Nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát của bài thuốc HA 02 (TT)

1 Phần A: GIỚI THIỆU LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng huyết áp (THA) bệnh tim mạch, mạn tính, có xu hướng ngày phát triển với biến chứng nguy hiểm Ở Việt Nam, năm 1960 thống kê tần suất THA người lớn phía Bắc 1%, 30 năm sau (1992), tỉ lệ 11,7% năm 2002 tỉ lệ 16,3% Ước tính nước ta có khoảng 6,85 triệu người bị THA biện pháp hữu hiệu đến năm 2025 có khoảng 10 triệu người bị THA YHHĐ có nhiều loại thuốc có tác dụng kiểm soát huyết áp Tuy nhiên bên cạnh hiệu điều trị thuốc hóa dược có hạn chế định tác dụng không mong muốn giá thành điều trị, người bệnh phải dùng thuốc lâu dài Vì tìm kiếm loại thuốc điều trị có hiệu quả, độc hại, sẵn nguyên liệu nước cần thiết ý nghĩa thực tiễn cao Bài thuốc HA - 02 xây dựng dựa lý luận YHCT nguyên nhân, chế bệnh sinh bệnh THA, kết hợp với thành nghiên cứu Y học đại (YHHĐ) YHCT điều trị, sở thuốc nghiệm phương “Thiên ma câu đằng ẩm” Để có thêm sở khoa học góp phần làm phong phú thêm việc áp dụng thuốc YHCT điều trị THA, tiến hành đề tài "Nghiên cứu hiệu điều trị bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát thuốc HA - 02" MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI Đánh giá độc tính bán trường diễn số tác dụng dược lý thuốc HA - 02 mô hình chuột tăng huyết áp thực nghiệm Nghiên cứu tác dụng điều trị tính an toàn thuốc HA - 02 bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát độ Ý NGHĨA THỰC TIỄN VÀ ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Luận án công trình khoa học tiến hành nghiên cứu cách hệ thống từ tiền lâm sàng đến lâm sàng ứng dụng điều trị bệnh nhân THA - Nghiên cứu tiền lâm sàng; đánh giá độc tính cấp, độc tính bán trường diễn thuốc Đồng thời đánh giá tác dụng hạ huyết áp thuốc mô hình gây THA động vật thực nghiệm bước đầu tìm hiểu chế gây hạ huyết áp (tác dụng giãn mạch làm tăng nồng độ Nitric Oxide, PG-E2 nhóm chuột THA, tác dụng điều chỉnh rối loạn lipid) làm sở khoa học cho ứng dụng lâm sàng - Nghiên cứu lâm sàng Tiến hành nghiên cứu đánh giá tác dụng hạ huyết áp tác dụng không mong muốn thuốc HA - 02 sau 21 ngày uống thuốc, nghiên cứu 90 bệnh nhân THA độ 2, có so sáng với 30 bệnh nhân uống thuốc hóa dược Telmisartan Kết nghiên cứu chứng minh thuốc có tác dụng hạ huyết áp tác dụng phụ điều trị cho BN tăng huyết áp góp phần làm sáng tỏ lý luận YHCT bước 2 đại hóa YHCT việc làm có ý nghĩa khoa học, thực tiễn Đặc biệt nước ta nước có bề dầy truyền thống sử dụng YHCT để chăm sóc sức khoẻ cộng đồng kết đề tài luận án đóng góp thiết thực Cấu trúc luận án: Ngoài phần đặt vấn đề kết luận, luận án có chương: Chương 1: Tổng quan tài liệu 37 trang Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu 26 trang Chương 3: Kết nghiên cứu 34 trang Chương 4: Bàn luận 42 trang Luận án có: 58 bảng, biểu đồ, hình, sơ đồ, phụ lục, 118 tài liệu tham khảo (tiếng Việt 66, tiếng Anh 37, tiếng Trung Quốc 15) Phần B: NỘI DUNG LUẬN ÁN Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Định nghĩa, chế bệnh sinh, tiêu chuẩn chẩn đoán điều trị tha theo YHHĐ * Định nghĩa phân loại THA Theo tổ chức y tế giới (World Health Organization) người trưởng thành (≥ 18 tuổi) gọi THA động mạch khi: Đo HA phương pháp kinh điển: có huyết áp tâm thu (HATT) lớn 140 mmHg huyết áp tâm trương (HATTr) lớn 90 mmHg Đo HA liên tục 24 giờ, trung bình HA 24 lớn 125/85 mmHg Có nhiều cách phân loại THA: - Phân loại theo nguyên nhân: gồm THA nguyên phát THA thứ phát - Phân độ THA gồm THA độ 1, độ THA độ - Phân giai đoạn THA gồm THA giai đoạn I, THA giai đoạn II THA giai đoạn III * Cơ chế bệnh sinh tăng huyết áp Hiện chưa rõ chế bệnh sinh THA số yếu tố khẳng định: - Vai trò hệ thần kinh giao cảm: cường giao cảm đồng thời gây co thắt động mạch ngoại vi động mạch thận dẫn đến THA - Vai trò hệ Renin - Angiotensin - Aldosteron: Hệ thống tham gia vào chế bệnh sinh THA theo chế làm tăng cung lượng tim gây co mạch làm tăng sức cản ngoại vi - Rối loạn chức tế bào nội mạc thành động mạch: tăng sinh yếu tố co mạch, giảm yếu tố giãn mạch gây tăng sức cản ngoại vi làm THA 3 - Thuyết tác dụng phối hợp yếu tố gây THA: Từ bất thường ban đầu dẫn đến rối loạn hàng loạt yếu tố gây THA * Điều trị THA Các biện pháp điều trị bao gồm điều chỉnh lối sống (chế độ ăn luyện tập) dùng thuốc Các thuốc điều trị THA biết đến gồm: thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế thần kinh giao cảm, thuốc ức chế kênh calci, ức chế enzym chuyển thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II Dựa chế tác động chia thành nhóm lớn: thuốc lợi tiểu, thuốc tác động lên hệ thần kinh giao cảm thuốc giãn mạch 1.2 Nguyên nhân, chế bệnh sinh, biện chứng nguyên tắc điều trị tha theo YHCT - Y học cổ truyền (YHCT) bệnh danh THA, biểu triệu chứng chúng thuộc phạm trù chứng “Huyễn vựng” - Nguyên nhân phát sinh chứng huyễn vựng có liên quan đến: + Rối loạn tình chí yếu tố nguyên nhân gây chứng huyễn vựng Tức giận mức, căng thẳng kéo dài làm cho can khí uất trệ Uất lâu ngày hóa hỏa làm tổn thương can âm dẫn đến can dương thượng cang + Do ăn uống: no, đói thất thường, ăn nhiều chất béo, ngọt, uống nhiều rượu làm tổn thương tỳ vị dẫn đến thủy thấp ngưng tụ thành đàm, đàm trọc thượng nhiễu làm trở trệ mạch lạc mà phát sinh bệnh + Do nội thương hư tổn: Lao động sức, ăn uống bồi dưỡng kém, làm việc nghỉ ngơi chưa hợp lý, dục vọng nhiều làm hao thương khí âm; tuổi cao làm chức tạng thận suy giảm, thận âm bất túc không nuôi dưỡng can mộc làm cho can thận âm hư, âm hư hỏa vượng, hỏa sinh phong, nội phong nhiễu