳ thành phần nàokhác của thuốc.

- Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng

+ Chú ý đề phòng: sự tăng hấp thu của minoxidil qua da vào cơ thể có thểgây tác động toàn thân, trong những trường hợp sau:

Bệnh da liễu hoặc tổn thương trên da đầu

Bôi thuốc chung với acid retinoic, anthralin hoặc những thuốc ngoài da cótính kích ứng

Tăng liều lượng trong mỗi lần sử dụng hoặc tăng số lần sử dụng

Trong trường hợp xảy ra các tác động toàn thân ( hạ huyết áp động mạch,nhịp tim nhanh, có dấu hiệu giữ muối, giữ nước, đau ngực ) hoặc các phảnứng ngoài da trầm trọng, ngừng dùng thuốc

Các bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch cần cân nhắc nguy cơ khi dùng thuốc.Không nên bôi minoxidil: khi bị rụng tóc đột ngột, rụng tóc do bệnh lýhoặc do thuốc Trên các bộ phận khác của thân thể

Tránh nắng trong khi sử dụng minoxidil

Lúc có thai và lúc nuôi con bú: do không có đủ dữ liệu nghiên cứu, tránhdùng minoxidil khi mang thai và cho con bú

- Tác dụng không mong muốn:

Có thể xảy ra kích ứng cục bộ như bong vẩy, nổi mẩn ngứa, viêm da, khô da,rậm lông (xa nơi bôi thuốc), cảm giác rát bỏng và ngứa (do thuốc có chứa cồn).Hiếm gặp hơn: dị ứng (viêm mũi, nổi ban cục bộ hay toàn thân, ban đỏtoàn thân, phù mặt), choáng váng, châm chích, nhức đầu, yếu mệt, viêm dâythần kinh, phù nề, vị giác biến đổi, nhiễm khuẩn tai (đặc biệt là viêm taingoài), rối loạn thị giác, kích ứng mắt

Trong một vài trường hợp hiếm gặp, có thể xẩy ra rụng tóc, tóc mọckhông đều, đau ngực, thay đổi huyết áp và mạch

Nguy cơ bị chàm do thuốc có chứa propylen glycol

Tuy nhiên cần lưu ý rằng những tác dụng không mong muốn nêu trên, đặcbiệt là những tác dụng hiếm gặp, chưa được xác định rõ ràng là do thuốc nàygây ra

- Liều lượng và cách dùng:

Bôi hai lần/ ngày, mỗi lần 1ml, bôi đều xuất phát từ tâm điểm của vùng

da đầu cần điều trị Liều dùng hàng ngày không quá 2ml, bất kể vùng da cầnđiều trị là bao nhiêu

Trước và sau khi bôi thuốc phải rửa tay cẩn thận Khi bôi thuốc, tóc và dađầu phải thật khô Nam có thể sử dụng minoxidil 2% hoặc 5% nhưng ở nữgiới chỉ nên sử dụng minoxidil 2%

Cách sử dụng ống nhỏ giọt: dùng ống nhỏ giọt hút chính xác 1ml dungdịch để nhỏ lên trung tâm của vùng da cần điều trị, sau đó dùng ngón tay thoathuốc đều khắp vùng điều trị

Các sử dụng đầu phun định liều: hứng đầu phun vào trung tâm của vùng

da đầu cần điều trị, nhấn 1 lần, rồi dùng ngón tay thoa thuốc đều khắp vùngđiều trị Lặp lại 6 lần để đạt được 1ml

- Quá liều:

Thuốc này nếu vô ý nuốt phải có thể gây ra những triệu chứng toàn thân

do tác động dãn mạch của minoxidil (5ml dung dich chứa 100mg minoxidil,tương đương với liều điều trị tối đa bằng đường uống đối với người lớn bị caohuyết áp)

