Nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh rụng tóc từng vùng bằng tacrolimus 0,1% kết hợp với minoxidil 2

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Rụng tóc vùng (RTTV) bệnh thường gặp số bệnh nhân rụng tóc đến khám phòng khám da liễu Mặc dù bệnh không ảnh hưởng đến sức khoẻ lại gây ảnh hưởng lớn mặt thẩm mỹ tinh thần người bệnh khiến cho bệnh nhân cảm thấy lo lắng, tự ti, mặc cảm, làm ảnh hưởng xấu tới chất lượng sống bệnh nhân Tuỳ thuộc vào dân tộc khu vực giới, tỷ lệ RTTV 0,1-0,2%, với nguy đời (lifetime risk) 1,7%[1] RTTV ảnh hưởng trẻ em người lớn, tất mái tóc có màu sắc khác nhau[2] Hiện Việt Nam chưa có thống kê tỷ lệ RTTV Có nhiều nghiên cứu RTTV sinh bệnh học yếu tố thuận lợi RTTV chưa rõ nhiều bàn cãi Trong số thuyết đưa như: di truyền, nhiễm trùng, tự miễn dịch, sang chấn tâm lý thuyết di truyền tự miễn dịch nhiều tác giả đề cập Do nguyên bệnh chưa rõ ràng nên việc điều trị gặp nhiều khó khăn Các thuốc sử dụng RTTV corticoid, tacrolimus, minoxidil, athralin, cylosporin, PUVA[1],… Mỗi phương pháp đưa đánh giá thời gian mọc tóc sớm hay muộn, thời gian tái phát, tác dụng phụ phương pháp Phương pháp điều trị RTTV nước ta chủ yếu sử dụng corticoid tiêm da, uống bôi Tuy phương pháp cho hiệu điều trị tốt có nhiều tác dụng phụ không ngăn tái phát[2],[3].Phương pháp điều trị RTTV thuốc mỡ tacrolimus đánh giá an toàn hiệu điều trị chưa cao[4],[5] Phương pháp sử dụng nhiều để điều trị RTTV dùng Minoxidil Spray, thuốc cho kết tốt chậm có khả tái phát[6] Do chúng tơi đặt giả thiết liệu việc sử dụng kết hợp Minoxidil Spray với Tacrolimus có phải lựa chọn an tồn hiệu khơng? Hiện chưa có cơng trình nghiên cứu phương pháp điều trị Vì chúng tơi tiến hàmh nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu hiệu điều trị bệnh rụng tóc vùng tacrolimus 0,1% kết hợp với minoxidil 2%” nhằm mục đích sau: Khảo sát đặc điểm lâm sàng yếu tố liên quan bệnh rụng tóc vùng bệnh nhân đến khám Bệnh viện Da Liễu Trung Ương từ tháng 3/2013 đến tháng 8/2013 Đánh giá hiệu điều trị bệnh rụng tóc vùng phương pháp tacrolimus 0,1% kết hợp với minoxidil 2% CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Một vài đặc điểm cấu tạo q trình sinh trưởng tóc * Cấu trúc sợi tóc trưởng thành gồm phần [3],[7]: Hình 1.1 Cấu tạo nang tóc - Phần gốc tóc hay nang tóc: phần bầu hình túi nằm da đầu Các mao mạch thần kinh vào bầu này, chất dinh dưỡng theo mao mạch để ni tóc giúp tóc dài Các tế bào trung tâm bầu phân chia, tế bào đẩy tế bào tóc trước dần di chuyển phía ngồi, tế bào chết tạo thành phần thân tóc Gốc Ngọn Lớp Lớp biểu bì Lớp tuỷ Hạt sắc tố Hình 1.2 - Thiết đồ cắt ngang sợi tóc Lớp tuỷ Lớp Lớp biểu bì Hình 1.3 Thiết đồ cắt dọc sợi tóc - Thân tóc dược chia làm lớp: + Lớp biểu bì (Cuticle): lớp ngồi thân tóc, bảo vệ câc lớp bên Lớp gồm 5-10 lớp keratin suốt chồng lên vảy cá có tác dụng bảo vệ sợi tóc khỏi hóa chất ảnh hưởng bên ngồi giúp sợi tóc bóng mượt óng ả Giữa vảy keratin có chất kết dính Lớp biểu bì cịn bao phủ màng lipid mỏng để tóc khơng thấm nước + Lớp (Cortex): chiếm 80% cấu tạo sợi tóc, gồm nhiều bó sợi nhỏ hợp thành chứa hạt sắc tố (melanin) tạo màu cho sợi tóc Lớp định độ khỏe màu tóc Melanin gồm loại: eumelanin (sắc tố tự nhiên từ màu nâu đến đen), pheomelanin (sắc tố đỏ), có nhiều eumelanin tóc sẫm màu ngược lại Tỷ lệ melanin thay đổi theo thời gian nên màu tóc thay đổi theo tuổi Càng già hạt sắc tố giảm nên màu tóc nhạt dần Nếu khơng cịn sắc tố tóc bạc + Lớp tuỷ (Medulla): phần sợi tóc, chứa chất béo khơng khí