Nghiên cứu hiệu quả điều trị ban đầu đa u tuỷ xương bằng bortezomib kết hợp dexamethasone tại viện huyết học truyền máu trung ương

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MAI NGHI£N CøU HIệU QUả ĐIềU TRị BAN ĐầU ĐA U TUỷ XƯƠNG BằNG BORTEZOMIB KếT HợP DEXAMETHASONE TạI VIệN HUYếT HọC TRUYềN MáU - TRUNG ƯƠNG LUN VN THC S Y HC HÀ NỘI - 2011 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYN TH MAI NGHIÊN CứU HIệU QUả ĐIềU TRị BAN ĐầU ĐA U TUỷ XƯƠNG BằNG BORTEZOMIB KếT HợP DEXAMETHASONE TạI VIệN HUYếT HọC TRUYềN MáU - TRUNG ƯƠNG Chuyờn ngành : HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU Mã số : 60.72.25 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN HÀ THANH HÀ NỘI - 2011 Lời cảm ơn hon thnh lun ny, xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu, Phịng đào tạo sau đại học, Bộ mơn Huyết học Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội, Viện Huyết học- Truyền máu Trung ương tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu PGS.TS Nguyễn Hà Thanh, Phó chủ nhiệm mơn Huyết học Truyền máu, thầy tận tình bảo, hướng dẫn chia sẻ cho kiến thức, phương pháp nghiên cứu khoa học vô quý giá suốt trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn PGS.TS Nguyễn Anh Trí, Viện trưởng Viện Huyết học Truyền máu TW, PGS.TS Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm môn Huyết học Truyền máu, thầy động viên khuyến khích, bảo tận tình cho điều kiện tốt để học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Ths Bạch Quốc Khánh, Phó Viện trưởng Viện Huyết học Truyền máu TW, TS Vũ Minh Phưong, Ths Vũ Đức Bình, Ths Nguyễn Thị Thu Hà, Ths Vũ Thị Hương, BSCKII Trần Thị Hồng Thuỷ toàn thể bạn đồng nghiệp khoa H5, H8, , khoa Tế bào, Sinh hố, Miễn Dịch tạo điều kiện cho tơi q trình học tập, giúp đỡ tơi q trình lấy bệnh phẩm, làm xét nghiệm, theo dõi bệnh nhân Xin cảm ơn bệnh nhân hợp tác tạo điều kiện cho hỏi bệnh, thăm khám, lấy bệnh phẩm để nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn bạn bè, người bên suốt ba năm học tập Sau nữa, vô biết ơn cha mẹ, người thân gia đình ln quan tâm, động viên, khích lệ nguồn sức mạnh, chỗ dựa vững để tơi vượt qua khó khăn, khơng ngừng phấn đấu suốt q trình học tập Tơi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng 10 năm 2011 Nguyễn Thị Mai CÁC CHỮ VIẾT TẮT ASM Asymtomatic multiple myeloma (Đa u tuỷ xƣơng không triệu chứng) BN Bệnh nhân BMSCs Normal bone marrow stroma cells (Tế bào đệm bình thƣờng tuỷ xƣơng) BCĐTT Bạch cầu đoạn trung tính bFGF Basic fibroblast growth factor (Yếu tố tăng trƣởng nguyên bào sợi) CALLA Common Acute Lymphoblastic Leukemia Antigen CSTL Cột sống thắt lƣng ĐUTX Đa u tuỷ xƣơng ĐƢHT Đáp ứng hoàn toàn ĐƢMP Đáp ứng phần ĐƢTT Đáp ứng tối thiểu ĐTKNB Đau thần kinh ngoại biên Ig Immunoglobulin ( Globulin miễn dịch) IL Interleukin IGF Insulin like growth factor (Yếu tố tăng trƣởng giống insulin) IFNα Interferon α INFƳ Interferon β2M β2 microglobulin FISH Flouro in stitue hybridization FDA Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm Mỹ) G-CFS Granulocyte colony stimulating factor GTBGTT Ghép tế bào gốc tự thân Hb Huyết sắc tố HCLC Hoá chất liều cao HTĐ Huyết tủy đồ LDH Lactate Dehydrogenase MGUS Monoclonal Gammopathies of undertermine significance (tăng gama đơn dịng chƣa có ý nghĩa) MRI magnetic resonance amaging (cộng hƣởng từ) NICE National Institute for Health and Clinical Excellence (Viện Sức khoẻ Thực hành Lâm sàng Anh) NST Nhiễm sắc thể Nxb Nhà xuất NF-КB Nuclear factor kappa beta RANKL Receptor activator of NF-КB ligand (Yếu tố hoạt hoá thụ phân tử NF- КB) STTX Sinh thiết tuỷ xƣơng SDF1 Stroma drived factor (Yếu tố nhận diện tế bào đệm 1) TC Tiểu cầu TGFβ Transforming growth factor-β (Yếu tố phát triển chuyển dạng β) TNF Tumor necrosic factor (Yếu tố hoại tử khối u) VCAM1 Vascular cell adhesion molecule (Phân tử kết dính tế bào mạch 1) VEGF Vascular endothelia growth factor (Yếu tố tăng trƣởng nội mô mạch) UTĐĐ U tuỷ đơn độc MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 11 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 12 1.1 Sơ lƣợc lịch sử nghiên cứu ĐUTX giới 12 1.2 Bệnh nguyên bệnh sinh 15 2.2.1 Bệnh nguyên 15 2.2.2 Bệnh sinh 16 1.3 Triệu chứng 22 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 22 1.3.2.Triệu chứng xét nghiệm 23 1.4 Chẩn đoán 24 1.4.1 Chẩn đoán xác định 24 1.4.2 Những thể khác ĐUTX 25 1.4.3 Phân biệt với bệnh khác 25 1.4.4 Chẩn đoán giai đoạn 25 1.5.Tiên lƣợng 26 1.6 Một số vấn đề điều trị 27 1.6.1 Phác đồ MP 27 1.6.2 Phác đồ VAD 28 1.6.3 Ghép tế bào gốc tự thân 29 1.6.4 Thalidomide 32 1.6.5 Bortezomib 33 1.7.Tình hình nghiên cứu bệnh ĐUTX Việt Nam 39 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 41 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 41 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 41 2.2.1.Thiết kế nghiên cứu 41 2.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định Đa u tuỷ xƣơng 41 2.2.3 Phác đồ điều trị 42 2.2.4 Đánh giá kết điều trị 42 2.2.5 Đánh giá tác dụng phụ thuốc 44 2.2.6 Nội dung nghiên cứu 44 2.2.7 Phƣơng tiện vật liệu nghiên cứu 45 2.2.8 Các kỹ thuật tiêu chuẩn áp dụng 45 2.3.Vấn đề đạo đức nghiên cứu 48 CHƢƠNG III: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1.Đặc điểm BN trƣớc điều trị 49 3.1.1 Đặc điểm dịch tễ 50 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng 52 3.1.3.Đặc điểm xét nghiệm 53 3.2 Kết điều trị 57 3.2.1.Thay đổi lâm sàng xét nghiệm trƣớc sau điều trị 57 3.2.2 Diễn biến xét nghiệm trình điều trị 61 3.2.3.Kết đáp ứng với điều trị 67 3.3 Tác dụng phụ Bortezomib trình điều trị 69 3.3.1 Tác dụng phụ huyết học 69 3.3.2 Các tác dụng phụ khác 70 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 73 4.1 Bàn luận đặc điểm chung BN nghiên cứu 73 4.1.1 Đặc điểm dịch tễ 73 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng xét nghiệm 74 4.2 Bàn luận kết điều trị 75 4.2.1 Bàn luận thay đổi lâm sàng, xét nghiệm trƣớc sau điều trị 75 4.2.2 Bàn luận diễn biến xét nghiệm trình điều trị 81 4.2.3 Bàn luận kết điều trị 84 4.3 