Những triệu chứng quá liều trên hệ tim mạch: hạ huyết áp động mạch,nhịp tim nhanh và giữ muôi nước Hiện tượng giữ muối nước có thể xử lýbằng thuốc lợi tiểu thích hợp, xử lý hiện tượng nhịp tim nhanh và đau ngựcbởi thuốc chẹn bêta hoặc thuốc ức chế hệ thần kinh giao cảm khác Sự hạhuyết áp có thể được xử lý bằng dung dịch nước muối đẳng trương qua đườngtĩnh mạch Nên tránh sử dụng thuốc kích thích thần kinh giao cảm, chẳng hạnnhư noradrenalin và adrenalin, vì chúng kích thích tim quá mạnh

- Bảo quản: bảo quản ở nhiệt độ dưới 25C Sản phẩm dễ bắt lửa

1.11 Tình hình nghiên cứu bệnh rụng tóc từng vùng ở Việt Nam và trên thế giới.

* Tình hình nghiên cứu trên thế giới: có rất nhiều nghiên cứu về bệnh RTTV trên thế giới.

- Muller SA, Winkemann RK đã đánh giá tình hình, đặc điểm lâm sàng vàcác yếu tố liên quan của bệnh rụng tóc từng vùng trên 736 bệnh nhân.[12]

- Abell E, Munro DD đánh giá hiệu quả điều trị rụng tóc từng vùng bằngtiêm triamcinolone acetonide trong tổn thương.[53]

- Muller SA, Rook AI, Kubba R nghiên cứu về mô học miễn dịch và tựkháng thể trong rụng tóc từng vùng.[54]

- Du Vivier, Munro DD tìm hiểu mối liên quan giữa bệnh rụng tóc từngvùng với bệnh tự miễn dịch và hội chứng Downs.[26]

- Young E, Bruns HM, Berren L đã xem xét mối liên quan giữa bệnhrụng tóc từng vùng và cơ địa dị ứng.[29]

- Healy E, Rogers S đánh giá hiệu quả điều trị bệnh rụng tóc từng vùngbằng PUVA được quan sát hồi cứu 102 trường hợp.[55]

- Fiedler- Weiss VC, Buy CM đánh giá hiệu quả điều trị của Anthralin ở

- Rigopoulos D, Gregoriou S và cộng sự đã tiến hành so sánh hiệu quảđiều trị giữa tacrolimus 0,1% và minoxidil 2% ở 75 bệnh nhân bị rụng tóctừng vùng.[58]

- Jain S, Marfatia YS điều tra bệnh rụng tóc từng vùng ở thành phố côngnghiệp Baroda.[59]

- Price VH, Willey A, Chen BK nghiên cứu hiệu quả điều trị củaTacrolimus tại chỗ trong bệnh rụng tóc từng vùng”.[5]

- Fiedler- Weiss VC đánh giá minoxidil tại chỗ (1% và 5%) trong điều trịrụng tóc từng vùng.[60]

- Lucky AW, Piacquadio DJ và cộng sự so sánh hiệu quả điều trị giữaminoxidil 5% với minoxidil 2% và giả dược ở 381 phụ nữ bị rụng tóc từngvùng [61]

* Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam: còn ít nghiên cứu về bệnh RTTV.

- Bùi Thị Vân đã nhận xét về dịch tễ học lâm sàng và cận lâm sàng bệnhrụng tóc Pelade[62]

- Lê Đức Minh đã tiến hành nghiên cứu đặc điểm lâm sàng của bệnh rụngtóc từng vùng và đánh giá hiệu quả điều trị bằng tiêm corticoide tại tổnthương.[63]

- Trịnh Thị Phượng nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và hiệu quả điều trịrụng tóc từng vùng bằng uống corticoid liều xung nhỏ.[64]

Hiện tại chưa có nghiên cứu nào nghiên cứu điều trị RTTV bằng phươngpháp bôi tacrolimus 0,1% kết hợp với minoxidil 2%

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng

Bệnh nhân đến khám tại bệnh viện Da Liễu Trung Ương và được chẩnđoán là RTTV từ tháng 3/2013 – tháng 8/2013[65]