Nếu sợi tóc mỏng khơng có lớp tủy * Qúa trình sinh trưởng tóc: bình thường sợi tóc phát triển tuần hoàn qua giai đoạn[3],[8] [9]: Giai đoạn phát triển (anagen):là pha mọc tóc có hoạt động gián phân mạnh, tế bào nang gia tăng sừng hóa để tạo nên sợi tóc phát triển Có 80- 90% sợi tóc giai đoạn Giai đoạn phát triển tóc kéo dài từ 2- năm Lơng vùng khác có giai đoạn phát triển ngắn giai đoạn ngừng phát triển kéo dài Trong giai đoạn tóc mọc dài 0,35 mm/ ngày, thân sợi tóc mềm, tóc có màu đậm hành lơng Giai đoạn thối triển (catagen):là giai đoạn chuyển tiếp từ lúc tăng trưởng đến giai đoạn nghỉ Ở giai đoạn gián phân đột ngột ngừng lại với hình thành sợi tóc dùi cui (club hair) Có 2- 3% sợi tóc giai đoạn Giai đoạn thối triển tóc kéo dài từ 2- tuần Giai đoạn ngừng phát triển (telogen):là giai đoạn sợi tóc đứng yên Có 1015% sợi tóc giai đoạn Giai đoạn ngừng phát triển kéo dài 2- tháng Trong giai đoạn có khoảng 50- 100 sợi tóc rụng hàng ngày đồng thời sợi tóc bắt đầu vào giai đoạn phát triển chu kỳ lại hình thành Đời sống trung bình tóc khoảng 3- năm, hàng ngày tóc mọc dài từ 0,3- 0.5 mm, mùa xuân mùa hè mọc nhanh mùa thu mùa đông, ban ngày tóc mọc nhanh ban đêm Trung bình da đầu có khoảng 100.000- 150.000 sợi tóc Hình 1.4 Chu kỳ phát triển sợi tóc 1.2 Phân loại rụng tóc Rụng tóc chia thành nhóm có rối loạn khác nhau[1],[3],[8],[10] 1.2.1 Rụng tóc sẹo - Do chấn thương: chấn thương học, bỏng, chất ăn mòn, tia xạ - Các bệnh hệ thống: lupus đỏ dạng đĩa, lichen phẳng nang lông,… - Do nhiễm trùng: nấm, vi trùng, ký sinh trùng - Do u tân sinh: ung thư tế bào đáy, ung thư tế bào gai,u sắc tố,… - Do trứng cá sẹo lồi 1.2.2 Rụng tóc khơng sẹo - Rụng tóc Androgen - Rụng tóc vùng (alopecia areata) - Rụng tóc tác đơng lên giai đoạn phát triển tóc: + Rụng tóc pha ngừng phát triển + Rụng tóc pha phát triển - Tật nhổ tóc - Rụng tóc bệnh giang mai 1.3 Căn sinh bệnh học rụng tóc vùng Nguyên nhân RTTV (alopecia areata, pelade) đến chưa rõ, có nhiều giả thuyết khác Hiện bệnh RTTVđược cho bệnh tự miễn[1],[2],[9],[11] 1.3.1 Tự miễn dịch Giả thuyết RTTV bệnh tự miễn dịch lần đề xuất Rothman báo phát hành Van Scott Hầu hết nhà nghiên cứu đồng ý với giả thuyết cho RTTV bệnh tự miễn, chưa chứng minh chắn Tự kháng thể kháng lại tự kháng ngun nang tóc tìm thấy huyết da bệnh nhân bị RTTV Bệnh RTTV có liên quan tới rối loạn tự miễn khác 16%[2] Bệnh RTTV thường phối hợp với bệnh tuyến giáp 8% - 28%[2] Muller Wilkenmann[12] thông báo rối loạn tuyến giáp gặp 8% số 736 bệnh nhân RTTV so với 2% nhóm chứng Milgraum cộng tìm thấy 24% số 45% trẻ em 16 tuổi bị RTTV xét nghiệm thấy có bất thường chức tuyến giáp có kháng thể kháng tuyến giáp mức độ cao Kern tìm thấy có phối hợp RTTV với bệnh Hashimoto, nhược nặng, bệnh Addison Mối liên quan RTTV với bệnh bạch biến hầu hết tác giả đề cập, theo Muller Wikenmann tỷ lệ RTTV bị bạch biến chiếm 4%[2],[12] Ngồi cịn có bệnh liên quan với RTTV như: lupus đỏ hệ thống(0,6%)[2], viêm khớp dạng thấp (3,9%), nhược nặng, lichen phẳng, bệnh nội tiết, bệnh thiếu máu ác tính,…[11],[13],[14] 1.3.1.1 Miễn dịch dịch thể Một số nghiên cứu ủng hộ RTTV bệnh lý miễn dịch dịch thể Galbraith cộng cho thấy có gia tăng tự kháng thể tuyến giáp[15] Friedmann nghiên cứu 299 trường hợp thấy nồng độ kháng thể tuyến giáp tăng 30% nữ giới tăng 10% nam giới[14] Trong nghiên cứu khác Friedmann, khảo sát người dân địa phương thấy có kháng thể kháng tuyến giáp 42% nữ, 20% nam số bệnh nhân RTTV, có 30-44% bệnh nhân nữ độ tuổi 11-17 tuổi[11] Kháng thể IgG bệnh nhân