loạn gây nên bệnh - Bệnh THA phân làm thể chính: + Thể can dương thượng cang: đau đầu, đầu căng tức, hoa mắt, chóng mặt, sắc mặt hồng, mắt đỏ, dễ cáu, dễ gắt, ngủ ít, ngủ hay mê, miệng họng khô; bệnh thường nặng lên bệnh nhân bực dọc cáu giận; chất lưỡi hồng, rêu lưỡi vàng, mạch huyền + Thể can thận âm hư: đau đầu, hoa mắt, chóng mặt, ù tai, đau lưng, mỏi gối, hay quên, ngũ tâm phiền nhiệt, hồi hộp, trống ngực, ngủ, chất lưỡi hồng, rêu lưỡi ít, mạch tế sác + Thể âm dương lưỡng hư: đau đầu, chóng mặt, ù tai, hồi hộp, trống ngực, ngủ, ngủ hay mê, vận động khó thở, đau lưng, mỏi gối, di tinh, tiểu tiện nước tiểu trong, số lượng nhiều,chất lưỡi nhạt màu, rêu lưỡi ít, mạch trầm tế, vô lực + Thể đàm trọc nội trở: đầu căng nặng đau, đầy tức ngực, hồi hộp, trống ngực, mệt mỏi, buồn nôn xuất tiết nhiều đờm dãi, chân tay tê bì, rêu lưỡi dầy, trơn bẩn nhớp, mạch hoạt - Nguyên tắc chung điều trị THA là: Bệnh cấp trị tiêu, bệnh hoãn trị tiêu trị Trị dùng pháp điều chỉnh cân âm dương can, thận Trị tiêu dùng 4 pháp hành khí, hoạt huyết trừ đàm Trong trình tiến triển bệnh, hư tiêu thực xuất pháp điều trị là: bình can tức phong, trừ đàm hóa trọc, hoạt huyết lợi thủy kết hợp với tư dưỡng can thận 1.3 Thuốc HA - 02 Thành phần thuốc “HA - 02” Tên thuốc Tên khoa học Liều Thạch minh Concha Haliotidis 20g Câu đằng Ramulus Uncariae Cum Uncis 20g Thiên ma Rhizoma Gastrodiae 15g Bạch thược Radix Paconiae alba 15g Đương quy Radix Angelicae sinensis 15g Xuyên khung Rhizoma chuanxiong 12g Ngưu tất Radix Achyranthis bidentatae 12g Đại hoàng Rhizoma Rhei 6g Trạch tả Rhizoma Alismatis 12g Ích mẫu Herba Leonuri 20g Bình vôi Stephania glabra 12g Đỗ trọng Cortex Eucommiae 15g Chỉ xác Fructus Citri aurantii 12g Tang ký sinh Ramulus Lorantoran parasiticus 15g Đan sâm Radix Salviae militiorrhizae 20g - Tác dụng: bình can, tiềm dương, tư bổ can thận, trừ đàm lợi thủy - Nguồn gốc, xuất sứ thuốc: thuốc cấu tạo sở thuốc cổ phương Thiên ma câu đằng ẩm, gia giảm vị thuốc liều lượng cho phù hợp với thực tế điều trị nguồn dược liệu nước Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nghiên cứu thực nghiệm động vật 2.1.1 Chất liệu, đối tượng, địa điểm nghiên cứu * Thuốc dùng nghiên cứu Thuốc HA - 02 dạng dịch chiết có tỷ lệ 1:1, cô cách thủy đến đậm độ đặc cho chuột uống kim đầu tù chuyên dụng, cao đạt tỷ lệ 4: (4 gam dược liệu/ml), dùng cao đặc để đánh giá độc tính bán trường diễn động vật thực nghiệm 5 * Đối tượng nghiên cứu: 128 chuột nhắt trắng dòng Swiss giống, trọng lượng 20 ± 2g/con, chia 60 thực nghiệm xác định độc tính bán trường diễn 68 thực nghiệm tác dụng hạ HA Chuột thí nghiệm Ban cung cấp động vật thí nghiệm (HVQY) cung cấp, động vật ăn, uống theo tiêu chuẩn động vật nghiên cứu * Địa điểm nghiên cứu: Khoa sinh lý bệnh -HVQY từ tháng 06/ 2012 đến 12/2013 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 2.1.2.1 Xác định độc tính bán trường diễn thuốc HA - 02 - Xác định theo phương pháp Abraham, quy định WHO quy chế đánh giá tính an toàn hiệu lực thuốc Cổ truyền Bộ Y tế - 60 chuột nhắt trắng chia làm lô, lô 20 con, lô chứng: uống nước cất, lô trị uống thuốc HA – 02 với liều 80g/kg lô trị 240g/kg/ngày (tương đương gấp 4,5 lần liều dùng người) lô trị 2, uống liên tục 30 ngày Đánh giá ảnh hưởng thuốc lên tình trạng chung thay đổi thể trọng, lên quan tạo máu, chức gan, thận chuột thí nghiệm 2.1.2.2 Nghiên cứu mô hình chuột gây tăng huyết áp * Gây mô hình tăng huyết áp thực nghiệm - Nguyên lý: kết hợp chế độ ăn giàu chất béo với uống nước muối 2% sử dụng corticoid kéo dài tuần - Phương pháp: 68 chuột khỏe mạnh chia thành nhóm: + Lô chứng: 18 chuột khỏe mạnh: cho ăn thức ăn chuẩn Viện Vệ sinh dịch tễ Trung ương cung cấp, uống nước + Lô gây THA: 50 chuột: cho ăn viên thức ăn tạo cám gạo (60%), mỡ lợn (30%), lòng đỏ trứng + sữa béo + lạc nhân (10%), uống nước NaCl 2% thay cho nước thông thường, tiêm bắp thuốc Kcort với liều 50mg/kg/lần x lần/tuần Chuột chẩn đoán THA HATT ≥ 140mmHg * Nghiên cứu tác dụng thuốc HA - 02 chuột THA - 54 chuột (18 chuột khỏe mạnh, 36 chuột THA) kiểm tra chia ngẫu nhiên thành lô, lô 18 con: + Lô chứng 1: 18 chuột khỏe mạnh, uống nước + Lô chứng 2: 18 chuột THA, uống nước + Lô trị: 18 chuột THA, uống thuốc HA - 02, với liều 52,8g/kg/ngày - Các tiêu nghiên cứu + Ảnh hưởng thuốc lên cân nặng: cân trọng lượng chuột cân điện tử, lần/tuần, so sánh số cân nặng trước sau điều trị + Tác dụng hạ HA thuốc: sau 30 ngày uống thuốc, tiến hành đo HA chuột nhóm Đánh giá hiệu hạ HA thuốc thực nghiệm dựa vào tỷ lệ% giảm HA so với trước điều trị quy định mức giảm HA sau: Hiệu rõ (tốt): HATT giảm ≥ 15mmHg 6 15mmHg < Có hiệu (khá) ≥ 5mmHg Không hiệu quả: HATT giảm < 5mmHg không giảm + Tác dụng thuốc lên chuyển hóa Lipid máu: sau 30 ngày uống thuốc, tiến hành lấy máu, định lượng chlesterol triglycerid huyết tương + Tác dụng thuốc lên NO prostaglandin E2: định lượng nồng độ NO prostaglandin E2 máu ngoại vi chuột kít thương phẩm vào ngày thứ 30 đợt điều trị Các kết thu được, so sánh nhóm điều trị nhóm chứng 2.2 Nghiên cứu lâm sàng bệnh nhân 2.2.1 Địa điểm, thời gian chất liệu nghiên cứu * Nghiên cứu thực khoa YHCT, Khoa tim mạch (BVQY-103), từ tháng 04 năm 2014 đến tháng 10 năm 2015 * Chất liệu nghiên cứu: - Thuốc nghiên cứu: Thuốc HA - 02 dạng cao lỏng tỷ lệ 1/1 Liều dùng: 110ml/lần, ngày uống lần (tương đương 4,4g/kg thể trọng/ngày) - Thuốc đối chứng: telmisartan (Micardis 40mg) Uống 01 viên/ngày 2.2.2 Đối tượng nghiên cứu 120 BN (90 BN nghiên cứu, 30 BN đối chứng) chẩn đoán THA nguyên phát, điều trị nội trú khoa YHCT, Khoa tim mạch (BVQY - 103) 2.2.2.