2.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán RTTV : dựa vào

- Lâm sàng: Đám rụng tóc hình tròn hoặc bầu dục, nhẵn, không ngứa,không có vảy da, không có sẹo

2.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

+ Bệnh nhân nam và nữ

+ Tuổi ≥ 15

+ Bệnh nhân được chẩn đoán RTTV

+ Không có chống chỉ định dùng tacrolimus và minoxidil

+ Đồng ý tự ngyện tham gia nghiên cứu và tuân thủ điều trị

2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Mắc các bệnh về da khác đồng thời như lao da, nhiễm khuẩn, nấm tóc(xét nhiệm nấm dương tính), trứng cá

- Tuổi <15

- Rụng tóc toàn bộ (mất 100% tóc)

- Các bệnh rụng tóc do sẹo như: bỏng, chấn thương, lupus đỏ dạng đĩa,lichen xơ teo.

- Các bệnh rụng tóc không do sẹo như: rụng tóc do tật nhổ tóc, rụng tóc

do giang mai, rụng tóc do Androgen

- Phụ nữ có thai và cho con bú

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia, không hợp tác điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng[65]

2 2 1 1 α/2 1

)}

P (1 P ) P (1 P P) 2P(1 {Z n

n1: cỡ mẫu của nhóm nghiên cứu

n2: cỡ mẫu của nhóm đối chứng

Z1-α/2: hệ số tin cậy 95% = 1,96 (khi α = 0,05)

Zβ: lực mẫu 80%

P1: tỷ lệ bệnh nhân nhóm nghiên cứu đạt tốt: ước lượng 85%

P2: tỷ lệ bệnh nhân nhóm đối chứng đạt tốt: ước lượng 45%

P = (P1 + P2)/2

Như vậy kết quả tính cỡ mẫu của mỗi nhóm là n1 = n2 = 31

2.2.3 Vật liệu nghiên cứu:

+ Thành phần: 100ml dung dịch alopexy 2% có 2g minoxidil

+ Hãng sản xuất: Pierre Fabre

+ Dạng bào chế: Dung dịch dùng ngoài 2%

+ Trọng lượng: Chai xịt 60ml, kèm ống nhỏ giọt định mức 1ml và đầuphun định liều, hộp 1 hoặc 3 chai

- Hỏi bệnh, khám bệnh:

+ Khám lâm sàng trước điều trị và sau điều trị 4, 8, 12 tuần

+ Làm bệnh án, đo huyết áp

- Chụp ảnh trực tiếp bệnh nhân bị bệnh RTTV trước và sau điều trị

- Ghi vào mẫu bệnh án nghiên cứu

- Tiến hành điều trị:

+ Nhóm nghiên cứu:

Alopexy 2%: sử dụng đầu phun định liều, hứng đầu phun vào trung tâmcủa vùng da đầu cần điều trị, nhấn 1 lần, rồi dùng ngón tay thoa thuốc đềukhắp vùng điều trị Lặp lại 6 lần để đạt được 1ml Thời gian dùng thuốc vàoban ngày, theo dõi điều trị trong 3 tháng

Imutac 0,1%: Bôi một lớp mỏng lên vùng da tổn thương ngày 1 lần Thờigian bôi vào buổi tối, theo dõi điều trị trong 3 tháng

Lcystine 0,5 g x 2 viên/ngày chia 2 lần, uống trong 3 tháng

Bepanthen 100 mg x 2 viên/ngày chia 2 lần, uống trong 3 tháng

+ Nhóm đối chứng: Alopexy 2% dùng 2 lần/ngày kết hợp với thuốcuống (Lcystine, Bepanthen), cách sử dụng giống như nhóm nghiên cứu

2.2.5 Các biến số và chỉ số nghiên cứu

2.2.5.1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng

* Một số yếu tố liên quan đến tình hình bệnh

+ Sợi tóc dấu “chấm than”.