RTTV có phản ứng với nhiều thành phần nang tóc giai đoạn phát triển[16] 1.3.1.2 Miễn dịch qua trung gian tế bào Rối loạn miễn dịch trung gian tế bào bệnh nhân RTTV bàn cãi Khi sinh thiết tổn thương bệnh nhân RTTV thấy có tăng số lượng tế bào lympho thâm nhiễm nang tóc giai đoạn phát triển khoảng 90%[17] Tế bào giúp T đỡ (CD4) chiếm ưu thâm nhiễm quanh nang tóc, tế bào T ức chế (CD8) ưu nang tóc[2] Trong giai đoạn tiến triển bệnh tế bào T ức chế (CD8) giảm Sự giảm tỷ lệ bới mức độ bệnh Trong T giúp đỡ (CD4) tăng Sự tăng TCD4 giảm TCD8 dẫn đến gia tăng tỷ lệ CD4/CD8 có liên quan đến số lượng tóc bị rụng Việc tìm thấy xâm nhập tế bào lympho xung quanh nang tóc RTTV việc điều trị thành cơng thuốc điều hồ miễn dịch[18] uống cyclosporine, corticoid toàn thân ủng hộ cho giả thuyết chế bệnh sinh RTTV có liên quan đến rối loạn miễn dịch trung gian tế bào 1.3.2 Các Cytokin Các Cytokin dường có vai trị quan trọng RTTV Các Cytokin tác nhân điều biến miễn dịch q trình viêm điều hồ tăng sinh tế bào Nghiên cứu ống nghiệm cho thấy Interleukin-1 alpha, Interleukin-1 beta yếu tố hoại tử khối u alpha (TNF- α) ngăn cản phát triển nang tóc cách làm thay đổi hình thái nang tóc HLA- DR gián tiếp sản xuất INF-Ɣ INF-Ɣ kích thích MHC lớp I, II phần biểu mơ nang tóc Trong thực tế, liều thấp INF-Ɣ thử nghiệm ống nghiệm người bình thường làm đặc quyền miễn dịch nang tóc giai đoạn phát triển Sinh thiết da đầu bệnh nhân RTTV có cytokin thụ thể cytokin[19] Các cytokin tiền viêm cơng nang tóc giai đoạn phát triển, làm giai đoạn phát triển kết thúc sớm chuyển sang giai đoạn ngừng phát triển gây loạn dưỡng nang tóc, liên kết lớp sừng khơng chặt chẽ dẫn đến rụng tóc Các nang tóc khơng bị phá hủy tiếp tục vào giai đoạn phát triển IL-1- chứng minh chất ức chế mạnh phát triển tóc người ống nghiệm[2] 1.3.3 Yếu tố di truyền 1.3.3.1 Yếu tố gen 10 Sự quan trọng yếu tố gen RTTV nhiều tác giả nhấn mạnh trường hợp mắc bệnh có tiền sử gia đình bị RTTV chiếm từ 4- 27% [11] Con người bị mắc bệnh RTTV phả hệ có nguy (lifetime risk) mắc bệnh khoảng 6%[1] Một số tác giả thông báo số trường hợp anh chị em sinh đôi bị rụng tóc [21] Trong nghiên cứu 20 gia đình bị RTTV Hoa Kỳ, Isarael mối liên quan RTTV với vị trí nhạy cảm NST 6, 10, 16,18 Những người có tiền sử gia đình bị RTTV có tiên lượng kém, tiến triển nhanh, hay tái phát kháng điều trị hơn[2] 1.3.3.2 Hệ thống HLA ( Human leukocyte antigen) Hiện có nhiều nghiên cứu hệ thống HLA RTTV [1],[21], [22] Các nghiên cứu cho thấy xiất HLA- DQ3 (DQB1*03) 80% bệnh nhân RTTV Hoa Kỳ, HLA- DQB1*03 tìm thấy bệnh nhân Thổ Nhĩ Kỳ [23] Theo Duvic M, 60% bệnh nhân RTTV có DR4 DRW11 Trong rụng tóc tồn phần (totalis) hay rụng tóc tồn (universalis) ngồi liên quan với DQ3 cịn thấy tăng nồng độ kháng nguyên DR4, DR5, DR11 DQ7[24] Trong nghiên cứu HLA-DRB1 Bỉ Đức, nhóm bệnh 161 bệnh nhân bị RTTV, nhóm chứng gồm 165 bệnh nhân Có khác biệt có ý nghĩa thống kê kiểu gen HLA-DRB1 nhóm bệnh nhóm chứng (6,8% so với 11,2 %, p=0,048) DRB1*04 công nhận yếu tố nguy tăng bệnh RTTV (20,8% so với 13,3%, p=0,012), alen DRB1*0401 chiếm tỷ lệ cao (13,4% so với 7,3%, p=0,014) Khơng có khác biệt alen khác HLA-DRB1[25] 1.3.3.3 Hệ thống non- HLA Du Vivier Munro [26] phát 60 trường hợp bị RTTV số 1000 bệnh nhân có hội chứng Down so với trường hợp số 1000 25 Petricia (2006), “Investigation of the HLA-DRB1 locus in Alopecia areata”, EU J Dermatol Clin, 16, p 3-363 26 Du Vivier, Munro DD (1975), “Alopecia areata, autoimmunity and Down’s syndrome”, Br Med J, 1, p 4-191 27 