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân - Bệnh nhân hai giới (nam nữ), tuổi ≥ 40 - Bệnh nhân phát THA, chưa điều trị điều trị không thường xuyên thuốc hạ HA; BN dùng thuốc hạ HA ngưng thuốc dùng từ 3-5 ngày trước vào viện - Bệnh nhân không sử dụng loại thuốc điều trị bệnh kèm mà có ảnh hưởng đến HA - Tự nguyện tham gia nghiên cứu * Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân theo Y học đại Bệnh nhân THA nguyên phát độ giai đoạn I II có số đo HATT, HATr biểu tổn thương quan đích theo tiêu chuẩn chẩn đoán Hội tim mạch, Hội THA Việt Nam (VSH/VNHA) (2014), Hội tim mạch, Hội THA Châu âu 2013 * Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân theo Y học Cổ truyền Bệnh nhân THA thuộc thể bệnh YHCT: can dương thượng cang, can thận âm hư đàm trọc nội trở theo tiêu chuẩn chẩn đoán “Nguyên tắc đạo nghiên cứu thuốc Tân dược, thuốc Trung dược” 2002, Bộ Y tế Trung Quốc 2.2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu - Bệnh nhân bị bệnh THA độ 3; giai đoạn III - Tăng HA thứ phát, THA nặng, ác tính, tiến triển - Tăng HA có kèm theo bệnh lý cấp tính - Bệnh nhân bị bệnh mạn tính xơ gan, lao phổi, suy thận 7 - Bệnh nhân có thai cho bú - Phụ thuộc thuốc tân dược tăng huyết áp kháng trị - YHCT: Thể âm dương lưỡng hư 2.2.2.3 Tiêu chuẩn ngừng nghiên cứu - Bệnh nhân từ chối tiếp tục tham gia nghiên cứu không tuân thủ quy định điều trị - Bệnh nhân phải dừng nghiên cứu thuốc YHCT không khống chế HA gây tác dụng phụ mức 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu thiết kế theo phương pháp mở, tiến cứu, so sánh theo chiều dọc có đối chứng 120 BN chia ngẫu nhiên thành nhóm: - Nhóm HA - 02 (1): 90 bệnh nhân điều trị thuốc HA 02, ngày uống lần, uống vào sau bữa ăn vào lúc 8h30 15h30, lần uống 110 ml - Nhóm Telmisartan (2): 30 bệnh nhân điều trị thuốc telmisartan 40mg x viên/ ngày, uống vào buổi sáng Tất 120 bệnh nhân khám toàn diện lâm sàng YHHĐ YHCT, làm xét nghiệm cận lâm sàng, làm bệnh án theo mẫu thống Thời gian điều trị liên tục 21 ngày Trong trình điều trị 120 bệnh nhân theo dõi HA hàng ngày HA kế thủy ngân, Theo dõi HA holter HA cho 45 BN nhóm HA – 02 30 BN nhóm Telmisartan vào thời điểm trước điều trị kết thúc điều trị Các xét nghiệm huyết học, sinh hóa máu, điện tim, siêu âm tim làm lần trước sau điều trị, đánh giá kết điều trị sau 21 ngày 2.2.3 Các tiêu đánh giá kết Kết NC tác dụng hạ HA, biến thiên HA thuốc HA - 02 qua đo HA Holter HA tính thời điểm trước - sau điều trị (N0 - N21) Kết NC tác dụng thuốc HA - 02 số xét nghiệm cận lâm sàng triệu chứng lâm sàng tính thời điểm: trước - sau điều trị (N0 - N21) 2.2.3.1.Hiệu điều trị bệnh THA thuốc HA - 02 theo YHHĐ - Tác dụng hạ huyết áp: + Đánh giá tác dụng hạ HA qua đo HA kế thủy ngân: Hiệu thuốc HATT, HATTr thông qua tỷ lệ% giảm số HATT HATTr bệnh nhân nghiên cứu so với trước điều trị 8 Đánh giá hiệu hạ HA dựa vào mức độ giảm HATB Bảng 2.10: Hiệu hạ huyết áp theo HATB Mức giảm HATB (mmHg) Tốt ≥ 21 Khá 11-20 Trung bình - 10 Không hiệu ≥5 Hiệu điều trị dựa vào tỷ lệ% HA mục tiêu đạt sau điều trị Theo hướng dẫn chẩn đoán điều trị THA Bộ y tế Việt Nam 2010, HA mục tiêu cần đạt < 140/90mmHg + Đánh giá thay đổi hình thái HA dựa vào kết Holter HA 24 trước sau điều trị - Tác dụng thuốc chuyển hóa lipid máu: Đánh giá tác dụng thuốc chuyển hóa lipid thông qua thay đổi nồng độ cholesterol toàn phần, LDL-c, HDL-c triglycerid máu trước sau điều trị - Tác dụng thuốc biến chứng quan đích: Đánh giá tác dụng điều trị tổn thương quan đích thông qua biến đổi thông số siêu âm tim, điện tim trước sau điều trị 2.2.3.2 Hiệu điều trị thuốc HA - 02 theo YHCT - Triệu chứng chủ quan: đánh giá theo mức độ vào% giảm triệu chứng lâm sàng, dựa theo “Nguyên tắc đạo nghiên cứu lâm sàng thuốc Tân dược, thuốc Trung dược” 2002, Bộ Y tế Trung Quốc Công thức tính: Mức giảm (%) = (Điểm trước điều trị) - (Điểm sau điều trị) (Điểm trước điều trị) x 100 Bảng 2.11: Tiêu chuẩn đánh giá hiệu lâm sàng theo YHCT Kết điều trị Mức độ giảm triệu chứng lâm sàng Hiệu tốt ≥ 70% Có hiệu 30% ≤ mức giảm < 70% Không hiệu Không thay đổi, giảm < 30% - Đánh giá hiệu hiệu hạ HA thể bệnh YHCT qua đo HA huyết áp kế thủy ngân 2.2.3.3 Tác dụng không mong muốn thuốc HA - 02 + Lâm sàng: thông qua theo dõi xuất triệu chứng dị ứng, rối loạn tiêu hóa, bồn chồn ngủ trình điều trị + Cận lâm sàng: đánh giá ảnh hưởng thuốc lên quan tạo máu, chức gan, thận thông qua biến đổi xét nghiệm huyết học sinh hoá, trước sau điều trị 2.2.4 Phương pháp xử lý số liệu Các số liệu phân tích xử lý phương pháp thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS 20.0 Giá trị tiêu nghiên cứu trình bày dạng số trung bình ± độ lệch chuẩn ( X ± SD) với độ tin cậy 95% So sánh kết trước sau điều trị theo cặp kiểm định T- test Đánh giá kết hạ áp Holter HA 24 trước sau điều trị test ANOVA Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 p < 0,01 9 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Kết nghiên cứu thực nghiệm động vật 3.1.1 Độc tính bán trường diễn thuốc HA - 02 Liều 80g/kg/ngày 240g/kg/ngày (tương đương gấp 4,5 lần liều dùng người), uống liên tục 30 ngày cho thấy: + Tình trạng chung thay đổi thể trọng: thuốc HA - 02 mức liều không ảnh hưởng xấu đến tình trạng chung gia tăng trọng lượng chuột + Ảnh hưởng thuốc đến quan tạo máu: Sau 30 ngày uống thuốc, xét nghiệm đánh giá chức tạo máu: số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu hàm lượng hemoglobin thay đổi ý nghĩa (p > 0,05) nhóm chứng nhóm nghiên cứu thời điểm trước sau 30 ngày uống thuốc + Ảnh hưởng thuốc HA - 02 