Bàn luận tác dụng phụ 86 4.3.1 Thời gian xuất tác dụng phụ 89 4.3.2 Các mức độ tác dụng phụ 90 KẾT LUẬN 95 KIẾN NGHỊ 96 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Đặc điểm tuổi giới 50 Bảng 3.2: Phân bố thể bệnh 51 Bảng 3.3: Đặc điểm lâm sàng 52 Bảng 3.4: Lƣợng huyết sắc tố 53 Bảng 3.5: Số lƣợng tiểu cầu 53 Bảng 3.6: Số lƣợng bạch cầu đoạn trung tính 53 Bảng 3.7:Chỉ số β2microglobulin 54 Bảng 3.8: Chỉ số albumin 55 Bảng 3.9: Chỉ số creatinin 55 Bảng 3.10: Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS 57 Bảng 3.11: Thay đổi số huyết học 58 Bảng 3.12: Thay đổi số sinh hóa 58 Bảng 3.13: Sự thay đổi nhóm chuỗi nhẹ 60 Bảng 3.14: Sự thay đổi nhóm IgA 60 Bảng 3.15: Sự thay đổi nhóm IgG 61 Bảng 3.16: Kết sau đợt điều trị 67 Bảng 3.17: Những tác dụng phụ huyết học gặp trình điều trị 69 Bảng 3.18: Những tác dụng phụ khác trình điều trị 70 Bảng 3.19: Thời gian xuất tác dụng phụ 71 Bảng 4.1: So sánh phân loại giai đoạn ISS với số tác giả 75 Bảng 4.2: So sánh thay đổi lâm sàng với tác giả khác 75 Bảng 4.3: Sự thay đổi protein tồn phần nhóm BN nghiên cứu 78 Bảng 4.4: Sự thay đổi IgM nhóm BN nghiên cứu 78 Bảng 4.5: Sự thay đổi albumin nhóm BN nghiên cứu 79 Bảng 4.6: Sự thay đổi β2M nhóm BN nghiên cứu 80 Bảng 4.7 Thay đổi xét nghiệm huyết học sau đợt điều trị 82 Bảng 4.8.So sánh hiệu phác đồ điều trị Bortezomib kết hợp với dexamethasone 85 Bảng 4.9: So sánh tỷ lệ gặp tác dụng phụ với tác giả nƣớc 87 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1.Phân bố tuổi 51 Biểu đồ 3.2: Các mức độ đau xương 52 Biểu đồ 3.3: Vị trí tổn thương xương Biểu đồ 3.4: Các mức độ suy thận 54 56 Biểu đồ 3.5: Thay đổi lâm sàng trước sau điều trị Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ BN có protein niệu sau đợt điều trị 57 59 Biểu đồ 3.7:Sự thay đổi lượng huyết sắc tố Biểu đồ 3.8: Thời gian giảm hồi phục tiểu cầu Biểu đồ 3.9: Thời gian giảm hồi phục bạch cầu đoạn trung tính Biểu đồ 3.10: Sự thay đổi protein tồn phần Biểu đồ 3.11: Sự thay đổi albumin huyết 62 62 63 64 64 Biểu đồ 3.12: Sự thay đổi Ig đơn dòng 65 Biểu đồ 3.13: Sự thay đổi β2microglobulin 66 Biểu đồ 3.14: Tỷ lệ đáp ứng sau đợt đợt 67 Biểu đồ 3.15: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn đáp ứng phần sau đợt đợt 68 Biểu đồ 3.16: Các mức độ giảm tiểu cầu 70 Biểu đồ 3.17: Các mức độ giảm bạch cầu đoạn trung tính 70 Biểu đồ 3.18: Các mức độ đau thần kinh ngoại biên 72 Biểu đồ 3.19: Các mức độ tác dụng phụ 72 Biểu đồ 4.1: So sánh mức độ - tác dụng phụ với tác giả San Miguel 91 Biểu đồ 4.2: So sánh mức độ tác dụng phụ với San Miguel 91 10 khoảng 10 đến 30 phút Bên cạnh đó, đau dây thần kinh ngoại biên xuất từ ngày đƣợc khắc phục vòng 45 đến 52 ngày Theo tác giả San Miguel [27], tác dụng phụ gặp suốt đợt điều trị, nhƣng chủ yếu xuất vào đợt Trong đợt điều trị đầu, khoảng cách hai lần dùng bortezomib ngày (ngày 1, 4, 11) Trong đợt tiếp theo, khoảng cách hai lần dùng bortezomib kéo dài đến ngày (ngày 1, 8, 15, 22) Có lẽ nên tác dụng phụ chủ yếu xuất đợt đầu mà gặp đợt sau Một cách xử trí khắc phục tácc dụng phụ mức độ – đƣợc nhiều tác giả khuyến cáo kéo dài khoảng cách hai lần dùng bortezomib 4.3.2 Các mức độ tác dụng phụ Trong 15 BN giảm tiểu cầu có 12 BN giảm mức độ 1-2, BN giảm mức độ BN giảm mức độ đƣợc truyền khối tiểu cầu hỗ trợ Khơng có trƣờng hợp xuất huyết lâm sàng Trong 13 BN giảm bạch cầu đoạn trung tính có 11 BN giảm mức độ 1-2, BN giảm mức độ Khơng có trƣờng hợp nhiễm trùng sau giảm bạch cầu đoạn trung tính Trong 11 BN đau thần kinh ngoại biên có BN mức độ 1-2, BN mức độ Đi lỏng, táo bón buồn nơn gặp mức độ 1-2 BN đau xƣơng mức độ Trong nghiên cứu chúng tôi, hầu hết tác dụng phụ chủ yếu mức độ nhẹ trung bình, mức độ nặng chiếm tỷ lệ thấp So sánh kết chúng tơi với tác giả San Miguel [27] đƣợc trình bày biểu đồ 4.1 4.2 90 Tỷ lệ % Biểu đồ 4.1: So sánh mức độ - tác dụng phụ với tác giả San Miguel Kết tỷ lệ tác dụng phụ bortezomib mức độ tƣơng tự với tác giả San Miguel Tỷ lệ % Biểu đồ 4.2: So sánh mức độ tác dụng phụ với San Miguel 91 Kết tỷ lệ mức độ tác dụng phụ bortezomib chúng tối thấp so với tác giả San Miguel Điều số lƣợng BN chúng tơi cịn nhiều so với San Miguel [27] (n = 27 n = 340) Tuy nhiên, tác giả San Miguel nhiều tác giả nƣớc ngồi có kết cho thấy tác dụng phụ bortezzomib mức độ chiếm tỷ lệ thấp không gây tai biến tử vong q trình điều trị Bortezomib khơng gây ức chế tế bào gốc Bortezomib gây giảm số lƣợng tiểu cầu đƣợc cho việc ức chế NF-КB gây ức chế mẫu tiểu cầu giải phóng tiểu cầu Mức độ giảm tiểu cầu phụ thuộc vào số lƣợng tiểu cầu trƣớc điều trị BN Nếu BN có số lƣợng tiểu cầu < 30 g/l vào ngày nên truyền khối tiểu cầu cho BN trƣớc bắt đầu dùng thuốc Tác dụng gây giảm bạch cầu đoạn trung tính đƣợc nhiều tác giả ghi nhận, nhiên, theo J.S Miguell [27], điều chƣa rõ ràng mặt chế Bortezomib đƣợc cho có tác dụng làm giảm nhạy cảm sợi lớn sợ bé bó mạch thần kinh, gây nên tác dụng tê bì, đau, nhƣ kích thích dày ruột gây nơn, buồn nơn, táo bón Theo dõi diễn biến mức độ tác dụng phụ lâm sàng để kịp thời có biện pháp khắc phục Một số tác giả khuyến cáo nên truyền KTC tiểu cầu < 30 G/l , sử dùng S-CFS bạch cầu đoạn trung tính giảm < 0,5 G/l [23], [27] Đau thần kinh ngoại biên đƣợc khắc phục thuốc giảm đau nhóm Gabapentin (Neurotin), kéo dài khoảng cách hai lần dùng bortezomib khuyến cáo giảm liều xuống 1,0 mg/m2, chí ngừng điều trị mức độ không cải thiện sau giảm liều kéo dài khoảng cách điều trị Theo San Miguel, thời gian trung bình để làm giảm triệu chứng đau thần 92 kinh ngoại biên 47 ngày (trong khoảng từ đến 529 ngày) San Miguel khuyến cáo dấu hiệu đau thần kinh ngoại biên cần đƣợc đánh giá trƣớc điều trị có số BN ĐUTX có biểu đau thần kinh ngoại biên chèn ép rễ thần kinh, hậu tổn thƣơng xƣơng vùng cột sống [18], [23], [27], [29] Với tác dụng phụ mức độ 1-2 đƣợc khuyến cáo sử dụng biện pháp hỗ trợ Đi lỏng mức độ 1-2 nên đƣợc bù dịch đƣờng uống, mức độ bù dịch đƣờng truyền tĩnh mạch, dùng thuốc làm săn niêm mạc ruột nhƣ smecta Táo bón mức độ 1-2 đƣợc dùng thuốc nhuận tràng, mức độ nên đƣợc thụt tháo Buồn nôn mức độ 1-2 đƣợc dùng thuốc chống nôn Đau xƣơng đƣợc khắc phục thuốc giảm đau [23] Bên cạnh hiệu điều trị, bortezomib có gây tác dụng phụ huyết học (giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu đoạn trung tính) tác dụng phụ khơng huyết học (đau dây thần kinh ngoại biên, hội chứng dày ruột ) Tuy nhiên, hầu hết tác dụng phụ bortezomib mức độ nhẹ trung bình Khắc phục tác dụng phụ mức độ đƣợc nhiều tác giả khuyến cáo cách giảm liều bortezomib từ 1,3 mg/m2 da xuống 1,0 mg/m2 da chí xuống 0,7 mg/m2 da kéo dài khoảng cách hai lần dùng thuốc [23], [27] Mục đích điều trị ĐUTX kéo dài thời gian sống cho BN.Trƣớc có Melphalan, thời gian sống trung bình BN ĐUTX < 12 tháng Phác đồ MP giúp cải thiện thời gian sống thêm trung bình BN tăng lên từ 24 tháng Những phác đồ sau MP nhƣ VMCP (V=Vinristine, M=Melphalan, C=Cyclophosphomide, P=Prednisone), có làm tăng tỷ lệ đáp ứng nhƣng không làm tăng thời gian sống thêm BN VAD làm tăng thời gian sống thêm trung bình BN lên 44,3 tháng Trƣớc xuất thuốc 93 ĐUTX (nhƣ Thalidomide, Bortezomib), có HCLC GTBG có khả kéo dài thêm thời gian sống thời gian sống không bệnh cho BN ĐUTX năm Tuy nhiên, HCLC GTBG có tai biến gây tử vong với tỷ lệ khoảng 2% trình điều trị Chính vậy, thuốc nhƣ bortezomib đƣợc kỳ vọng mang đến hiệu với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn cao tác dụng phụ mức độ nhẹ không gây tai biến tử vong điều trị [23], [27], [29] 94 KẾT LUẬN Từ kết bàn luận trên, rút số kết luận nhƣ sau: 1.Kết điều trị: Phác đồ Bortezomib kết hợp dexamethasone cho kết đáp ứng chung 96,3% Trong đáp ứng hồn tồn chiếm 29,6%, đáp ứng phần chiếm 63%, đáp ứng tối thiểu chiếm 3,7% Cải thiện triệu chứng lâm sàng rõ rệt: tình trạng đau xƣơng trƣớc điều trị 96,3% giảm xuống cịn 11,1%; tình trạng thiếu máu trƣớc điều trị 100% giảm xuống 3,7% Thời gian đạt đƣợc đáp ứng với điều trị trung bình 1,5 tháng, thời gian đạt đƣợc đáp ứng hồn tồn trung bình 4,3 tháng 2.Những tác dụng phụ thƣờng gặp: Giảm tiểu cầu chiếm 55,6%, giảm bạch cầu đoạn trung tính chiếm 48,1%, đau thần kinh ngoại biên chiếm 40,7%, lỏng chiếm 37%, táo bón chiếm 44,4%, buồn nơn chiếm 48,1%, đau xƣơng chiếm 3,7% 95 KIẾN NGHỊ Phác đồ bortezomib kết hợp dexamethasone có hiệu điều trị cao nên đƣợc áp dụng điều trị thƣờng quy cho bệnh nhân ĐUTX Cần có nghiên cứu để đánh giá thời gian lui bệnh nhƣ thời gian sống thêm sau điều trị 96 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT Hà Phan Hải An (1999-2000), “Sự thay đổi nồng độ β2 microglobulin huyết bệnh nhân suy thận mạn tính”, Kỷ yếu cơng trình nghiên cứu khoa học BV Bạch Mai, Nxb Y học, tr 436-439 Lê Hoàng Oanh (2008), “ Kết điều trị đa u tuỷ Bortezomib kết hợp MP Bệnh viện Chợ Rẫy”, Tạp chí Y học Việt Nam, số 344, tr.119-125 Nguyễn Thị Minh An (2004)," Bài giảng bệnh học nội khoa", Nxb Y học, tr 181 Trần Ngọc Ân (1992), “Đau vùng thắt lƣng bệnh đa u tuỷ xƣơng”, Nội san thấp khớp học, số 1-10 Trần Ngọc Ân (1996), “Bệnh Kahler”, Bệnh thấp khớp, Nxb Y học, tr 50-58 Trần Văn Bé (1998), “Đa u tuỷ bệnh gama globulin đơn dòng”, Lâm sàng huyết học, Nxb Y học, tr.179-189 Võ Thị Thanh Bình (2001), “Nghiên cứu có mặt số cytokin (IL-1β, IL6, TNFα) β2 microglobulin bệnh đa u tuỷ xƣơng”, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú Bộ môn sinh lý bệnh trƣờng Đại học Y Hà Nội (1981), "Những kỹ thuật dùng miễn dịch học", Tập 1, Nxb Y học, tr.191-197 Bộ môn sinh lý bệnh trƣờng Đại học Y Hà Nội (2003), "Miễn dịch học", Nxb Y học 10 Hữu Thị Chung (1999), “ Nhận xét số biểu lâm sàng xét nghiệm bệnh nhân đa u tuỷ xƣơng gặp bệnh viện Bạch Mai”, Luận án thạc sỹ y học 97 11 Trần Thị Minh Hƣơng (2000), “ Nghiên cứu mơ hình bệnh máu Viện Huyết học-Truyền máu bệnh viện Bạch Mai năm (19971999)”, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa cấp II 12 Đỗ Trung Phấn (2004), "Bài giảng huyết học truyền máu" , Nxb Y học, tr.150-158 13 Đỗ Trung Phấn (2007), "Bệnh lý tế bào nguồn tạo máu", Nxb Y học, tr 330-346 14 Nguyễn Lan Phƣơng (2010), “ Nghiên cứu đặc điểm giai đoạn bệnh theo hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS bệnh đa u tuỷ xƣơng”, Luận văn thạc sỹ y học 15 Bạch Quốc Tuyên (1991), "Bài giảng huyết học truyền máu", Nxb Y học, tr 148-159 TÀI LIỆU TIẾNG ANH 16 Anderson K.C, Robert A.Kyle, Jame R Berenson and William S.Dalton (2000), “ Recent advance in biology and treatment of multiple myeloma”, Ame Hematology, pp 66-38 17 Anderson K.C, Robert A.Kyle, Rajakumar SV, Sterwart AK, Weber D, Richarson P "Clinical elevant end point and new drug approvals for multiple myelma" Leukemia 2008; 231-239 18 Angela Dispenzieri, Mathar Q Lacy and Filip R Greip “Multiple myeloma”, Wintrobe’s clinical Hematology 12th Edition, pp 2372-2420 19 Brian G.M Durie “Myeloma Mgmt Guideline” May 2002 20 Benjamin M F Mow et al "Target Therapy in Multiple Myeloma" Cancer Consultans, Vol.12, No.2, April 2005 21 Carlos Fernande de Larrea et al: "Abnormal serum free light chain ratio in patients with multiple myeloma in complete remission has strong association with the presence of oligoclonal bands: implications for strigent complete remission definition" Blood 2009-06-224832 98 22 Durie BG, Haroussseau JL, Miguel JS et al ”International uniform response criteria for multiple myeloma” Leukemia (2006) 20, 1467-1473 23 Durie BG, Kyle R, Belch A, et al: "Myeloma management guidelines: A consensus report from the Scientific Advisor of the International Myeloma Foundation" Hematol J 4: 379-398, 2003 24 Durie BG and Giles F.(1999), “ Multiple Myeloma”, Postgraduate Hematology, 4th edition, pp 462-478 25 National Cancer Institue, Clinical trial result “Bortezomib Improves Survival of newly diagnosed patients with multiple myeloma” 09/11/2008 26 Jean-Luc Harousseause “The role of complete response in multiple myeloma” Blood 2009 114: 3139 – 3146 27 Jesús San Miguel et al “ Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatmen of Multiple Myeloma” The New England Journal of Medicine 2008; 359: 906-17 28 Jesús San Miguel et al “ A Practical Update