Tazi- Ahnini R et al (2000), “Structure and plymorphism of th human gene for the interferon- induced p78 protein (MX1): evidence of assocication with alopecia areata in the Down syndrome region”, Hum Genet, 106(6), 45-639 28 Robinson SS, Tasker S (1948), “Alopecia areata associated whith neuro-dermatitis”, Urol Cutan Rev, 52, p 73-468 29 Young E, Bruns HM, Berren L (1978), “ Alopecia areata and atopy (Procceding)”, Dermatologycal, 156, p 16-308 30 Nazila Barahmani MD (2005), “Do alopecia areata and atopic dermatitis share HLA alleles and cytokine profiles”, Nease/ NAAFFinal Report, UT- MD Anderson Cancer Center 31 Skinner RB JR, Light WH et al (1995), “Alopecia areata and precemce cytomegalovirus DNA”, JAMA, 273, p 20-1419 32 Nelson Jackow C et al (1998), “Alopecia areata and cytomegalo virus ifection in twins: genes versus enviroment”, J AM Acad Dermatol, 38(3), 25-418 33 Gilhar A, Paus R, Kalish RS (2007), “Lymphocytes, neuropeptides, and genes involved in alopecia areata”, J Clin Invest, 117, p 27-2019 34 Peters EM, Arck PC (2006), “Hair growth inhibition by psychoemotional stress a mouse model for neural mechanisms in hair growth control”, EXP Dermatol, 15, p 1-13 35 Picardi A, Pasquini P et al (2003), “Psychosomatic factors in firstonset alopecia areata”, Psychosomatics, 44, p 81-374 36 Rook A, Wilkinson DS (1986), Texbook of dermatology, Blackwell Scientific publication, p 1985-1991 37 Bastos Araujo, Poiares Baptista A (1967), “Algunas consideracions sobre 300 casos de plade”, Trab Soc Poturges Dermatol Venereol, 15, p 7-135 38 Trần Văn Tiến, Nguyễn Quý Thái cộng (2012), “Rụng tóc”, Bệnh da không lây nhiễm tập 1, NXB y học Hà Nội, trang 117-121 39 Phạm Thị Tiếng (9/2004), “Rụng tóc Pelade”, Sổ tay tra cứu bệnh da, NXB y học, trang 56-57 40 Jackson D, Church RE, Elbing FJ (1971), “Alopecia areata hair A scanning electron microscopic study”, Br J Dermatol, 85, p 6-242 41 Bran P, Dawber RDR (1984), “Diseases of the nail and their managet”, Oxford: Blackwell Scientific Publications, p 95-192 42 Eckert I, Church RE (1968), “ The pathogenesis of alopecia areata”, Br J Dermatol, 80, p 11-203 43 Fiedler VC, Alaiti S (1996), “Treatment of alopecia areata”, Dermatologic clinics, 14(4), p 733-737 44 Fiedler- Weiss VC, Buys CM (1987), “Evaluation of anthralin in the treatment of alopecia areata”, Arch Dermatol, 123(11), p 1491-1493 45 Fiedler VC (1992), “Alopecia areata: a review of therapy, efticacy, safety and mechanism”, Arch Dermatol, 123, p 29-1519 46 Madani S, Shapiro J (2000), “ Alopecia areata update”, J Am Acad Dermatol, 42(2), 548-566 47 Shapiro J, Price VH (1998), “Hair regrow: therapeutic agents”, DermatolmClin, 16, p 34-56 48 Bộ y tế (2012), “Imutac”, Vidal Việt Nam, NXB y học, p 1258 49 Freyschmidt – Paul P, Ziegler A, McElwee KJ et al (2001), “Treatment of alopecia areata in C3H/ HeJ mice whith the topical immunosuppressant FK506 (tacrolimus), Eur J Dermatol, 11, p 405-409 50 McElwee KJ, Rushton DH, Trachy R et al (1997), “Topical FK506: a potent immunotherapy for alopecia areata? Studies using Dundee experimental bald rat model”, Br J Dermatol, 137, p 491-497 51 Tào Duy Cẩn, hiệu đính Hồng Trọng Quang (2005), “Minoxidil”, Biệt dược thuốc thường dùng, NXB y học, trang 876 52 Buhl AE, Waldon DJ, Baker CA et al (1990), “Minoxidil sulfat is the active metabolite that stimulates hair follicles”, J Invest Dermatol , 95(5), p 7-553 53 Abell E, Munro DD (1973), “Intralesional treatment of alopecia areata with triamcinolone