đến gan: Sau 30 ngày uống thuốc, xét nghiệm đánh giá chức gan: (nồng độ AST, ALT), thay đổi ý nghĩa (p > 0,05) nhóm chứng nhóm nghiên cứu (bảng 3.3).Quan sát đại thể gan nói riêng quan khác nói chung chuột lô chứng lô trị (liều 80g/kg/ngày 240g/kg/ngày) không thấy có biểu bệnh lý Hình thái vi thể gan chuột lô chứng lô thử không thấy có khác biệt, bè gan tiểu thùy gan không thay đổi cấu trúc, tế bào gan không bị tổn thương thoái hóa, xâm nhập viêm (hình 3.1; 3.2; 3.3) Chứng tỏ liều thuốc HA - 02 dùng không gây tổn thương hủy hoại tế bào gan + Ảnh hưởng thuốc HA - 02 đến thận: Kết xét nghiệm máu thời điểm trước sau 30 ngày uống thuốc cho thấy: nồng độ creatinin và ure máu chuột hai lô uống thuốc HA - 02 khác biệt có ý nghĩa (p > 0,05) so với lô chứng so sánh thời điểm trước sau 30 ngày uống thuốc (bảng 3.3) Trên tiêu mô bệnh học thận hai lô uống thuốc HA - 02 thấy rõ tiểu cầu thận, khoang Bowman, tế bào ống thận nhau, rõ cấu trúc, tế bào biểu mô ống thận bình thường, khe thận hẹp, mao mạch máu thành mỏng, tế bào nội mô rõ: hình ảnh cấu trúc vi thể vùng vỏ vùng tủy thận, cầu thận ống thận bình thường chuột lô chứng, không thấy hình ảnh tổn thương lô chuột uống thuốc thử HA - 02 (Ảnh 3.4, 3.5 3.6) 3.1.2 Tác dụng thuốc HA - 02 chuột gây THA 3.1.2.1 Ảnh hưởng thuốc lên huyết áp động mạch Bảng 3.7: Thay đổi HATT sau 30 ngày uống thuốc HA - 02 HATT (mmHg) Tỷ lệ (%) Lô nghiên n pN0-N30 cứu giảm HA N0 N30 Lô chứng 18 114 ± 5,1 115,5 ± 5,4 > 0,05 Lô chứng 18 145,5 ± 5,2 145,7 ± 4,4 > 0,05 10 10 Lô trị 18 145,7 ± 4,5 134,9 ± 5,5 62,7 < 0,05 pCh-Tr (N30) pCh1-Ch2 < 0,05; pCh2 -Tr < 0,05 Sau 30 ngày thí nghiệm, HA chuột nhóm THA uống thuốc HA - 02 (lô trị) giảm rõ rệt (và trở mức HA bình thường) so với nhóm chuột THA không uống thuốc (lô chứng 2) với mức giảm HA so với trước điều trị 62,7%, thay đổi có ý nghĩa với p < 0,05 3.1.2.2 Ảnh hưởng thuốc lên chuyển hóa Lipid Bảng 3.9: Hàm lượng Triglycerid Cholesterol sau 30 ngày uống thuốc Lô chứng Chứng Lô trị Chỉ số p (n=6) (n=6) (n=6) pCh1-Ch2 < 0,05 Triglycerid 66,6 ± 13,5 84,5 ± 9,5 79,8 ± 9,9 pCh2-Tr > 0,05 (mmol/l) pCh1-Tr < 0,05 pCh1-Ch2 < 0,05 Cholesterol 93,4 ± 9,6 109,7 ± 9,2 100,6 ± 6,9 pCh2-Tr > 0,05 (mmol/l) pCh1-Tr < 0,05 Sau 30 thí nghiệm, nồng độ triglycerid cholesterol nhóm chuột THA điều trị thuốc giảm so với nhóm THA không điều trị, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) 3.1.2.3 Ảnh hưởng thuốc lên độ NO Prostaglandin E2 Bảng 3.10: Nồng độ NO máu sau 30 ngày uống thuốc Lô nghiên Nồng độ NO n p cứu (mmol/ml) Lô chứng 129 ± 5,3 pCh1-Ch2 > 0,05 Lô chứng 121,5 ± 3,8 pCh2-Tr < 0,01 Lô trị 149,1 ± pCh1-Tr < 0,01 Bảng 3.11: Nồng độ Prostaglandin E2 máu sau 30 ngày điều trị Lô nghiên cứu n Prostaglandin E2 (pg/ml) p Lô chứng 876 ± 23,8 pCh1-Ch2 > 0,05 Lô chứng 870,3 ± 12,2 pCh2-Tr < 0,01 Lô trị 1412 ± 269,6 pCh1-Tr < 0,01 Sau 30 ngày điều trị, nồng độ NO, PG-E2 nhóm chuột THA uống thuốc HA - 02 cao so với chuột bình thường chuột THA không uống thuốc HA - 02, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) 3.2 Kết nghiên cứu lâm sàng 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu Bảng 3.12: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi Nhóm tuổi Nhóm Nhóm Tổng p Telmisartan HA - 02 11 11 40 - 49 (n=90) n % 2,2 (n=30) n % 10 n 50 - 69 53 58,9 15 50,0 68 ≥ 70 35 38,9 12 40,0 47 % 4,2 56, 39, 100 > 0,05 Tổng 90 100 30 100 120 Trung bình 66,0 ± 9,0 67,2 ± 12,0 65 ± 10,6 (năm) Min-max 40 - 82 40 - 80 40 - 82 Phần lớn BN thuộc lứa tuổi từ 50 - 70, tuổi trung bình 65,0 ± 10,6 Sự khác biệt nhóm HA - 02 nhóm Telmisartan ý nghĩa p > 0,05 p > 0,05 Biểu đồ 3.2: Tỷ lệ bệnh nhân theo giới tính Tỷ lệ BN nam cao nữ Trong BN nam chiếm 53,3% nữ giới chiếm 46,7% nhóm NC Sự khác biệt tỷ lệ nam/nữ nhóm NC nhóm chứng ý nghĩa thống kê với p > 0,05 12 12 Biểu đồ 3.2: Phân loại thể bệnh YHCT nhóm nghiên cứu Bệnh nhân THA thuộc thể can dương thượng cang chiếm tỷ lệ cao (47,7%), thể can thận âm hư (37,7%), thể đàm trọc nội trở chiếm (14,6%) Khác biệt tỷ lệ thể ý nghĩa (p > 0,05) 3.2.2 Kết NC tác dụng thuốc HA - 02 theo YHHĐ 3.2.2.1 Tác dụng hạ huyết áp thuốc HA - 02 * Kết huyết áp qua đo huyết áp kế thủy ngân - Hiệu hạ HATT, HATTr p > 0,05 Tỷ lệ % Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ giảm huyết áp HATT, HATTr sau điều trị Thuốc HA - 02 làm giảm HATT, HATr, mức giảm là: 96,6%, 85,5% Tỷ lệ thấp so với thuốc telmisartan khác biệt ý nghĩa thống kê với p > 0,05 - Hiệu hạ huyết áp theo HATB p > 0,05 Biểu đồ 3.4: Hiệu hạ huyết áp theo HATB 13 13 Hiệu điều trị thuốc HA - 02 95,56%: hiệu tốt 52,22%, 36,67%; trung bình 6,67% hiệu 4,44% So sánh với nhóm điều trị telmisartan, thấy hiệu điều trị thuốc HA - 02 thấp thuốc telmisartan, ý nghĩa p > 0,05 - Hiệu kiểm soát huyết áp Bảng 3.24: Hiệu kiểm soát huyết áp Nhóm HA - 02 (n= 90) Nhóm Telmisartan (n=30) Độ THA N0 N21 N0 N21 n % n % n % n % HA mục tiêu 0 75 83,33 0 27 90,00 THA độ 22 24,44 15 16,67 20,00 10,00 THA độ 68 75,56 0 24 80,00 0 p p0-21 < 0,01 p0-21 < 0,01; pHA-Tel > 0,05 Sau điều trị, có 75/90 (83,33%) BN nhóm HA-02 có HA đạt HA mục tiêu chiếm thấp ý nghĩa thống kê (p > 0,05) so với nhóm Telmisartan (90%) * Kết đo HA máy theo dõi huyết áp 24 - Hiệu thuốc HA - 02 theo HATB Holter HA 24h Biểu đồ 3.5: Hiệu thuốc HA - 02 theo HATB Holter HA 24h Hiệu điều trị chung thuốc HA - 02 đạt 95,55% thấp so với thuốc telmisartan (đạt 100%) khác biệt ý nghĩa p > 0,05 - Biến thiên huyết áp theo Holter HA 24h trước sau điều trị Bảng 3.32: Đặc điểm hình thái HA theo Holter HA 24h trước - sau điều trị Nhóm