+ Số lượng đám rụng tóc

* Đánh giá mức độ rụng tóc: dựa vào bộ công cụ đánh giá mức độ rụng tóc

của Hoa Kỳ SALT (severity of alopecia tool) để đánh giá lâm sàng mức độcủa RTTV[66]:

- Diện tích rụng tóc:

+ Bên trái đầu hoặc bên phải đầu 18%

+ Đỉnh đầu 40%

+ Phía sau gáy 24%

- Theo dõi tiến triển bệnh của 2 nhóm :

+ Trong thời gian điều trị: khám lại sau 4 tuần, 8 tuần, 12 tuần

+ Theo dõi tiến triển của bệnh: theo dõi thời gian mọc tóc, hình dáng sợitóc so với bình thường và màu sắc sợi tóc

- Đánh giá hiệu quả điều trị trên lâm sàng(bệnh nhân tự đánh giá):

+ Tốt: tóc mọc đều, dầy, đen và phủ kín diện tích đám rụng tóc

+ Trung bình: tóc mọc lưa thưa, màu nâu hoặc trắng, và phủ không kíndiện tích đám rụng tóc

S1= % diện tích rụng tóc trước điều trị

S2= % diện tích rụng tóc sau điều trị

- So sánh kết quả điều trị giữa 2 nhóm sau điều trị 4 tuần, 8 tuần, 12 tuần

* Theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc:

Biểu hiện: rát bỏng, ngứa, ban đỏ, viêm nang lông, khô da bong vẩy,

* Sự xuất hiện tổn thương mới

+ Thời gian

+ Mức độ tổn thương

2.3 Kỹ thuật thu thập số liệu

Số liệu được thu thập theo mẫu bệnh án thống nhất[65]

2.4 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

- Thời gian nghiên cứu: tháng 3/2013 – tháng 8/2013.

- Địa điểm nghiên cứu: bệnh viện Da Liễu Trung Ương

2.5 Xử lý số liệu

Xử lý số liệu theo chương trình SPSS 16.0

- Dùng T test để kiểm định sự khác nhau giữa 2 giá trị trung bình

- Dùng khi bình phương2 để kiểm định sự khác nhau giữa 2 tỷ lệ %

- Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu

- Bệnh RTTV là một bệnh lành tính nhưng bệnh thường ảnh hưởng đếntâm lý, chất lượng cuộc sống của bệnh nhân Vì vậy chúng tôi nghiên cứu đềtài nhằm góp phần điều trị và đem lại sự tự tin cho bệnh nhân

- Những bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu mới đưa vào danhsách sau khi đã được giải thích rõ về mục đích và yêu cầu của nghiên cứu

- Những bệnh nhân từ chối tham gia trước và trong nghiên cứu vẫn đượckhám, tư vấn, điều trị chu đáo

- Những bệnh nhân sau khi kết thúc liệu trình 3 tháng điều trị mà hiệu quảkém thì vẫn tiếp tục được theo dõi và điều trị

- Các thông tin cá nhân của đối tượng nghiên cứu được giữ bí mật, đảmbảo không lộ thông tin

Mọi số liệu thu được chỉ phục vụ cho công tác nghiên cứu, không sử dụngmục đích nào khác

2.7 Hạn chế của ngiên cứu

Do thời gian nghiên cứu ngắn và số lượng bệnh nhân không nhiều nênnghiên cứu chỉ tiến hành đánh giá kết quả trong 3 tháng điều trị mà khôngđánh giá kết quả theo dõi sau khi ngừng điều trị

CHƯƠNG 3KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm lâm sàng và các yếu tố liên quan đến bệnh rụng tóc từng vùng

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và các yếu tố liên quan đến bệnh rụng tóctừng vùng tại Bệnh viện Da liễu Trung ương từ tháng 3/2013- tháng 8/2013được được phân tích trên 62 bệnh nhân được khai thác và làm bệnh án Chúngtôi cho 62 bệnh nhân này bốc thăm ngẫu nhiên để chia vào 2 nhóm, mỗi nhóm