acetonide by jet injection”, Br J Dermatol, 88, p 9-55 54 Muller SA, Rook AI, Kubba R (1980), “Immunohistory and autoantibody studies in alopecia areata”, Br J Dermatol, 10, p 15-509 55 Healy E, Roger S (1993), “ PUVA treatment for alopecia areata- does it work? A restrospective review of 102 case”, British Journal of Dermatology, 129 (1), p 42-49 56 Price VH (1987), “Double – blind, placebo – controlled evaluation of topical minoxidil in extensive alopecia areata”, J Am Acad Dermatol, 16, p 730-736 57 Fiedler VC, Wendrow A et al (1990), “Treatment resistant alopecia areata Response to combination therapy with minoxidil plus anthralin”, Arch Dermatol, 126(6), p 756-759 58 Rigopoulos D, Gregoriou S, Korfitis et al (2007), “Lack of response of alopecia areata to pimecrolimus cream”, Clin Exp Dermatol, 32, p 456-457 59 Jane S, Marfatia YS (2003), “Alopecia areata-pattern in industrial city of Baroda”, Indian J Dermatol Venereol Leprol, 69, p 81-82 60 Fiedler- Weiss VC, “Topical minoxidil solution (1% and 5%) in treatment 0f alopecia areata”, J Am Acad Dermatol, 16(3Pt2), p 730-736 61 Lucky AW, Piacquadio DJ, Ditre CM et al (2004), “A randomized, placebo – controlled trial of 5% and 2% topical minoxidil solutions in the treatment of female pattern hair loss”, J Am Acad Dermatol, 50, p 541-553 62 Bùi Thị Vân (1997), “Một số nhận xét dịch tễ học lâm sàng cận lâm sàng bệnh rụng tóc Pelade”, Luận văn thạc sỹ y học, Học viện Quân y 63 Lê Đức Minh (2005), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng bệnh rụng tóc vùng đánh giá hiệu điều trị tiêm corticoide tổn thương”, Luận văn thạc sỹ y học, Đại học y Hà Nội 64 Trịnh Thị Phượng (2012), “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng hiệu điều trị rụng tóc vùng uống corticoid liều xung nhỏ”, Luận văn bác sỹ chuyên khoa 2, Đại học y Hà Nội 65 Khoa y tế công cộng Đại học y Hà Nội (2004), Giáo trình phương pháp nghiên cứu khoa học y học sức khỏe cộng đồng, NXB y học 66 Else A, Olsen MD et all, “ Alopecia areata investigational assessment guilines”, American Dermatology, vol 51, Number 67 Safavi KH, Muller SA, Suman VI et al (1995), “Incidence of alopecia areata in Olsmted country, Minesota, 1975 through 1989”, Mayo Clin Proc, 70, p 33-628 68 Andrew G Messenger (2011), “Management of alopecia areata”, Br J Dermatol, 149, p 692 69 Chantal Bolduc (2002), “Alopecia areata last update”, Department of Dermatology, University of Montreal, Section of 11 70 Joly P (2006), “The use of methotrexate alone or in combination with low doses of oral corticosteroids in the treatment of alopecia totalis or universalis”, J Am Acad Dermatol, 55(4), p 6-632 71 Talpur P, Vu J, Bassett R et al (2009), “Phase I/ II randomized bilateral half- head comparison of topical bexarotene 1% gel for alopecia areata”, J Am Acad Dermatol, 61, p 592e1-592e9 Lời cảm ơn Thời gian học tập năm đào tạo bác sỹ cao học kết thúc, suốt quãng thời gian trưởng thành lĩnh vực chuyên môn sống, có ngày hơm tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến thầy cơ, bạn bè, đồng nghiệp gia đình ln bên cạnh giúp đỡ Lời cảm ơn xin gửi tới Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Da liễu trường Đại học Y Hà Nội, Bệnh viện Da liễu Trung ương, thầy cô môn trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho học tập nghiên cứu suốt thời gian qua Tôi xin cảm ơn chân thành tới tập thể cán bộ, nhân viên Phòng kế hoạch tổng hợp, Khoa khám bệnh Bệnh viện Da liễu Trung ương giúp đỡ hồn thành nghiên cứu Lịng biết