HA - 02 Nhóm Telmisartan Hình thái (n= 45) (n=30) tăng huyết áp N0 N21 N0 N21 n % n % n % n % Không có trũng HA 28 62,22 21 46,67 12 40 26,67 14 14 (Kh.tr) Có trũng HA (C.tr) p 17 37,78 24 53,33 18 60 22 73,33 pHA-Tel(N0) > 0,05; pKh.tr(0-21) < 0,01; pCtr(0-21) < 0,01 Sau điều trị, nhóm HA - 02: BN có tỷ lệ có trũng HA (dipper) tăng giảm không trũng HA tương đương với nhóm Telmisartan (p > 0,05) So với trước điều trị, thay đổi có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 - Thay đổi tần số mạch sau điều trị Bảng 3.34: Thay đổi tần số mạch sau điều trị Thời điểm đánh giá Ngày N0 Ngày N7 Ngày N14 Ngày N21 Δ ± Mạch (N0-21) p0-21 Tần số mạch (lần/phút) Nhóm HA - 02 Nhóm Telmisartan (n= 90) 79,5 ± 5,51 74,96 ± 4,10 73,07 ± 3,30 71,22 ± 2,28 8,31 ± 2,45 > 0,05 (n=30) 80,43 ± 6,13 78,80 ± 5,21 76,60 ± 5,19 78,30 ± 5,41 2,13 ± 7,01 > 0,05 p >0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05 Tần số mạch biến đổi ý nghĩa (p > 0,05) giới hạn bình thường 3.2.2.2 Tác dụng thuốc HA - 02 lên chuyển hóa lipid máu Biểu đồ 3.6: Phân loại rối loạn Lipid máu trước nghiên cứu 15 15 Trước điều trị số bệnh nhân THA có kèm theo RLLP máu nhóm HA-02 71,11%, tăng cholesterol: 27,77%, tăng triglycerid 5,55%, tăng LDL - c 37,77% giảm HDL - c 37,77% Ở nhóm Telmisartan bệnh nhân có RLLP máu tương ứng 76,67% 23,33%, 36,66%, 33,33% 36,66%, khác biệt so với nhóm HA - 02 ý nghĩa p > 0,05 Biểu đồ 3.7: Tỷ lệ giảm RLLP, cholesterol, triglycerit LDL - c bệnh nhân nghiên cứu Ở nhóm HA - 02, sau 21 ngày uống thuốc HA - 02, tỷ lệ RLLP số lipid máu: cholesterol, triglycerid LDL - c giảm rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,01) với tỷ lệ giảm trung bình tương ứng 46,67%, 28%, 38,5% 22,4% Ở nhóm Telmisartan, số thay đổi ý nghĩa so với trước điều trị (p > 0,05) p > 0,05 Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ tăng số HDL - c bệnh nhân nghiên cứu Sau 21 ngày uống thuốc nồng độ HDL - c máu bệnh nhân nhóm tăng cao so với trước điều trị, mức độ tăng HDL - c nhóm HA - 02 (32,8%) cao nhóm Telmisartan (2,7%) với p < 0,01 3.2.3 Kết NC tác dụng điều trị thuốc theo YHCT 3.2.3.1 Hiệu thuốc triệu chứng lâm sàng 16 16 Biểu đồ 3.9: Hiệu điều trị triệu chứng lâm sàng Hiệu điều triệu chứng lâm sàng thuốc HA - 02 tốt so với thuốc Telmisartan, khác biệt có ý nghĩa với p < 0,01 3.2.3.2 Hiệu hạ HA thể bệnh YHCT Bảng 3.38: Mức biến đổi HATB theo thể bệnh YHCT trước sau điều trị Can dương Can thận âm Đàm trọc nội thượng cang Mức biến đổi hư (n = 34) trở (n = 13) (n = 43) HA (mmHg) SL Tỷ lệ% SL Tỷ lệ% SL Tỷ lệ% Không giảm 6,98 2,94 0 - 10 6,98 8,82 0 11 - 20 19 44,19 11 32,35 23,08 Giảm ≥ 21 18 41,86 19 55,88 10 76,92 Cộng 40 93,02 33 97,06 13 100 Thuốc HA - 02 có tác dụng làm giảm HATB bệnh nhân thể lâm sàng, giảm 93,02% với thể can dương thượng cang; 97,06% với thể can thận âm hư 100% với thể đàm trọc nội trở 3.2.4 Tác dụng không mong muốn thuốc HA - 02 - Ảnh hưởng thuốc HA - 02 lên số huyết học, sinh hóa Bảng 3.39 Các số huyết học trước sau điều trị Nhóm HA - 02 Nhóm Telmisartan (n= 90) (n=30) Trước ĐT Sau ĐT Trước ĐT Sau ĐT Hồng cầu (T/L) 4,67 ± 0,56 4,62 ± 0,57 4,66 ± 0,50 4,60 ± 0,53 p > 0,05 > 0,05 Hemoglobin (g/L) 136,52 ± 19,37 135,28 ± 19,51 140,47 ± 14,94 138,71 ± 14,88 p > 0,05 >0,05 Bạch cầu (G/L) 7,56 ± 2,03 7,48 ± 2,02 7,30 ± 1,64 7,22 ± 1,70 p > 0,05 > 0,05 Tiểu cầu (G/l) 255,54 ± 84,22 254,81 ± 6,84 261,26 ± 94,10 259,96 ± 97,36 p > 0,05 > 0,05 Các số 17 17 Sau điều trị, số huyết học thay đổi không đáng kể hai nhóm nghiên cứu (p > 0,05) Như thuốc HA - 02 không làm ảnh hưởng tới chức tạo máu bệnh nhân Bảng 3.40: Các số hóa sinh máu trước sau điều trị Nhóm HA - 02 Nhóm Telmisartan (n= 90) (n=30) Các số Trước Sau ĐT p Trước ĐT Sau ĐT p ĐT 31,70 ± 29,69 ± 28,38 ± > 0,05 31,52 ± AST* > 0,05 8,14 7,35 7,54 7,59 34,51 ± 28,14 ± 29,49 ± > 0,05 33,47 ± ALT* >0,05 8,82 7,68 8,39 7,39 6,28 ± 6,40 ± 6,22 ± 6,33 ± > 0,05 Ure** >0,05 1,62 1,56 1,72 1,76 ± 336,9 ± > 0,05 354,0 ± 360,34 ± a.Uric*** 340,6 >0,05 2,76 86,06 77,68 78,98 4,75 ± ± 5,21 ± > 0,05 4,79 ± Glucose** 5,12 >0,05 1,58 1,62 0.78 0,96 p pHA-Tel > 0,05 Chú thích: *: U/l, **: mmol/L, ***:µml/L Sau 21 ngày điều trị thuốc HA - 02, thuốc telmisartan không làm thay đổi hoạt độ enzyme AST, ALT, nồng độ ure, acid uric, glucose máu BN nghiên cứu, số nằm giới hạn bình thường Sự khác biệt thời điểm nghiên cứu nhóm ý nghĩa thống kê với p > 0,05 Bảng 3.41: Một số tác dụng không mong muốn thuốc HA - 02 Triệu chứng lâm sàng (n=90) n Cách xử lý Đau bụng 0 Đầy chướng bụng 0 Buồn nôn 0 Đại tiện lỏng Tự hết Đại tiện táo 0 Đau dày 0 Huyết áp tăng cao, hạ HA mức 0 Khó thở, ho 0 Dị ứng, phù, ngủ 0 Tất BN cảm thấy dễ chịu uống thuốc, trường hợp bị đau bụng, buồn nôn hay mẩn ngứa da Có BN có biểu lỏng ngày đầu trước uống thuốc, đến ngày thứ tự hết, ngưng thuốc điều trị Chương 4: BÀN LUẬN 18 18 4.1 Về kết nghiên cứu thực nghiệm 4.2.1 Độc tính bán trường diễn thuốc HA - 02 Độc tính bán trường diễn thuốc HA - 02 nghiên cứu lô chuột nhắt trắng lô 20 con, Lô chứng: uống nước cất, lô uống thuốc HA - 02 liều 80g/kg/ngày lô uống liều 240g/kg/ngày (cao gấp 4,5 lần liều dùng người), uống liên tục 30 ngày chưa thấy thuốc HA - 02 gây độc bán trường diễn động vật thực nghiệm 4.2.2 Tác dụng hạ HA thuốc mô hình chuột THA Nghiên cứu tác dụng hạ HA thuốc HA - 02 mô hình chuột THA thực nhóm chuột sau thời gian gây mô hình THA, chẩn đoán xác định THA Động vật thí nghiệm uống thuốc HA - 02 với liều 52,8g/kg cân nặng (tương đương với liều dùng lâm sàng) thời gian 30 ngày Kết thúc NC, tiến hành đo HA