on the Use of Bortezomib in the Management of Multiple Myeloma” The Oncologist 2006 11: 51-61 29 Li J “ Efficacy of bortezomib combined dexamethasone in 24 patients with multiple myeloma” Ai Zhenng 2008 Apr; 27(4): 429-34 30 Rajkumar SV, Kyle RA “Multiple myeloma - Diagnosis and treatment” Mayo Clinic Proc 2005;80: 1371-1382 31 Robert A Kyle and S Vincent Rajkumar.” Multiple Myeloma” Blood 2008; 111; 2962-2972 32 S Jagannath et al “ Aphase study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma” British Journal of 2004; 127: 165-172 99 Haematology DANH SÁCH BỆNH NHÂN TT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 Họ tên Mai Đình T Trần Văn K Trần Thị N Phạm Thị C Trần Trung B Nguyễn Văn X Mai Thị T Đỗ Thị T Vũ Thị T Nguyễn Ngọc H Nguyễn Thị T Vũ Thị T Nguyễn Thị N Nguyễn Văn M Hoàng Thuỵ K Lê Văn D Tiêu Thị Đ Nguyễn Thị Minh C Trƣơng Thị Kim H Bùi Văn B Tạ Hoàng Đ Trần Yên H Nguyễn Thị Phẩm H Nguyễn Đình T Nguyễn Đình T Vƣơng Thanh T Lại Thị H Nam 49 55 Nữ 67 49 57 59 68 61 48 55 59 59 57 66 57 66 55 51 48 78 57 51 56 57 61 51 60 Mã số bệnh nhân 11001085 09006140 11000691 11002461 11007799 09002531 09001291 11005561 0600946 11002994 11004012 09004435 06000946 10003643 09009762 11004506 10008587 10008147 10003460 10001138 08002190 10002390 08004374 10002172 10066796 10006385 11005700 Hà Nội, ngày.… tháng.… năm 2011 Xác nhận bệnh viện huyết học truyền máu Trung ƣơng 100 MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Huyết học - Tế bào Ngày TC BC-Neu Hb Plasmo Tuỷ đồ Số lƣợng TB Tỷ lệ Plasmo 101 Huyết học-Sinh hoá Ngày Protein A/G IgG IgA IgM Kappa Lambda LDH β2M Creatinin GOT GPT Huyết học-Miễn dịch Ngày IgA-L Đơn dòng IgA-K IgG-L IgG-K Đa dịng Bình thƣờng Huyết học-Đơng máu Ngày PT(%) rAPTT rTT Fib D.Dimer Nƣớc tiểu 24h Ngày Protein (g/l) Điện di Tổn thƣơng xƣơng: Loại Cột sống Khung chậu Sọ Xquang Xạ hình xƣơng PET Điều trị 102 X.Dài Khác Ngày điều trị Phác đồ Lƣu ý (giảm liều) Tác dụng phụ Ngày Giảm TC Đi lỏng Táo bón RL giấc ngủ Đau TK ngoại vi Nhiễm trùng Ngày Viêm phổi Loại Tiết niệu 103 Khác Khác LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan nghiên cứu Các số liệu luận văn có thật, tơi thu thập thực Viện Huyết học Truyền máu trung ƣơng cách khoa học xác Kết luận văn chƣa đƣợc đăng tải tạp chí hay cơng trình khoa học Tác giả Nguyễn Thị Mai 104 ... ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ MAI NGHI£N C? ?U HI? ?U QUả ĐI? ?U TRị BAN Đ? ?U ĐA U TUỷ XƯƠNG BằNG BORTEZOMIB KếT HợP DEXAMETHASONE TạI VIệN HUYếT HọC TRUYềN M? ?U - TRUNG ƯƠNG Chuyờn ngnh : HUYT HC TRUYỀN... hi? ?u thêm tác dụng đi? ?u trị bortezomib bệnh đa u tuỷ xƣơng Việt Nam, tiến hành đề tài ? ?Nghiên c? ?u hi? ?u đi? ?u trị ban đ? ?u đa u tuỷ xƣơng bortezomib kết hợp dexamethasone viện Huyết học Truyền m? ?u. .. giám hi? ?u, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn Huyết học Truyền m? ?u Trường Đại học Y Hà Nội, Viện Huyết học- Truyền m? ?u Trung ương tạo đi? ?u kiện giúp đỡ trình học tập, nghiên c? ?u PGS.TS Nguyễn Hà