ơn sâu sắc xin dành cho người thầy hướng dẫn PGS TS Phạm Thị Lan, ln bảo tận tình cho tơi phương pháp luận nhiều kiến thức chun mơn bổ ích q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Tri thức biển rộng, ngày học tập thật đáng quý, giảng, buổi giao ban thầy cô giúp cho mở rộng thêm hiểu biết Tôi xin bày tỏ kính trọng, lịng biết ơn tới PGS TS Trần Hậu Khang, chủ nhiệm Bộ môn Da liễu, Giám đốc Bệnh viện Da liễu Trung ương thầy cô Bộ môn Da liễu trường Đại học Y Hà Nội tận tình dạy dỗ, giúp đỡ tơi thời gian học tập thực đề tài Cuối giúp đỡ, động viên cổ vũ gia đình, bạn bè đồng nghiệp động lực to lớn để tơi hồn thành q trình học tập, nghiên cứu Tơi ln ghi nhớ, trân trọng biết ơn giúp đỡ lớn lao tình cảm quý báu Hà Nội, tháng 11 năm 2013 Đào Minh Châu LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam kết cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu luận văn hoàn toàn trung thực tơi xin cam đoan hồn tồn chịu trách nhiệm số liệu luận văn Đào Minh Châu DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT CD4 : Marker tế bào lympho T giúp đỡ CD8 : Marker tế bào T ức chế CYP 3A4 : cytochrome P-450 3A (tên enzym chuyển hóa thuốc gan) DEBR : Dundee experimental bald rat (chuột hói Dundee thử nghiệm) FKBP 12 : protein đặc hiệu nguyên sinh chất tế bào T GMCSF : granulocyte macrophage colony stimulating factor ( yếu tố hóa ứng động đại thực bào, bạch cầu hạt chỗ) HLA : Human leukocyte antigen (kháng nguyên bạch cầu người) IFN : interferon (kháng thể) IgE : Immunoglobulin E IL : Interleukin MHC : major histocompatibility complex (phức hợp hóa hợp mơ chủ yếu) NF-KB : Nuclear Factor – KappaB (yếu tố nhân Kappa B) NK : natural killer (tế bào diệt tự nhiên) RTTV : Rụng tóc vùng SALT : severity of alopecia tool (bộ công cụ đánh giá mức độ rụng tóc) TGF : Transforming Growth Factor (Yếu tố biến đổi tăng trưởng) TNF : tumor necrosis factor (yếu tố hoại tử khối u) UV : ultraviolit (tia tử ngoại) PUVA : psoralene + ultraviolet A (psoralene kết hợp tia cực tím A) UVA : ultraviolet A, ultraviolet B (tia cực tím A, tia cực tím B) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Một vài đặc điểm cấu tạo q trình sinh trưởng tóc 1.2 Phân loại rụng tóc 1.2.2 Rụng tóc khơng sẹo 1.3 Căn sinh bệnh học rụng tóc vùng 1.3.1 Tự miễn dịch 1.3.2 Các Cytokin 1.3.3 Yếu tố di truyền 1.3.4 Yếu tố địa 11 1.3.5 Yếu tố nhiễm trùng .11 1.3.6 Sang chấn tâm lý 11 1.3.7 Tuổi giới 12 1.4 Triệu chứng lâm sàng 12 1.4.2 Các thể lâm sàng RTTV 14 1.5 Mô bệnh học 15 1.6 Chẩn đoán xác định .15 1.6.1 Triệu chứng lâm sàng 15 1.6.2 Mô bệnh học 16 1.7 Chẩn đoán phân biệt 16 1.7.1 Rụng tóc Androgen 16 1.7.2 Tật nhổ tóc 16 1.7.3 Rụng tóc bệnh giang mai (gặp giang mai giai đoạn II) 16 1.8 Điều trị 16 1.9 Phương pháp điều trị bôi tarcrolimus tổn thương 18 1.9.1 Đại cương tarcrolimus [4],[48] 18 1.9.2 Vai trò Tacrolimus điều trị RTTV 23 1.10 Phương pháp điều trị Minoxidil 2% tổn thương 24 1.11 Tình hình nghiên cứu bệnh rụng tóc vùng Việt Nam giới 29 CHƯƠNG 32 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 Đối tượng nghiên cứu 32 2.1.1 Đối tượng 32 2.