chuột lô, so sánh thay đổi HA lô thời điểm trước sau 30 ngày NC, đồng thời đánh giá hiệu hạ HA thuốc mức độ: hiệu tốt, hiệu hiệu dựa vào mức hạ trung bình HATT.Theo thống kê bảng 3.4 so sánh HA lô thời điểm so sánh lô thời điểm thấy: HATT chuột nhóm THA uống thuốc (lô trị) sau 30 ngày điều trị giảm so với nhóm THA không điều trị (lô chứng 2), với mức giảm đạt 62,7%, thay đổi có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Trong hiệu tốt đạt 27,7%, hiệu đạt 35,0% Thuốc không làm giảm HA 37,3% số chuột THA NC Khi so sánh cách tương đối tác dụng hạ HA thuốc HA - 02 mô hình thực nghiệm với số thuốc Đông dược nghiên cứu nước nhận thấy hầu hết nghiên cứu thực động vật có HA bình thường năm 2011 Phạm Thị La CS - Nghiên cứu tác dụng thuốc hạ áp động vật thực nghiệm, thuốc có mức hạ trung bình từ 5,5 - 9,3% 4.2.3 Về tác dụng thuốc lên chuyển hóa Lipid Hiện có nhiều phương pháp nghiên cứu dược lý thuốc chống tăng lipid máu Nhìn chung có phương pháp thường áp dụng là: Thử nghiệm động vật có cholesterol máu bình thường sàng lọc ban đầu thử nghiệm mô hình động vật có tăng cholesterol máu Trong nghiên cứu chúng tôi, với mục tiêu gây mô hình chuột tăng HA để nghiên cứu, đánh giá tác dụng hạ HA thuốc HA - 02 Tuy nhiên phương pháp gây mô hình THA có phần trùng lặp với mô hình gây tăng cholesterrol máu ngoại sinh Vì muốn tìm hiểu mô hình THA có gây nên tình trạng rối loạn lipid máu không? đồng thời bước đầu tìm hiểu ảnh hưởng thuốc HA - 02 với chuyển hóa lipid máu Từ kết nghiên cứu thể bảng 3.5 thấy: trước nghiên cứu, chuột lựa chọn để lô khác biệt trọng lượng Trong thời gian NC, chuột tất lô có gia tăng trọng lượng theo thời gian Ở lô THA, hỗn hợp thức ăn giàu chất béo gây tình trạng RLLPM chuột nhắt trắng Sau tuần, lô THA 19 19 (ăn thức ăn giàu chất béo), nồng độ triglycerid cholesterol tăng rõ rệt so với lô chứng, khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Như vậy, sau tuần thực mô hình gây THA, trọng lượng số lipid máu chuột tăng rõ rệt so với lô chứng Tiến hành nghiên cứu tác dụng thuốc HA - 02 lên chuyển hóa lipid nhóm chuột THA cách cho chuột uống thuốc HA - 02 với liều 52,8g/kg/ngày (tương đương với liều dùng người) thời gian 30 ngày Thuốc HA - 02 thể rõ tác dụng hạn chế rối loạn lipid máu thông qua giảm có ý nghĩa thống kê số cholesterol triglycerid so với nhóm chuột khỏe mạch bình thường (lô chứng) nhóm chuột THA không điều trị (bảng 3.9) So sánh với số thuốc nghiên cứu thấy thuốc HA - 02 có hiệu hạ cholesterol triglycerid tương đương với thuốc HTM theo nghiên cứu Trương Việt Bình 4.2.4 Thuốc HA - 02 làm tăng nồng độ NO Prostaglandin E2 Trong bệnh THA, loạt yếu tố nguy làm cân gây rối loạn hoạt động nội môi, chất co mạch chiếm ưu làm cho trương lực mạch máu tăng, gây THA NO chất giãn mạch quan trọng hệ thống yếu tố có khả gây giãn mạch có nguồn gốc nội mạc, NO gây giãn tế bào trơn thông qua tác dụng trung gian protein G Do việc gia tăng hàm lượng NO máu đóng vai trò quan trọng làm giảm trương lực mạch máu, gây giãn mạch hạ HA Để tìm hiểu chế hạ HA thuốc tiến hành định lượng chất giãn mạch có nguồn gốc nội môi Nitric oxide (NO) Prostaglandin E2 máu ngoại vi chuột thử nghiệm miễn dịch hấp thu liên kết với enzym, theo phương pháp Gleitz cộng 1997 Kết bảng 3.10 3.11 cho thấy sau 30 ngày uống thuốc HA 02, nồng độ NO Prostaglandin E2 máu ngoại vi chuột nhóm uống thuốc HA - 02 cao hẳn so với nhóm chứng với p < 0,01 nhóm THA không điều trị với p < 0,01 Chứng tỏ thuốc HA - 02 có tác dụng làm tăng tổng hợp NO Prostaglandin E tế bào nội mạc động mạch So sánh với thuốc “Thiên ma câu đằng ẩm” Nghê Mỹ Văn CS (2004) NC, thấy thuôc HA - 02 thuốc “Thiên ma câu đằng ẩm” có tác dụng làm tăng tổng hợp NO Lý giải điều này, cho thuốc HA - 02 xây dựng dựa thuốc “Thiên ma câu đằng ẩm” thành phần thuốc HA - 02 có nhiều vị thuốc trùng lặp với “Thiên ma câu đằng ẩm” mà có tác dụng giống Với kết nghiên cứu phần lý giải chế hạ HA thuốc HA - 02 thuốc có tác dụng giãn mạch làm giảm sức cản ngoại vi, tác động vào chế gây THA 4.3 Về kết nghiên cứu lâm sàng 4.3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 4.3.1.1 Tuổi giới Đối tượng NC có lứa tuổi cao, tuổi trung bình 65,0 ± 10,6, (bảng 3.12), đặc điểm tuổi nhóm nghiên cứu nhóm chứng khác biệt p > 0,05 Thống kê biểu đồ 3.2 cho 20 20 thấy: tỷ lệ BN nam chiếm đa số, khác biệt tỷ lệ tuổi nhóm NC nhóm chứng khác biệt (p > 0,05) 4.3.1.2 Thể bệnh y học cổ truyền Trong nghiên cứu thể can dương thượng cang chiếm tỷ lệ cao 47,7%, thể can thận âm hư 37,7%, thể đàm trọc nội trở chiếm tỷ lệ thấp 14,6% (bảng 3.16) 4.3.2 Kết nghiên cứu tác dụng thuốc HA - 02 theo YHHĐ 4.3.2.1 Tác dụng hạ huyết áp thuốc HA - 02 * Kết theo dõi HA huyết áp kế thủy ngân - Hiệu hạ HATT, HATTr Thuốc HA - 02 làm giảm HATT, HATr, mức giảm là: 96,6%, 85,5% Tỷ lệ thấp so với thuốc telmisartan khác biệt ý nghĩa thống kê với p > 0,05 - Hiệu hạ huyết áp theo HATB Hiệu điều trị thuốc HA - 02 95,56%: hiệu tốt 52,22%, 36,67%; trung bình 6,67% So sánh với nhóm điều trị telmisartan, thấy hiệu điều trị thuốc HA - 02 thấp thuốc telmisartan, ý nghĩa p > 0,05 - Hiệu kiểm soát huyết áp Sau điều trị, có 75/90 (83,33%) BN nhóm HA-02 có HA đạt HA mục tiêu chiếm thấp ý nghĩa thống kê (p > 0,05) so với nhóm Telmisartan (90%) * Kết đo HA phương pháp đo HA liên tục 24 - Biến thiên huyết áp theo Holter HA 24h trước sau điều trị Sau điều trị, nhóm HA - 02: BN có tỷ lệ có trũng HA (dipper) tăng giảm không trũng HA tương đương với nhóm Telmisartan (p > 0,05) So với trước điều trị, thay đổi có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 - Thay đổi tần số mạch sau điều trị Tần số mạch biến đổi ý nghĩa (p > 0,05) giới hạn 4.3.2.2 Hiệu thuốc HA - 02 rối loạn lipid máu - Phân loại rối loạn Lipid máu trước nghiên cứu Trước điều trị số bệnh nhân THA có kèm theo RLLP máu nhóm HA-02 71,11%, tăng cholesterol: 27,77%, tăng triglycerid 5,55%, tăng LDL - c 37,77% giảm HDL - c 37,77% Ở nhóm Telmisartan bệnh nhân có RLLP máu tương ứng 76,67% 23,33%, 36,66%, 33,33% 36,66%, khác biệt so với nhóm HA - 02 ý nghĩa p > 0,05 - Tỷ lệ giảm RLLP, cholesterol, triglycerit LDL - c bệnh nhân nghiên cứu Ở nhóm HA - 02, sau 21 ngày uống thuốc HA - 02, tỷ lệ RLLP số lipid máu: cholesterol, triglycerid LDL - c giảm rõ rệt so với trước điều trị (p < 0,01) với tỷ lệ giảm trung bình tương ứng 21 21 46,67%, 28%, 38,5% 22,4% Ở nhóm Telmisartan, số thay đổi ý nghĩa so với trước điều trị (p > 0,05) - Tỷ lệ tăng số HDL - c bệnh nhân nghiên cứu Sau 21 ngày uống thuốc nồng độ HDL - c máu bệnh nhân nhóm tăng cao so với trước điều trị, mức độ tăng HDL - c nhóm HA - 02 (32,8%) cao nhóm Telmisartan (2,7%) với p < 0,01 4.3.3 Kết nghiên cứu tác dụng thuốc HA - 02 theo YHCT 4.3.3.1.Tác dụng điều trị triệu chứng lâm sàng * Ở nhóm điều trị thuốc HA - 02: (bảng 3.3.36): - Triệu chứng đau đầu: sau điều trị giảm 84% - Triệu chứng chóng mặt: sau điều giảm 93,9% - Triệu chứng bốc hỏa giảm 100% - Ngũ tâm phiền nhiệt: giảm 90,2% - Triệu chứng tức ngực giảm 100%, hồi hộp trống ngực giảm 97,67% - Triệu chứng ù tai: Sau điều trị giảm 81,82% - Triệu chứng ngủ: Sau điều trị giảm 95,24% - Tiểu đêm: sau điều trị giảm 87,63% * Nhóm điều trị thuốc telmisartan: triệu chứng lâm sàng giảm chậm, số triệu chứng sau điều trị mức cao: chóng mặt 70,7%, đau đầu 70,3%, hồi hộp 36,7%, ngủ 67,4% số bệnh nhân (bảng 3.36) Như thuốc HA - 02 có tác dụng cải thiện triệu chứng lâm sàng tốt thuốc telmisartan 4.3.3.2 Tác dụng hạ HA theo thể bệnh YHCT Theo cách phân loại YHCT bệnh nhân THA nghiên cứu thuộc thể can dương thượng cang, đàm trọc nội trở, can thận âm hư Kết nghiên cứu cho thấy sau điều trị HATT, HATTr HATB thể giảm rõ rệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 (bảng 3.37) Khi tìm hiểu tác dụng hạ huyết áp thuốc thể bệnh YHC, nhận thấy hiệu hạ huyết áp thuốc thể can dương thượng cang đạt 93,03%, thể can thận âm hư đạt 97,06%, thể đàm trọc nội trở đạt hiệu cao 100%, mức giảm HA thể khác biệt ý nghĩa thống kê với p > 0,05 (bảng 3.38) 4.3.4 Tác dụng không mong muốn thuốc HA - 02 * Về xét nghiệm huyết học sinh hóa máu: Kết xét nghiệm huyết học bảng 3.39 cho thấy: sau điều trị, số hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hemoglobin máu bệnh nhân thay đổi không đáng kể hai nhóm nghiên cứu (p > 0,05) nằm giới hạn bình thường Như chưa thấy thuốc HA - 02 ảnh hưởng tới chức tạo máu bệnh nhân 22 22 Kết xét nghiệm hóa sinh bảng 3.40 cho thấy: Sau 21 ngày điều trị thuốc HA - 02, thuốc telmisartan không làm thay đổi hoạt độ enzyme AST, ALT nồng độ ure, acid uric, glucose máu BN nghiên cứu Các số nằm giới hạn bình thường Sự khác biệt thời điểm nghiên cứu nhóm ý nghĩa thống kê với p > 0,05 * Về triệu chứng lâm sàng Tất bệnh nhân cảm thấy dễ chịu uống thuốc, trường hợp bị đau bụng, buồn nôn hay mẩn ngứa da Có bệnh nhân có biểu lỏng ngày đầu trước uống thuốc, đến ngày thứ tự hết, ngưng thuốc điều trị Không có bệnh nhân bị hạ HA mức trình điều trị (bảng 3.41) Như thuốc HA - 02, an toàn điều trị, tác dụng không mong muốn nhẹ, thông số huyết học, chức gan, thận thay đổi ý nghĩa sau điều trị giới hạn bình thường KẾT LUẬN Độc tính bán trường diễn số tác dụng dược lý thuốc HA - 02 mô hình thực nghiệm 1.1 Độc tính bán trường diễn Bài thuốc HA - 02 với liều 80g/kg/ngày 240g/kg/ngày (gấp 4,5 lần liều dùng người) uống 30 ngày liên tục, không gây độc tính bán trường diễn chuột nhắt trắng, thể không ảnh hưởng đến tình trạng chung chuột, không làm thay đổi số gia tăng trọng lượng thể, không làm biến đổi số đánh giá chức tạo máu, chức gan, chức thận Thuốc HA - 02 không gây tổn thương tổ chức học tế bào gan, thận chuột nghiên cứu 1.2 Một số tác dụng dược lý thuốc HA - 02 Trên mô hình chuột gây tăng huyết áp thực nghiệm, thuốc HA 02 với liều 52,8g/kg/ngày uống 30 ngày liên tục, có tác dụng: - Tác dụng hạ HA đạt hiệu 62,7%: tốt 27,7%, 35,0% - Thuốc HA - 02 có tác dụng làm tăng nồng độ chất giãn mạch NO Prostaglandin E2 máu ngoại vi chuột THA - Thuốc làm giảm triglycerid cholesterol máu chuột THA 23 23 Hiệu điều trị tính an toàn thuốc HA - 02 bệnh nhân THA 2.1 Hiệu điều trị thuốc HA - 02 theo YHHĐ Trên lâm sàng, thuốc HA - 02 điều trị cho bệnh nhân THA nguyên phát với liều 4,4g/kg/ngày uống 21 ngày liên tục, có tác dụng: - Tác dụng hạ huyết áp Thuốc có tác dụng hạ HATT (96,6%), HATTr (85,5%), có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) Đánh giá hiệu hạ HA thuốc sở HATB đạt 95,56%, kết tốt 52,22%; 36,67%; trung bình 6,67% Tỷ lệ đạt HA mục tiêu 83,33% Thuốc tác động hạ HA ngày đêm, khôi phục lại trũng HA Holter HA 24 giờ, thay đổi có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) Tác dụng hạ huyết áp thuốc HA-02 khác biệt so sánh với nhóm điều trị Telmisartan - Tác dụng chuyển hóa lipid máu Thuốc làm giảm cholesterol (28%), triglycerid (38,5%), LDL - c (22,4%) làm tăng HDL - c (32,8%), thay đổi có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) 2.2 Hiệu điều trị thuốc HA - 02 theo YHCT - Hiệu điều trị triệu chứng lâm sàng thuốc HA-02 đạt hiệu 91,11%: tốt 40%, 51,11%, tốt so sánh với nhóm điều trị thuốc Telmisartan với p < 0,01 - Thuốc tác động hạ HA thể bệnh theo YHCT với hiệu quả: can dương thượng cang đạt 93,02%, can thận âm hư đạt 97,06 đàm trọc nội trở đạt 100% Mức độ giảm HA thể bệnh khác ý nghĩa thống kê với p > 0,05 2.3.Tính an toàn thuốc HA - 02 Thuốc dạng cao lỏng uống với liều 4,4g/kg /ngày 21 ngày, không gây hạ HA nhanh chóng, tác dụng phụ lỏng (5%) ngừng thuốc, không gây ảnh hưởng đến quan tạo máu, gan thận 24 24 KIẾN NGHỊ Thuốc HA - 02 nên tiếp tục nghiên cứu, đánh giá tác dụng hạ huyết áp lâm sàng, điều trị bệnh nhân THA nguyên phát mức độ nhẹ trung bình với số lượng nhiều đa trung tâm, thời gian dài Kết hợp thuốc HA - 02 để hỗ trợ điều trị bệnh nhân THA nguyên phát mức độ nặng Nghiên cứu quy trình sản xuất thuốc HA - 02 sang dạng phù hợp để dễ sử dụng, dễ bảo quản Có thể cấp thuốc HA - 02 điều trị cho bệnh nhân ngoại trú [...]