Hệ thống chia giai đoạn của Durie và Salmon đƣợc sử dụng từ năm 1975 và đến nay vẫn đƣợc thừa nhận. Tuy nhiên, nhƣợc điểm của phân loại giai đoạn theo hệ thống này là sự phụ thuộc của nhiều chỉ số. Một trong những tiêu chí quan trọng để phân chia giai đoạn bệnh là số lƣợng tổn thƣơng xƣơng trên phim Xquang thƣờng quy phụ thuộc quá nhiều vào chủ quan của ngƣời đọc phim [23], [29].
Năm 2005, Hội ĐUTX quốc tế ( International Myeloma World Group – IMWG) đã công bố hệ thống phân chia giai đoạn bệnh quốc tế (
International Stage System - ISS) chủ yếu dựa trên chỉ số albumin và β2M huyết thanh.
Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS [23].
Giai đoạn Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS
I β2M < 3,5 mg/l, Albumin ≥ 35 g/l II 3,5 mg/l ≤ β2M < 5,5 mg/l hoặc β2M ≤ 3,5 mg/l và Albumin < 35 g/l III β2M ≥ 5,5 mg/l 1.5.Tiên lƣợng.
ĐUTX là một quá trình tiến triển bệnh với thời gian sống thay đổi từ vài tháng đến vài năm, thời gian sống trung bình là 2-3 năm. Khoảng 25% BN có thể sống trên 5 năm, dƣới 5% có thể sống thêm trên 10 năm [18] .
Phân chia giai đoạn lâm sàng theo ISS dựa trên sự kết hợp các yếu tố liên quan giữa β2M và albumin huyết thanh rất có ý nghĩa trong việc dự đoán và tiên lƣợng bệnh. Với BN giai đoạn I thời gian sống trung bình 62 tháng, 44 tháng cho giai đoạn II và 29 tháng cho giai đoạn III [23].
β2M là loại protein trọng lƣợng phân tử thấp do tƣơng bào ác tính sản xuất ra đƣợc lọc qua cầu thận, tái hấp thu ở ống thận. Bệnh nhân ĐUTX, do tăng sinh tƣong bào ác tính và do có tổn thƣơng thận nên rối loạn bài tiết β2M, dẫn đến tăng β2M trong huyết thanh. nồng độ β2M có giá trị đánh giá khối lƣợng u, chức năng thận cũng nhƣ đáp ứng với điều trị [7] [18].
Giảm albumin không thƣờng xuyên gặp ở bệnh nhân ĐUTX. Lƣợng albumin thấp có thể do tăng globulin bệnh lý, hoặc bị ảnh hƣởng bởi sự tăng
IL-6, có sự tƣơng quan với sự phát triển của bệnh. Đặc biệt, albumin < 29 g/l thể hiện bệnh ở giai đoạn muộn [7], [18], [19].
Một số yếu tố có tiên lƣợng xấu mà ISS chỉ ra nhƣ: tuổi có ảnh hƣởng đến sự lựa chọn phác đồ điều trị ( ≥ 65 tuổi BN không thể chịu đựng liều cao hoá chất, BN không đủ tiêu chuẩn ghép tế bào gốc) [15], [18] [23].
Ngoài ra, có thêm một số yếu tố khác hỗ trợ để xác định bệnh ở giai đoạn ổn định hay tiến triển nhƣ: chỉ số đánh dấu phóng xạ tƣơng bào, nồng độ protein C phản ứng, IL-6 huyết thanh tổn thƣơng xƣơng, tổn thƣơng NST.Việc tăng , nồng độ protein C phản ứng, IL-6 huyết thanh, LDH, sự xuất hiện hình thái nguyên tƣơng bào, mất toàn bộ hay một phần NST 13, bất thƣờng NST (11q-, 14q+) là những yếu tố tiên lƣợng xấu [15], [18] [23].
1.6. Một số vấn đề về điều trị.
Trong bốn thập kỷ qua, điều trị ĐUTX đã có nhiều thay đổi tiến bộ. Cùng với sự phát triển của hoá sinh cũng nhƣ sự phát triển các nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh, tế bào di truyền và sinh học phân tử, đặc biệt là sự ra đời các thuốc mới nhƣ thalidomide, bortezomib, lenalidomide..đang mang đến cho BN ĐUTX những cơ hội lớn [ 29].