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 32 2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 32 2.2 Phương pháp nghiên cứu .33 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 33 - Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng[65] 33 2.2.2 Cỡ mẫu 33 2.2.3 Vật liệu nghiên cứu: .34 2.2.4 Các bước tiến hành .34 2.2.5 Các biến số số nghiên cứu .35 2.2.5.1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng .35 2.2.5.2 Đánh giá hiệu điều trị 37 2.3 Kỹ thuật thu thập số liệu 39 2.4 Thời gian địa điểm nghiên cứu .39 2.5 Xử lý số liệu 39 2.6 Đạo đức nghiên cứu 39 CHƯƠNG 40 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .40 3.1 Đặc điểm lâm sàng yếu tố liên quan đến bệnh rụng tóc vùng 40 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng yếu tố liên quan đến bệnh rụng tóc vùng Bệnh viện Da liễu Trung ương từ tháng 3/2013- tháng 8/2013 được phân tích 62 bệnh nhân khai thác làm bệnh án Chúng cho 62 bệnh nhân bốc thăm ngẫu nhiên để chia vào nhóm, nhóm có 31 bệnh nhân .40 3.1.1 Tình hình bệnh RTTV 40 Nhận xét: Bảng 3.8 43 -Có 62,9% bệnh nhân khơng có bệnh phối hợp 43 -29% bệnh nhân bị bệnh địa dị ứng viêm da địa, viêm mũi dị ứng .43 -Có bệnh nhân(1,6%) bị bệnh bạch biến, 6,5 % bệnh nhân mắc bệnh phối hợp khác viêm dày, gout, thối hóa khớp, viêm đại tràng 43 - Không gặp bệnh nhân mắc bệnh tuyến giáp, lichen phẳng, lupus ban đỏ hệ thống 43 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng .43 3.2.Kết điều trị .48 Chúng chia ngẫu nhiên 62 bệnh nhân vào nhóm, nhóm gồm 31 bệnh nhân: nhóm nhóm nghiên cứu điều trị kết hợp Tacrolimus 0,1% với Minoxidil 2% thuốc uống; nhóm nhóm đối chứng điều trị Minoxidil 2% thuốc uống 48 3.2.1 Kết điều trị .49 3.2.1.1 Kết điều trị nhóm 49 Nhận xét: Bảng 3.20 .54 - 22 bệnh nhân (88%) nhóm nghiên cứu có thời gian mắc bệnh trước đến khám từ tháng kết điều trị sau tháng tiến triển tốt, có bệnh nhân (12%) có thời gian mắc bệnh tháng có tiến triển tốt 54 - Có bệnh nhân tiến triển kém, bệnh nhân (50%) có thời gian mắc bệnh tháng, bệnh nhân có thời gian mắc bệnh tháng .54 - Kết điều trị bệnh theo thời gian mắc bệnh khác biệt có ý nghĩa thống kê với P>0,05 54 3.2.2 Tác dụng không mong muốn 54 3.2.3 Sự xuất tổn thương điều trị 55 CHƯƠNG 56 BÀN LUẬN 56 4.1 Đặc điểm lâm sàng yếu tố liên quan đến bệnh rụng tóc vùng 56 4.1.1 Tỷ lệ bệnh theo tuổi 56 4.1.2 Tỷ lệ bệnh theo giới 57 4.1.3 Địa dư 57 4.1.4 Nghề nghiệp 58 4.1.5 Các yếu tố liên quan đến bệnh 58 4.2 Biểu lâm sàng 60 4.2.1 Thời gian mắc bệnh (tính từ phát bệnh bệnh nhân đến khám) 60 4.2.2 Vị trí tổn thương phối hợp 61 4.2.3 Sợi tóc dấu “chấm than” .62 4.2.4 Số lượng tổn thương .62 4.2.5 Diện tích tổn thương (so với da đầu) 62 4.2.6 Mức độ rụng tóc (diện tích tóc so với da đầu) .63 4.3 Đánh giá hiệu điều trị RTTV bôi Tacrolimus 0,1% Minoxidil 2% .64 4.3.1 Hiệu điều trị 64 4.3.2 Đánh giá tác dụng không mong muốn 70 Trong nghiên cứu chúng tơi nhóm khơng gặp trường hợp có tác dụng khơng mong muốn rát bỏng, ngứa, banđỏ, viêm nang lông, khô da bong vảy.v.v 70 Kết chún phù hợp với kết Lucky AW cộng [61] khơng có tác dụng khơng mong muốn nhóm điều trị Minoxidil 5% nhóm điều trị Minoxidil 2% 70 Trong nghiên cứu Fiedler VC cộng [57] điều trị kết hợp minoxidil 5% với Anthralin 0,5% có bệnh nhân có phản ứng kích ứng nặng phải loại khỏi nghiên cứu, tất bệnh nhân lại có viêm da kích ứng từ nhẹ đến vừa 71 Một nghiên cứu mù đơn 42 bệnh nhân rụng tóc vùng bơi gel Bexarotene 1% có 73% bệnh nhân có số kích ứng da [71] .71 Trong nghiên cứu Lê Đăng Minh [63], nhóm điều trị tiêm corticoid (triamcinolon acetonid) có 46,8% bệnh nhân có teo da điểm, 100%bệnh nhân có đau, 6,2% có tăng sắc tố Nhóm điều trị corticoid bơi ( Flucinar) có 16,7% bệnh nhân bị đỏ da giãn mạch kéo dài, 6,6% giảm sắc tố, 10% có tăng sắc tố 71 Từ cho thấy phương pháp điều trị kết hợp Minoxidil Tacrolimus 0,1% có tính an tồn cao .71 4.3.3 Đánh giá xuất tổn thương điều trị 