... 0,05 - Hiệu quả hạ huyết áp theo HATB p > 0,05 Biểu đồ 3.4: Hiệu quả hạ huyết áp theo HATB 13 13 Hiệu quả điều trị của thuốc HA - 02 là 95,56%: hiệu quả tốt 52,22%, khá 36,67%; trung bình 6,67% và hiệu quả kém là 4,44% So sánh với nhóm điều trị bằng telmisartan, thấy hiệu quả điều trị của bài thuốc HA - 02 thấp hơn thuốc telmisartan, nhưng không có ý nghĩa p > 0,05 - Hiệu quả kiểm soát huyết áp Bảng... HA đạt hiệu quả 62,7%: tốt 27,7%, khá 35,0% - Thuốc HA - 02 có tác dụng làm tăng nồng độ các chất giãn mạch NO và Prostaglandin E2 trong máu ngoại vi chuột THA - Thuốc làm giảm triglycerid và cholesterol trong máu chuột THA 23 23 2 Hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc HA - 02 trên bệnh nhân THA 2.1 Hiệu quả điều trị của thuốc HA - 02 theo YHHĐ Trên lâm sàng, bài thuốc HA - 02 điều trị cho bệnh. .. Telmisartan (90%) * Kết quả đo HA bằng máy theo dõi huyết áp 24 giờ - Hiệu quả của thuốc HA - 02 theo HATB trên Holter HA 24h Biểu đồ 3.5: Hiệu quả của thuốc HA - 02 theo HATB trên Holter HA 24h Hiệu quả điều trị chung của thuốc HA - 02 đạt 95,55% thấp hơn so với thuốc telmisartan (đạt 100%) nhưng khác biệt không có ý nghĩa p > 0,05 - Biến thiên huyết áp theo Holter HA 24h trước và sau điều trị Bảng 3.32: Đặc... nghĩa (p > 0,05) 3.2.2 Kết quả NC về tác dụng của thuốc HA - 02 theo YHHĐ 3.2.2.1 Tác dụng hạ huyết áp của thuốc HA - 02 * Kết quả huyết áp qua đo bằng huyết áp kế thủy ngân - Hiệu quả hạ HATT, HATTr p > 0,05 Tỷ lệ % Biểu đồ 3.3: Tỷ lệ giảm huyết áp HATT, HATTr sau điều trị Thuốc HA - 02 làm giảm cả HATT, HATr, mức giảm lần lượt là: 96,6%, 85,5% Tỷ lệ trên thấp hơn so với thuốc telmisartan nhưng khác... 02 làm giảm cả HATT, HATr, mức giảm lần lượt là: 96,6%, 85,5% Tỷ lệ trên thấp hơn so với thuốc telmisartan nhưng khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05 - Hiệu quả hạ huyết áp theo HATB Hiệu quả điều trị của thuốc HA - 02 là 95,56%: hiệu quả tốt 52,22%, khá 36,67%; trung bình 6,67% So sánh với nhóm điều trị bằng telmisartan, thấy hiệu quả điều trị của bài thuốc HA - 02 thấp hơn thuốc telmisartan,... bệnh y học cổ truyền Trong nghiên cứu của chúng tôi ở thể can dương thượng cang chiếm tỷ lệ cao nhất 47,7%, thể can thận âm hư là 37,7%, thể đàm trọc nội trở chiếm tỷ lệ thấp nhất là 14,6% (bảng 3.16) 4.3.2 Kết quả nghiên cứu tác dụng của thuốc HA - 02 theo YHHĐ 4.3.2.1 Tác dụng hạ huyết áp của bài thuốc HA - 02 * Kết quả theo dõi HA bằng huyết áp kế thủy ngân - Hiệu quả hạ HATT, HATTr Thuốc HA - 02. .. trên thay đổi không có ý nghĩa so với trước điều trị (p > 0,05) - Tỷ lệ tăng chỉ số HDL - c ở bệnh nhân nghiên cứu Sau 21 ngày uống thuốc nồng độ HDL - c trong máu bệnh nhân ở cả 2 nhóm đều tăng cao hơn so với trước điều trị, mức độ tăng HDL - c ở nhóm HA - 02 (32,8%) cao hơn nhóm Telmisartan (2,7%) với p < 0,01 4.3.3 Kết quả nghiên cứu tác dụng của thuốc HA - 02 theo YHCT 4.3.3.1.Tác dụng điều trị đối... 0,05 - Hiệu quả kiểm soát huyết áp Sau điều trị, có 75/90 (83,33%) BN nhóm HA- 02 có HA đạt được HA mục tiêu chiếm thấp hơn không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) so với nhóm Telmisartan (90%) * Kết quả đo HA bằng phương pháp đo HA liên tục 24 giờ - Biến thiên huyết áp theo Holter HA 24h trước và sau điều trị Sau điều trị, ở nhóm HA - 02: BN có tỷ lệ có trũng HA (dipper) tăng và giảm không trũng HA tương... nghĩa so với trước điều trị (p > 0,05) p > 0,05 Biểu đồ 3.8: Tỷ lệ tăng chỉ số HDL - c ở bệnh nhân nghiên cứu Sau 21 ngày uống thuốc nồng độ HDL - c trong máu bệnh nhân ở cả 2 nhóm đều tăng cao hơn so với trước điều trị, mức độ tăng HDL - c ở nhóm HA - 02 (32,8%) cao hơn nhóm Telmisartan (2,7%) với p < 0,01 3.2.3 Kết quả NC tác dụng điều trị của thuốc theo YHCT 3.2.3.1 Hiệu quả của thuốc trên các triệu... - 02 và bài thuốc “Thiên ma câu đằng ẩm” đều có tác dụng làm tăng tổng hợp NO Lý giải điều này, chúng tôi cho rằng do bài thuốc HA - 02 được xây dựng dựa trên bài thuốc “Thiên ma câu đằng ẩm” vì vậy trong thành phần của thuốc HA - 02 có nhiều vị thuốc trùng lặp với bài “Thiên ma câu đằng ẩm” do vậy mà có tác dụng giống nhau Với kết quả nghiên cứu trên có thể phần nào lý giải được cơ chế hạ HA của thuốc ... đo HA máy theo dõi huyết áp 24 - Hiệu thuốc HA - 02 theo HATB Holter HA 24h Biểu đồ 3.5: Hiệu thuốc HA - 02 theo HATB Holter HA 24h Hiệu điều trị chung thuốc HA - 02 đạt 95,55% thấp so với thuốc. .. Hiệu điều trị tính an toàn thuốc HA - 02 bệnh nhân THA 2.1 Hiệu điều trị thuốc HA - 02 theo YHHĐ Trên lâm sàng, thuốc HA - 02 điều trị cho bệnh nhân THA nguyên phát với liều 4,4g/kg/ngày uống 21... 3.4: Hiệu hạ huyết áp theo HATB 13 13 Hiệu điều trị thuốc HA - 02 95,56%: hiệu tốt 52,22%, 36,67%; trung bình 6,67% hiệu 4,44% So sánh với nhóm điều trị telmisartan, thấy hiệu điều trị thuốc HA