1.6.1. Phác đồ MP
Melphalan là thuốc alkyl hóa, dẫn chất phenylalanin mù tạc nitrogen có tác dụng dƣợc lý và độc hại tế bào giống nhƣ những mù tạc nitrogen khác. Melphalan có tác dụng ức chế quá trình nguyên phân thông qua việc cắt đứt các nhánh nối giữa sợi ADN [23] .
Melphalan đƣợc Blokhin sử dụng điều trị ĐUTX lần đầu tiên vào năm 1958. Tiếp theo đó, các tác giả Bersagen, Hoogstraten và cộng sự (1962) đã công bố kết quả melphalan điều trị ĐUTX [29].
Vào năm 1969, Alexanian và cộng sự lần đầu tiên đƣa ra phác đồ MP (M= Melphalan, P= Prednisolone) điều trị ĐUTX. Trong một nghiên cứu
trên 183 bệnh nhân của Alexanian và cộng sự cho thấy, phác đồ MP cho kết quả đáp ứng tốt hơn so với dùng đơn độc melphalan hoặc prednisolon. Tỷ lệ đáp ứng khi dùng kết hợp phác đồ MP là 70%, cao hơn hẳn so với tỷ lệ đáp ứng 35% nếu chỉ dùng đơn độc melphalan. Đặc biệt, những bệnh nhân không đáp ứng với tác nhân alkyl hoá hoặc không đáp ứng với melphalan dùng đơn độc vẫn đạt đƣợc kết quả đáp ứng với phác đồ MP. Chính nghiên cứu này đã đặt nền móng cho việc lựa chọn phác đồ MP là phác đồ đầu tay trong điều trị ĐUTX. Kết quả điều trị bằng phác đồ MP có thời gian sống sót từ 11-35 tháng, trung bình là 24 tháng. Nhiều nghiên cứu trong những năm sau đó cho thấy, MP là phác đồ cơ bản dùng trong điều trị ĐUTX, đặc biệt, đây là lựa chọn khá an toàn cho những bệnh nhân lớn tuổi > 65 tuổi do độc tính thấp. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân có kế hoạch thực hiện ghép tế bào gốc thì khuyến cáo không nên dùng melphalan trƣớc đó. [23], [29].
Một số phác đồ kết hợp thuốc đƣợc sử dụng sau MP tuy rằng có tỷ lệ đáp ứng điều trị cao hơn so với phác đồ MP nhƣng không có sự khác biệt trong việc kéo dài thời gian sống thêm cho BN [21], [29].
1.6.2. Phác đồ VAD
Vào năm 1984, Barlogie và Alexanian lần đầu tiên đƣa ra phác đồ VAD (V = Vincristine, A=Adriamycin, doxorubicin, D=Dexamethasone) điều trị ĐUTX [29].
Vincristine là alcaloid nguồn gốc thực vật (cây dừa cạn). Nó ngăn chặn nhƣng có thể hồi phục đƣợc sự phân chia gián phân của giai đoạn trung kỳ. Nhờ sự liên kết của thuốc với các vi cấu trúc hình ống khi gián phân, Vincristin ức chế quá trình tạo thoi gián phân. Trong tế bào ung thƣ, Vincristin ức chế một cách có chọn lọc cơ chế sửa đổi DNA, bằng cách ức
chế RNA polymerase phụ thuộc DNA, vincristine ức chế sự tổng hợp RNA [23].
Doxorubicin là kháng sinh thuộc nhóm anthracyclin gây độc tế bào đƣợc phân lập từ môi trƣờng nuôi cấy Streptomyces percetius varcaecius . Hiện nay đƣợc tổng hợp từ Daunourubicin. Hoạt tính sinh học của Doxorubicin là gắn vào DNA làm ức chế các enzym cần thiết để phiên mã và sao chép DNA [23].
Dexamethasone là floumethylprednisolone là glucorticoid tổng hợp. Tác dụng bằng cách gắn kết với thụ thể trên bề mặt tế bào, chuyển vị vào trong nhân tế bào, tác động đến một số gen đã đƣợc dịch mã. Tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch [23].
Phác đồ VAD đạt kết quả lui bệnh từ 60-70%, đó là lý do VAD đƣợc sử dụng rộng rãi và đƣợc lựa chọn trở thành phác đồ điều trị đầu tay thay thế cho phác đồ MP vào những năm 1990. Việc đạt đƣợc kết quả lui bệnh cao và nhanh chóng khiến cho VAD đƣợc sử dụng nhƣ là một điều kiện hoá trƣớc khi tiến hành ghép tế bào gốc. Ghép tế bào gốc ngày càng phổ biến, vì thế, tỷ lệ dùng VAD điều trị cũng tăng lên nhanh chóng [18], [23],[29].
1.6.3. Ghép tế bào gốc tự thân
Năm 1985, McElwain và Powles lần đầu tiên báo cáo điều trị ghép tế bào gốc tự thân cho một BN lơ-xê-mi cấp dòng tƣơng bào. Phác đồ trƣớc ghép đƣợc dùng tại thời điểm đó là melphalan 140mg/m2 da. BN đó tái phát sau 16 tháng [29].
Năm 1987, Barlogie và cộng sự lần đầu tiên công bố sử dụng phác đồ trƣớc ghép tế bào gốc tự thân bao gồm: melphalan 140mg/m2 da, tia xạ toàn thân 850 cGy đối với 6 BN ĐUTX không đáp ứng với điều trị hoá chất. Sau
này, Barlogie là ngƣời phát triển xu hƣớng điều trị hoá chất liều cao (HCLC) rồi tiến hành ghép tế bào gốc tự thân (GTBGTT), đƣa xu hƣớng này trở thành liệu pháp điều trị chuẩn trong ĐUTX [29].
Hoá chất liều cao (HCLC) và ghép tế bào gốc tự thân (GTBGTT) đã đƣợc nhiều tác giả trên thế giới nghiên cứu chứng minh có giá trị tăng tỷ lệ đáp ứng bệnh và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân ĐUTX, đặc biệt với những bệnh nhân có chỉ số β2M cao kết quả cũng rất khả quan. Tuy nhiên, đây vẫn chƣa phải là biện pháp điều trị khỏi bệnh, trên 90% bệnh nhân bị tái phát sau khi ghép.Tỷ lệ đáp ứng lui bệnh hoàn toàn sau HCLC chiếm từ 24- 75%, tỷ lệ đáp ứng một phần chiếm từ 77% - 90%. Thời gian tái phát sau khi ghép là từ 18-24 tháng. Thời gian sống trung bình sau HCLC từ 4-5 năm [21], [26].
HCLC và GTBGTT đƣợc xem nhƣ một phần của chiến lƣợc điều trị ban đầu cho những bệnh nhân mới đƣợc chẩn đoán ĐUTX. Điều kiện hoá trƣớc ghép bằng melphalan liều 200 mg/m² da, không cần tia xạ toàn thân trƣớc ghép. Không cần lọc tế bào gốc vì hiệu quả không cao mà lại tăng thêm chi phí không cần thiết. Thu hoạch tế bào gốc ở máu ngoại vi dễ dàng hơn và mọc ghép nhanh hơn so với việc thu hoạch tế bào gốc trong tuỷ xƣơng. Những phác đồ sử dụng trƣớc khi GTBGTT khuyến cáo gồm có: VAD, dexamethasone đơn độc, cyclophosphamide, thalidomide+dexamethasone [23], [29].
GTBGTT hai lần cho bệnh nhân đã và đang đƣợc nghiên cứu cho thấy việc GTBGTT hai lần đã nâng thời gian sống của bệnh nhân lên 62 tháng, thậm chí là 9 năm. Những bệnh nhân có đáp ứng tốt với GTBGTT lần thứ nhất, tái phát sau 2 năm sẽ đƣợc cân nhắc tiến hành GTBGTT lần hai. Tuy nhiên, việc lƣu trữ và bảo quản tế bào gốc trong một thời gian dài nhƣ vậy cũng là một vấn đề đáng để lƣu ý [18], [23], [29].
Điều trị duy trì sau GTBTT: Nhiều tác giả đã nghiên cứu về liệu pháp duy trì sau khi GTBGTT bằng các thuốc nhóm alkyl hoá, bằng interferron alpha nhƣng cuối cùng thuốc đƣợc lựa chọn là prednisolon liều thấp với hiệu quả duy trì tình trạng bệnh ổn định trong 5-14 tháng, thời gian sống trung bình từ 26-37 tháng [23].
1.6.4. Thalidomide
Thalidomide (anpha - N phtalimido glutarimide, đƣợc tình cờ phát hiện năm 1953, là một dẫn chất tổng hợp của acid glutamic, do hãng Chemie Grunenthal ở Stolberg - Đức, bào chế vào năm 1957. Tác dụng chủ yếu của thuốc là an thần, đặc biệt là làm giảm các triệu chứng khó chịu của phụ nữ khi thai nghén [23].
Qua nghiên cứu ngƣời ta thấy thalidomide có bản chất chiral (những phân tử có thể xuất hiện dƣới hai dạng đồng phân đối hình, có ảnh hƣởng ngƣợc nhau lên mặt phẳng của ánh sáng phân cực). Thử nghiệm trên chuột nhắt, phát hiện một đồng phân đối hình của thalidomide có tác dụng an thần còn dạng đồng phân kia lại gây quái thai. Xác định biết rằng, đồng phân hữu tuyền của thalidomide gây ra quái thai còn đồng phân tã tuyền có tác dụng điều trị.
Thalidomide có tác dụng ức chế quá trình sản xuất TNF-alpha và bất hoạt những phân tử bám dính trên bề mặt tế bào do đó điều chỉnh sự xâm nhập của những tế bào lympho vào tuỷ xƣơng [18], [23], [29].
Năm 1999, Barlogie và cộng sự lần đầu tiên dùng Thalidomide điều trị cho nhóm bệnh ĐUTX tái phát đã thu đƣợc kết quả rất khả quan. Từ đó, Mayo Clinic đã tiến hành thử nghiệm điều trị thalidomide kết hợp với dexamethasone cho những bệnh nhân mới đƣợc chẩn đoán ĐUTX đã ghi nhận tỷ lệ đáp ứng lui bệnh đạt 64%. Năm 2006, FDA đã chấp thuận sử dụng Thalidomide điều trị BN mới đƣợc chẩn đoán ĐUTX. Do có kết quả điều trị tƣơng đƣơng với VAD nhƣng áp dụng thuận lợi hơn VAD nhƣ không phải đặt đƣờng truyền tĩnh mạch, không gây rụng tóc nên Thalidomide kết hợp dexamethasone nhanh chóng trở thành lựa chọn đầu tay cho điều trị. Liều lƣợng dùng thalidomide đƣợc khuyến cáo có tác dụng
điều trị và ít tác dụng phụ đó là 200 mg/ngày, thậm chí là 50-100 mg/ngày. Tác dụng phụ hay gặp nhất đó là viêm tắc tĩnh mạch cần đƣợc theo dõi và dùng thuốc chống đông hỗ trợ khi cần thiết [23],[29].
1.6.5. Bortezomib
1.6.5.1. Lịch sử phát hiện
Năm 2004, Aaron Ciechanover, Avram Hershko (Viện Công nghệ Israel) và Irwin Rose (đại học California – Mỹ) đã cùng nhau nhận giải Nobel hoá học với công trình khám phá vai trò của proteasome và ubiquitination [29].
Proteasome là phức hợp protein bên trong tất cả các tế bào có nhân. Chức năng chính của proteasome là tiêu huỷ những protein không cần thiết hoặc bị hỏng qua quá trình phân bào. Proteasome tham gia vào nhiều quá trình trong đời sống tế bào thông qua các vai trò sau: loại bỏ các protein không bình thƣờng và cuộn sai khỏi tế bào, liên quan đến đáp ứng stress của tế bào bằng thuỷ phân các protein điều hoà, liên quan đến sự biệt hoá tế bào bằng cách phân huỷ các nhân tố dịch mã và các enzym biến dƣỡng, có vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch bằng cách tạo ra các peptid kháng nguyên đựơc trình diện bởi các phân tử MHC lớp I [21].
Proteasome có 2 tiểu phần điều hoà đó là proteasome 20S và proteasome 26S. Proteasome 20S phân cắt các đoạn peptid ngắn không phải là protein và không gắn với ubiquitin. Proteasome 26S phân cắt các protein và các protein có gắn ubiquitin [21].
Ubiquitin là một polypeptid có tính bảo tồn cao, có chức năng đánh dấu các cấu trúc cần đƣợc thuỷ phân nên đƣợc gọi là biểu tƣợng của “ nụ hôn thần chết” [21].
Ở các tế bào, hầu hết quá trình phân giải protein xảy ra thông qua hệ thống proteasome – ubiquitin. Các protein cần phân giải sẽ đƣợc biến đổi mất đi một Lysine, gắn chuỗi polyubiquitin, sau đó sẽ đƣợc proteasome 26S phân cắt [21].
Nhiều yếu tố ức chế proteasome đã đƣợc tìm thấy tuy nhiên chúng chƣa có tính đặc hiệu và chƣa phù hợp sử dụng trong lâm sàng. Năm 1999, Adams và cộng sự khám phá phức hợp acid boronic có tác dụng ức chế con đƣờng proteasome với độ đặc hiệu cao. Bortezomib là một boronic acid dipeptid đƣợc lựa chọn đƣa vào thử nghiệm tiền lâm sàng và thử nghiệm lâm sàng. Các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy, bortezomib có tác dụng độc tế bào và có hiệu lực ức chế các yếu tố tăng trƣởng [21] [29].
Robert Orlowski (đại học Bắc Carlifornia – Mỹ) là chủ nhiệm nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng pha I bortezomib trong điều trị lâm sàng các bệnh máu ác tính đã công bố bortezomib có tác dụng ức chế tƣơng bào ác tính trong ĐUTX. Một loạt nghiên cứu tiền lâm sàng tại trung tâm xét nghiệm của K. Anderson cũng công bố kết quả tƣơng tự. Nghiên cứu lâm sàng pha II, dò liều độc của bortezomib, đƣợc tiến hành trên 202 BN ĐUTX tái phát cho kết quả có 1/3 BN có đáp ứng với phác đồ bortezomib, thời gian duy trì đáp ứng trung bình là 1 năm. Từ các kết quả nghiên cứu lâm sàng, tháng 5 năm 2003, FDA đã chấp thuận sử dụng bortezomib điều trị ĐUTX tái phát, ĐUTX không đáp ứng với các điều trị trƣớc đó. Nghiên cứu VISTA (Velcade as Initial Standard Therapy in Multiple Myeloma) của giáo sƣ JF. San Miguel (Tây Ban Nha) tiến hành tại 151 trung tâm điều trị ĐUTX tại 22 quốc gia Á, Âu, Mỹ và Namm Mỹ đã đã so sánh hiệu quả điều trị phác đồ cơ bản MP cho 338 bệnh nhân và phác đồ MP kết hợp với bortezomib cho 344 bệnh nhân đã cho thấy thời gian sống trung bình của nhóm dùng bortezomib
là 28,1 tháng cao hơn so với 19,2 tháng của nhóm không dùng bortezomib.Những bệnh nhân trong nghiên cứu VISTA là những bệnh nhân cao tuổi, độ tuổi trung bình của các bệnh nhân là 71 tuổi, 30% bệnh nhân hơn 74 tuổi. Từ kết quả nghiên cứu VISTA, năm 2008, FDA đồng ý phê chuẩn đƣa bortezomib trở thành thuốc điều trị đầu tay trong ĐUTX [21], [29].
1.6.5.2. Cơ chế tác dụng
Bortezomib, tên gốc PS-341, tên thƣơng mại là Velcade, có cấu tạo bởi acid boronic dipeptide , có tác dụng ức chế proteasome 26S với tính đặc hiệu cũng nhƣ ái lực phản ứng hoá học rất cao [20].
Bortezomib chuyển hoá qua gan, 83% gắn với protein, thời gian bán huỷ từ 9 đến 15 giờ [21], [23].
Bortezomib chỉ định điều trị trong các bệnh sau: đa u tuỷ xƣơng, U lympho không Hodgkin tế bào Mantle [23].
Chống chỉ định dùng bortezomib khi: quá mẫn với bortezomib, quá mẫn với borom, quá mẫn với manitol (là thành phần đệm của bortezomib) [23].
Cơ chế tác dụng của bortezomib: NF- КB viết tắt của nuclear factor КB là một thành viên của gia đình protein Rel. NF- КB đƣợc kích hoạt trong