71 KẾT LUẬN 73 KIẾN NGHỊ 75 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1: Tỷ lệ mắc bệnh theo tuổi(n=62) 40 Bảng 3.2 Phân bố bệnh theo giới (n=62) 40 Giới .41 Số bệnh nhân (n) 41 Tỷ lệ (%) .41 Nam 41 30 41 48,4 .41 Nữ .41 32 41 51,6 .41 Tổng số .41 62 41 100 41 Nhận xét: Bảng 3.2 .41 - Tỷ lệ mắc bệnh nữ 51,6%, cao nam 48,4% 41 - Tỷ số bệnh nhân nữ/nam = 1,07/1, tỷ lệ mắc bệnh nam nữ ngang 41 Bảng 3.3 So sánh tuổi trung bình theo giới(n=62) 41 Bảng 3.4 Phân bố theo địa dư (n=62) 41 Bảng 3.5: Phân bố theo nghề nghiệp (n=62) 41 Bảng 3.6 Tiền sử gia đình bị RTTV (n=62) 42 Bảng 3.7 Tiền sử cá nhân bị RTTV (n=62) .42 43 Bảng 3.8 Bệnh phối hợp (n=62) 43 Bảng 3.9 Thời gian mắc bệnh (n=62) 44 Bảng 3.10 Vị trí tổn thương phối hợp RTTV(n=62) .45 Nhận xét: Bảng 3.10 45 -Có 8,1 % trường hợp có thương tổn móng phối hợp, tất thương tổn loạn dưỡng móng mức độ nhẹ 45 -Chỉ có bệnh nhân (1,6%) có rụng lơng mày, khơng có thương tổn phối hợp vị trí khác (râu, lông mi.v.v.) .45 Bảng 3.11 Tỷ lệ bệnh nhân có sợi tóc dấu “chấm than” (n=62) .45 Bảng 3.12 Phần trăm diện tích thương tổn (n=62) 46 Bảng 3.13 Mức độ bệnh (n=62) 47 Nhận xét: Bảng 3.13 47 - Hầu hết bệnh nhân bị bệnh thể nhẹ, chiếm 80,6% 47 - Mức độ trung bình, nặng tương ứng 14,5% 4,8% ,khơng có mức độ nặng 47 - Ở mức độ bệnh nhẹ, nhóm đối chứng chiếm tỷ lệ cao nhóm nghiên cứu, thấp mức độ bệnh trung bình nặng .47 Bảng 3.14 So sánh diện tích rụng tóc trung bình nhóm nam nữ(n=62) .48 Nhận xét: Bảng 3.14 48 - Phần trăm diện tích thương tổn nhỏ nam nữ 4% 48 - Phần trăm diện tích vùng rụng tóc lớn nam 70%, nữ 54% 48 - Trung bình phần trăm diện tích thương tổn nam 17,4%, nữ 12%, khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê P>0,05 .48 49 Nhận xét: Biểu đồ 3.3 49 - Sau tháng có bệnh nhân (29%) tiến triển trung bình, chưa có bệnh nhân tiến triển tốt .49 - Sau tháng có bệnh nhân (9,6%) tiến triển tốt, 26 bệnh nhân (83,9%) tiến triển trung bình 49 - Sau tháng điều trị số bệnh nhân tiến triển tốt tăng lên 24 bệnh nhân (77,4%), trung bình bệnh nhân (16,1%), có bệnh nhân (6,5%) tóc chưa mọc mọc 49 50 Nhận xét: Biểu đồ 3.4 50 -Sau tháng điều trị khơng có bệnh nhân tiến triển tốt, bệnh nhân (16,1%) tiến triển trung bình 50 -Sau tháng diều trị số bệnh nhân tiến triển tốt bệnh nhân (12,9%) .50 - Sau tháng điều trị số bệnh nhân tiến triển giảm bệnh nhân (12,9%),bệnh nhân tiến triển tốt 15 bệnh nhân (48,4%), lại bệnh nhân trung bình chiếm 38,7% 50 Bảng 3.15 Kết điều trị nhóm1 đánh giá theo SALT Hoa Kỳ (n=31) 50 Nhận xét: Bảng 3.15 50 - Sau tháng khơng có bệnh nhân tiến triển tốt, sau tháng số bệnh nhân tiến triển tốt tăng lên 25 bệnh nhân (80,6%) .51 - Sau tháng số bệnh nhân tiến triển 21 bệnh nhân (67,7%), sau tháng giảm xuống bệnh nhân (6,5%) 51 - Kết cho thấy hiệu điều trị nhóm nghiên cứu tăng theo thời gian có ý nghĩa thống kê với P0,05 .53 53 Nhận xét: Biểu đồ 3.5 53 ... tồn hiệu khơng? Hiện chưa có cơng trình nghiên cứu phương pháp điều trị Vì chúng tơi tiến hàmh nghiên cứu đề tài: ? ?Nghiên cứu hiệu điều trị bệnh rụng tóc vùng tacrolimus 0,1% kết hợp với minoxidil. .. cứu hiệu điều trị Tacrolimus chỗ bệnh rụng tóc vùng? ??.[5] - Fiedler- Weiss VC đánh giá minoxidil chỗ (1% 5%) điều trị rụng tóc vùng. [60] - Lucky AW, Piacquadio DJ cộng so sánh hiệu điều trị minoxidil. .. rụng tóc vùng uống corticoid liều xung nhỏ.[64] Hiện chưa có nghiên cứu nghiên cứu điều trị RTTV phương pháp bôi tacrolimus 0,1% kết hợp với minoxidil 2%  32 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN