Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀ Lơxêmi cấp thể tiền tuỷ bào (Acute promyelocytic leukemia) theo phân loại của FAB thuộc thể M3. Đây là thể bệnh rất nặng, xuất hiện nhanh, gặp nhiều ở tuổi trẻ với các hội chứng cấp tính như: thiếu máu, xuất huyết, giảm bạch cầu hạt trung tính gây nhiễm trùng nặng, tỷ lệ tử vong cao. Hoá trị liệu ít hiệu lực. Bệnh có tỷ lệ cao trong lơxêmi cấp dòng tuỷ (20 30%) ở vùng Bắc Mỹ, Mỹ Latinh, Tây Ban Nha, Trung Quốc 103. ở Việt Nam, tỷ lệ này khoảng 1015% nhưng chưa có số liệu đầy đủ ở các vùng Bắc, Trung, Nam, các dân tộc Từ 1988 Trung Quốc đã thành công chữa được bệnh này bằng ATRA (All trans retinoic Acide), sau đó 1990 bằng Arsemic Trioside. Kết quả của Trung Quốc đã nhanh chóng phát triển sang các nước châu á (Nhật Bản, Triều Tiên), Châu Âu (Đức, Pháp, Tây Ban Nha), Châu Mỹ, Mỹ Latinh. ở nước Mỹ tới 2001, các thuốc này đã được FDA đưa vào danh mục thuốc, từ đó họ đã nhập thuốc và điều trị có hiệu quả cho hàng ngàn bệnh nhân bị lơxêmi cấp tiền tuỷ bào 72. Từ kết quả điều trị trên người bệnh và kết quả thực nghiệm, các nhà khoa học thế giới đã chứng minh ATRA và As2O3 là thuốc có tác dụng điều hoà gen, lặp lại quá trình biệt hoá bình thường của tiền tuỷ bào, tìm được gen bệnh lý MPLRARα, khi gen này bị bệnh, có thể chuyển đoạn NST t(15;17) thì quá trình biệt hoá của tiền tuỷ bào tới tuỷ bào và quá trình appoptosis của dòng tế bào này cũng bị chặn và phát triển thành ung thư tiền tuỷ bào. ATRA và As2O3 có tác dụng phục hồi receptor RARα và phục hồi quá trình appoptosis. Thuốc không gây suy tuỷ nên bệnh nhân phục hồi nhanh chóng. Tỷ lệ bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn rất cao (8090%). Với kết quả rất có giá trị thực tiễn và khoa học nói trên, nhưng ở nước ta cho tới năm 2000 chưa có thông tin đầy đủ về thuốc này. Năm1998 GS Đỗ Trung Phấn, khi đó là Viện trưởng Viện HHTM Trung ương được cử đi dự hội nghị huyết học quốc tế tổ chức tại Orlean (Mỹ) có được thông tin và tài liệu đầy đủ, sau khi báo cáo Bộ Y tế, Viện HHTM đã có 1 đoàn cán bộ khoa học sang tham quan Viện nghiên cứu điều trị bệnh máu ở Thiên Tân, kết quả của cuộc tham quan này đã có hợp tác giúp đỡ của nhà khoa học ở Bệnh viện Hiệp Hoà, Bắc Kinh và Viện Nghiên cứu Thiên Tân. Nhờ sự giúp đỡ của các nhà khoa học Trung Quốc và Công ty Habin, Viện HHTM đã có một số thuốc điều trị thăm dò cho bệnh nhân Việt Nam. Thấy có kết quả tốt, Viện đã xây dựng đề tài nghiên cứu ứng dụng ATRA và As2O3 điều trị thể bệnh APL được Hội đồng khoa học Bộ Y tế thông qua 62005. Đồng thời xây dựng các tiêu chí chẩn đoán và đánh giá kết quả, bảo đảm độ tin cậy. Mặt khác, APL là bệnh mới, trong nước chưa có tài liệu mô tả chi tiết về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và xét nghiệm. Vì vậy đề tài hiện nay có 2 mục tiêu: 1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm có giá trị chẩn đoán APL. 2. Nghiên cứu hiệu quả điều trị APL của ATRA và As2O3. Theo dõi tác dụng phụ và chất lượng sống của bệnh nhân trên 5 năm lui bệnh hoàn toàn.
i Mục lục Lời cảm ơn i Danh sách cán bộ tham gia nghiên cứu ii danh mục chữ viết tắt iii Mục lục iv Đặt vấn đề 1 1. tổng quan tài liệu 3 1.1. Lơxêmi cấp 3 1.1.1. Vài nét về lịch sử nghiên cứu LXMC 3 1.1.2. Phân loại lơxêmi cấp 3 1.2. lơxêmi cấp thể tiền tuỷ bào (m3) 3 1.2.1. Lịch sử nghiên cứu 3 1.2.2. Dịch tễ học 4 1.2.3. Nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng của lơxêmi cấp thể M3 5 1.2.4. Nghiên cứu các đặc điểm tế bào học 6 1.2.5. Miễn dịch tế bào 7 1.2.6. Nghiên cứu về các rối loạn đông máu 8 1.2.7. Nghiên cứu về di truyền tế bào 10 1.2.8. Nghiên cứu về điều trị 12 1.3. Tình hình nghiên cứu ngoài nớc và trong nớc hiện nay 16 1.3.1. Thế giới 16 1.3.2. Trong nớc 16 2. Đối tợng 17 2.1. Đối tợng nghiên cứu 17 2.2. Phơng tiện và vật liệu nghiên cứu 17 2.2.1. Mẫu nghiệm 17 2.2.2. Dụng cụ 17 2.2.3. Các hoá chất, sinh phẩm 18 2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu cụ thể 18 2.3.1. Chỉ tiêu lâm sàng 18 2.3.2. Chỉ tiêu xét nghiệm 18 2.3.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán các hội chứng và tiên lợng 20 2.4. Các kỹ thuật sử dụng cho nghiên cứu này 21 2.4.1. Lấy mẫu xét nghiệm 21 ii 2.4.2. Kỹ thuật nhuộm giemsa 22 2.4.3. Kỹ thuật nhuộm hóa học tế bào 22 2.4.4. Kỹ thuật nhuộm hồng cầu lới 23 2.4.5. Nguyên tắc đọc huyết tuỷ đồ 23 2.4.6. Kỹ thuật xác định dấu ấn màng tế bào 24 2.4.7. Kỹ thuật nuôi cấy và phân tích nhiễm sắc thể tuỷ 24 2.4.8. Kỹ thuật làm các xét nghiệm đông máu 24 2.4.9. Kỹ thuật thực bào 27 2.5. Phơng pháp nghiên cứu 27 2.5.1. Thiết kế mô hình nghiên cứu 27 2.5.2. Tiến hành nghiên cứu 28 2.5.3. Các kết quả đợc xử lý bằng toán thống kê y học 29 3. kết quả nghiên cứu 30 3.1. Một số đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm 30 3.1.1. Tỷ lệ mắc leukemia cấp thể M3 30 3.1.2. Đặc điểm về tuổi và giới 30 3.1.3. Đặc điểm về thời gian diễn biến bệnh trung bình 31 3.1.4. Kết quả nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng 32 3.1.5. Kết quả nghiên cứu các xét nghiệm của bệnh nhân leukemia cấp thể M3 34 3.2. Kết quả điều trị lơxêmi cấp thể tiền tuỷ bào bằng ATRA 40 3.2.1. Tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn và tử vong 40 3.2.2. Diễn biến lâm sàng b/n LBHT 40 3.2.3. Diễn biến các xét nghiệm cận lâm sàng 40 3.2.4. Tác dụng phụ của ATRA 43 3.3. Kết quả điều trị tái phát sau ATRA bằng As2O3 43 3.3.1. Tỷ lệ tái phát sau ATRA các dấu hiệu chỉ điểm và điều trị 43 3.3.2. Kết quả điều trị APL tái phát sau ATRA bằng As 2 O 3 44 3.4. kết quả theo dõi dọc trên 5 năm các bệnh nhân đạt LBHT 44 3.4.1. Các thông tin chung 45 v 3.4.2. Kết quả nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng sau 5 - 8 năm 48 3.4.3. Kết quả nghiên cứu các xét nghiệm cận lâm sàng 50 3.4.4. Kết quả nghiên cứu chất lợng sống của bệnh nhân leukemia cấp thể M 3 còn sống đạt LBHT 5 - 8 năm 58 3.5. Kết quả nghiên cứu các tác dụng phụ lâu dài của ATRA và As 2 O 3 trên các chức năng chung của của cơ thể 60 3.5.1. Kết quả nghiên cứu chức phận gan, thận 60 3.5.2. Kết quả nghiên cứu biến chứng và độc tính lâu dài của thuốc trên các chức phận khác của cơ thể 61 4. Bàn luận 65 4.1. Bàn về kết quả nghiên cứu đặc điểm lâm sàng bệnh nhân lơxêmi cấp tiền tuỷ bào 65 4.1.1. Bàn luận về một số vấn đề dịch tễ học của lơxêmi cấp thể M 3 65 4.1.2. Về các đặc điểm lâm sàng 67 4.1.3. Các xét nghiệm cận lâm sàng 70 4.2. Bàn về kết quả điều trị M 3 bằng ATRA và ARSENIC TRIOSIDE 76 4.2.1. Kết quả điều trị leukemia cấp thể M 3 bằng ATRA và As 2 O 3 gian đoạn tấn công 76 4.2.2. Tác dụng điều trị tái phát của As 2 O 3 76 4.2.3. Kết quả theo dõi sau 5 năm về chất lợng sống của bệnh nhân M 3 đạt lui bệnh hoàn toàn bằng ATRA và As 2 O 3 . 77 4.2.4. Về tác dụng phụ lâu dài của thuốc trên các chức phận chung của cơ thể 83 4.3. Một số ý kiến bàn về bệnh lý phân tử và tác dụng điều trị APL bằng ATRA và As2O3 85 Kết luận 89 1. Một số đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng và xét nghiệm 89 2. Kết quả điều trị bằng ATRA và As 2 O 3 89 Kiến nghị 89 tài liệu tham khảo 90 các phụ lục 101 1. Các qui trình chuyên môn (phác đồ chẩn đoán và điều trị). 2. Các bài báo khoa học đã đăng tải 3. Kết quả đào tạo 4. Danh sách b/n nghiên cứu. 5. Đánh giá của HĐKH chuyên ngành về kết quả sau 3 năm nghiên cứu. 7 danh mục chữ viết tắt AML Acute omyelocytic leukemia APL Acute promyelocytic leukemia ATO Arsenic Trioside ATRA All-Trans-Retioic Acide BCq Bạch cầu CTM Công thức máu CFU Colony forming unit CFU-S Colony forming Spleen CFU-GEMM Colony forming grarulo-Erythro-Mega-Monocyte CUF-GM Colony forming Granulocyte/monocyte CFU-G Colony forming Granulocyte CFU-M Colony forming Monocyte CFU-E Colony forming Erythrocyte CFU-Meg Colony forming Megakaryocyte CD Cluster of Differentiation DFS Disease-free survival DMRRTLM Đông máu rải rác trong lòng mạch (DIC) DIC Diseminated Intervascular Coaggulation EDTA Ethyl-Dimethyl Tetra acetic FDP Fibrigogen/fibrin degradation products HLA Human leukocyte Antigen HC Hồng cầu LBHT Lui bệnh hoàn toàn LXMC Lơxêmi cấp LS Lâm sàng MPO Myelo - peroxydaza MRO Mininal - Redual Disease APTT Achivated partial Thromboblastin time PT Prothrombin time TT Thrombin time PAS Periodic aid shiff RAR- Retinoic Acid receptor PML Promyelocytic leukemia XN Xét nghiệm 1 Đặt vấn đề Lơxêmi cấp thể tiền tuỷ bào (Acute promyelocytic leukemia) theo phân loại của FAB thuộc thể M3. Đây là thể bệnh rất nặng, xuất hiện nhanh, gặp nhiều ở tuổi trẻ với các hội chứng cấp tính nh: thiếu máu, xuất huyết, giảm bạch cầu hạt trung tính gây nhiễm trùng nặng, tỷ lệ tử vong cao. Hoá trị liệu ít hiệu lực. Bệnh có tỷ lệ cao trong lơxêmi cấp dòng tuỷ (20 - 30%) ở vùng Bắc Mỹ, Mỹ Latinh, Tây Ban Nha, Trung Quốc [103]. ở Việt Nam, tỷ lệ này khoảng 10-15% nhng cha có số liệu đầy đủ ở các vùng Bắc, Trung, Nam, các dân tộc Từ 1988 Trung Quốc đã thành công chữa đợc bệnh này bằng ATRA (All - trans - retinoic Acide), sau đó 1990 bằng Arsemic Trioside. Kết quả của Trung Quốc đã nhanh chóng phát triển sang các nớc châu á (Nhật Bản, Triều Tiên), Châu Âu (Đức, Pháp, Tây Ban Nha), Châu Mỹ, Mỹ Latinh. ở nớc Mỹ tới 2001, các thuốc này đã đợc FDA đa vào danh mục thuốc, từ đó họ đã nhập thuốc và điều trị có hiệu quả cho hàng ngàn bệnh nhân bị lơxêmi cấp tiền tuỷ bào [72]. Từ kết quả điều trị trên ngời bệnh và kết quả thực nghiệm, các nhà khoa học thế giới đã chứng minh ATRA và As 2 O 3 là thuốc có tác dụng điều hoà gen, lặp lại quá trình biệt hoá bình thờng của tiền tuỷ bào, tìm đợc gen bệnh lý MPL/RAR-, khi gen này bị bệnh, có thể chuyển đoạn NST t(15;17) thì quá trình biệt hoá của tiền tuỷ bào tới tuỷ bào và quá trình appoptosis của dòng tế bào này cũng bị chặn và phát triển thành ung th tiền tuỷ bào. ATRA và As 2 O 3 có tác dụng phục hồi receptor RAR- và phục hồi quá trình appoptosis. Thuốc không gây suy tuỷ nên bệnh nhân phục hồi nhanh chóng. Tỷ lệ bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn rất cao (80-90%). Với kết quả rất có giá trị thực tiễn và khoa học nói trên, nhng ở nớc ta cho tới năm 2000 cha có thông tin đầy đủ về thuốc này. Năm1998 GS Đỗ Trung Phấn, khi đó là Viện trởng Viện HHTM Trung ơng đợc cử đi dự hội nghị huyết học quốc tế tổ chức tại Orlean (Mỹ) có đợc thông tin và tài liệu đầy đủ, sau khi báo cáo Bộ Y tế, Viện HHTM đã có 1 đoàn cán bộ khoa học sang tham quan Viện nghiên cứu điều trị bệnh máu ở 2 Thiên Tân, kết quả của cuộc tham quan này đã có hợp tác giúp đỡ của nhà khoa học ở Bệnh viện Hiệp Hoà, Bắc Kinh và Viện Nghiên cứu Thiên Tân. Nhờ sự giúp đỡ của các nhà khoa học Trung Quốc và Công ty Habin, Viện HHTM đã có một số thuốc điều trị thăm dò cho bệnh nhân Việt Nam. Thấy có kết quả tốt, Viện đã xây dựng đề tài nghiên cứu ứng dụng ATRA và As 2 O 3 điều trị thể bệnh APL đợc Hội đồng khoa học Bộ Y tế thông qua 6/2005. Đồng thời xây dựng các tiêu chí chẩn đoán và đánh giá kết quả, bảo đảm độ tin cậy. Mặt khác, APL là bệnh mới, trong nớc cha có tài liệu mô tả chi tiết về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và xét nghiệm. Vì vậy đề tài hiện nay có 2 mục tiêu: 1. Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm có giá trị chẩn đoán APL. 2. Nghiên cứu hiệu quả điều trị APL của ATRA và As 2 O 3 . Theo dõi tác dụng phụ và chất lợng sống của bệnh nhân trên 5 năm lui bệnh hoàn toàn. 3 1. tổng quan tài liệu 1.1. Lơxêmi cấp 1.1.1. Vài nét về lịch sử nghiên cứu LXMC LXMC- bệnh lý clone ác tính của tổ chức sinh máu, đã đợc các nhà huyết học trên thế giới chú ý nghiên cứu từ hơn 100 năm nay. Từ việc phát hiện ra chức năng tạo máu của tuỷ xơng vào năm 1868 của Neumann và Bizzozero, nguồn gốc phát sinh rối loạn ác tính của leukemia đã đợc khẳng định. Sau đó nhờ tiến bộ khoa học mà các phơng pháp chẩn đoán đã ra đời nh hoá học tế bào, CD, cấy nhiễm sắc thể và gần đây nhất là xét nghiệm PCR tìm biến đổi gen góp phần phân loại ngày càng sâu về LXMC [22, 30]. 1.1.2. Phân loại lơxêmi cấp Năm 1976 các nhà huyết học Anh Pháp Mỹ lần đầu tiên đã thống nhất đề xuất tiêu chuẩn chẩn đoán và phân loại lơxêmi cấp dựa vào hình thái học và hoá học tế bào gọi tắt là bảng phân loại FAB. Trong đó lơxêmi cấp đợc chia hai loại dòng lympho và dòng tuỷ. lơxêmi cấp dòng lympho phân thành 3 thể: L1, L2, L3. Hiện nay bằng phân loại miễn dịch ngời ta đã xác định theo hai dòng B và T, mỗi dòng lại có các dới nhóm nhỏ, tổng cộng có 6 dới nhóm. Lơxêmi cấp dòng tuỷ đợc chia thành 6 thể M1-M6. Tới 1986 lơxêmi cấp dòng tuỷ đã đợc bổ sung phân loại thành 7 thể từ M1đến M7. Năm 1994 Hoffbran và Pettit đề nghị thêm thể M0 là thể ít biệt hoá nhất [30]. 1.2. lơxêmi cấp thể tiền tuỷ bào (m3) Là lơxêmi cấp dòng hạt thể tiền tuỷ bào có tăng sinh các hạt đặc hiệu, hay nói cách khác các tế bào dòng tủy bị gián đoạn trởng thành một cách ác tính ở giai đoạn tiền tủy bào . 1.2.1. Lịch sử nghiên cứu Bệnh đợc mô tả lần đầu tiên năm 1949 bởi các nhà huyết học Pháp với triệu chứng xuất huyết dữ dội nhiều nơi dẫn đến tử vong nhanh chóng. 4 Năm 1957 Hillestad đã báo cáo thêm 3 ca bệnh tơng tự và nhận thấy đặc điểm chung về hình thái học của các tế bào blast là các tiền tuỷ bào bất thờng do đó ông đã đặt tên cho thể lơxêmi cấp này là lơxêmi cấp tiền tuỷ bào [30]. Năm 1959, Bernard &cs;1960, Nilsson &cs đã cho rằng những rối loạn đông máu gặp trong lơxêmi cấp tiền tuỷ bào chủ yếu là do quá trình tiêu sợi huyết. Nhng sau đó ngời ta nhận thấy đông máu nội mạch rải rác mới đóng vai trò quan trọng còn tiêu sợi huyết chỉ là vấn đề thứ phát (Rosenthal, 1963; Baker &cs, 1964; Gralnick &cs, 1972; Goldman, 1974; Gralnick & Sultan, 1975) [5,6]. Các rối loạn đông máu này đợc cho là hậu quả của sự giải phóng các chất tiền đông máu từ những tiền tuỷ bào LXM (Granick& Abrell,1973; Gouault- Heilmann &cs, 1975), những công trình sau đó tập trung nghiên cứu về mối liên quan giữa đông máu nội mạch rải rác với tiêu sợi huyết và tiêu protein. Năm 1976 bệnh đợc đặt là thể M3, một dới nhóm của lơxêmi cấp dòng tuỷ theo phân loại FAB. Cùng thời gian đó công bố về bất thờng nhiễm sắc thể 17 (Golomb &cs, 1976) và chuyển đoạn đặc trng t(15;17) trong lơxêmi cấp tiền tuỷ bào (Rowley & cs, 1977) đã mở đờng cho một loạt các nghiên cứu về di truyền học tế bào trong thể bệnh này. Những năm đầu thập kỷ 90 là bớc đột phá mới trong điều trị lơxêmi cấp thể M3 nhờ những nghiên cứu về sự liên quan giữa chuyển đoạn gen đặc biệt của bệnh với đáp ứng lui bệnh theo kiểu biệt hoá tế bào khi điều trị bằng 1 dẫn xuất của vitamin A : ATRA. Phơng pháp điều trị mới này đã mang lại cho leukemia cấp thể M3 một bộ mặt khả quan trong tiên lợng (Huang &cs, 1988 [84]; Castaigne &cs, 1990 [71]; Warrell &cs,1991[100]). Cho tới nay rất nhiều công trình nghiên cứu của các nớc trên thế giới đã xác nhận vai trò của ATRA trong điều chỉnh gen PML/RAR - gen đặc trng của bệnh. 1.2.2. Dịch tễ học Lơxêmi cấp tiền tủy bào chiếm tỷ lệ khoảng 5-10% lơxêmi cấp dòng tuỷ nói chung [19, 28]. Theo nghiên cứu của Miguel &cs thì tại Tây Ban Nha có 123 ngời mới mắc bệnh này từ 11/1996 đến 12/1998 [8,9]. Avvisati cho biết tỷ lệ mắc bệnh 5 hàng năm là 0,6/1 triệu dân và theo thống kê mới đây (1998) của trung tâm ung th Memorial Sloan-Kettering thì tại Mỹ và Italia có tới >3000 ngời mắc bệnh mỗi năm [28]. Tại Việt Nam, theo nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Minh ở bệnh viện Huế từ năm 1975 đến năm 1984 có hơn 200 ngời mắc lơxêmi cấp, 100 bệnh nhân đợc phân loại bằng hình thái học và hoá học tế bào cho kết quả 4 bệnh nhân lơxêmi cấp thể M3 trong số 57 bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy (chiếm 7%). Bạch Quốc Khánh &cs nghiên cứu 135 bệnh nhân mới đợc chẩn đoán lơxêmi cấp tại khoa bệnh máu C5 Viện Huyết học và truyền máu thấy có 99 bệnh nhân leukemia cấp dòng tủy trong đó thể M3 có 8 bệnh nhân chiếm 8,8%[1]. Hiện nay tổng số bệnh nhân đợc điều trị tại Viện Huyết học mỗi năm khoảng > 30 bệnh nhân. Đa số các bệnh nhân ở lứa tuổi từ 15-60, với độ tuổi trung bình là 31[9]. Độ tuổi trung bình theo Avvisati là 40, trong đó 80% từ 15-54 tuổi (nghiên cứu năm 1991) và 35,5 (nghiên cứu năm 1993) [28, 27]. Theo Miguel trong chơng trình AIDA nghiên cứu của 39 trờng đại học ở Tây Ban Nha thì lứa tuổi trung bình mắc bệnh là 42 [58]. Nhìn chung bệnh thờng gặp ở ngời trẻ và trung niên. Tỷ lệ trẻ em mắc bệnh là khá thấp, tại khoa huyết học và ung th bệnh viện Saint Jude Childrens Research (Memphis-Mỹ) thì trong số 251 trẻ em mắc leukemia cấp chỉ có 16 bệnh nhân ở thể M3 chiếm 6,4%[28]. Về tỷ lệ mắc bệnh giữa hai giới nam và nữ qua các nghiên cứu là có sự khác biệt, theo Miguel thì tỷ lệ mắc bệnh nam/nữ là 1,32 [58], Martin thấy tỷ lệ này là 1,07 [57] Feldman thì thấy tỷ lệ này cao hơn, là 1,56 [28]. Tuy nhiên, theo ý kiến của Avvisati thì tỷ lệ mắc bệnh ở nữ có vẻ nhiều hơn nam: tỷ lệ nam/nữ là 0,9 (nghiên cứu năm 1991) hoặc còn thấp hơn, là 0,67 (nghiên cứu năm 1996) [27, 28]. 1.2.3. Nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng của lơxêmi cấp thể M3 Bệnh cảnh lâm sàng nặng nề của lơxêmi cấp thể M3 chính là điểm gợi ý quan sát thể bệnh này của các nhà huyết học. Ngay từ khi đợc chẩn đoán, đa số các bệnh nhân đều đã có hội chứng xuất huyết thể hiện đa dạng nh xuất huyết dới da, niêm mạc, xuất huyết trong cơ, xuất huyết võng mạc, ho ra máu, xuất huyết thận hay hệ tiêu hoá, ở bệnh nhân nữ có thể thấy kinh nguyệt kéo dài với số lợng nhiều hơn bình thờng. Xuất huyết não th ờng là nguyên 6 nhân gây tử vong của 10-30% các trờng hợp ngay từ những ngày đầu tiên phát hiện bệnh hoặc trong quá trình điều trị hoá chất [27, 31]. Rodeghiero nghiên cứu trên 268 bệnh nhân từ 1/1984 đến 12/1987 thấy có 34 bệnh nhân tử vong ngay trong 10 ngày đầu tiên sau chẩn đoán chiếm 12,7%, trong số đó tử vong do nguyên nhân xuất huyết là 25 ngời (74%) và 1/3 có xuất huyết não [65]. Nguyên nhân xuất huyết có thể là do giảm số lợng tiểu cầu đơn thuần nh trong các thể lơxêmi cấp khác nhng chủ yếu là do các rối loạn đông máu, hay gặp nhất là đông máu nội mạch rải rác. Theo Pierre Fenaux thì tỷ lệ rối loạn đông máu trong lơxêmi cấp thể M3 là 80% [39]. Còn kết quả nghiên cứu của Miguel cho thấy có 68% bệnh nhân có đông máu nội mạch rải rác ngay từ khi mới chẩn đoán xác định bệnh [58]. Ngoài những triệu chứng chảy máu thờng gặp do bệnh lý đông máu, ngời ta cũng gặp trờng hợp huyết khối nh tắc mạch cảnh [53] hoặc hội chứng Budd- Chiari [58] và kết quả xét nghiệm của những trờng hợp này đều có hội chứng đông máu nội mạch rải rác. Tuy nhiên trái với những thể lơxêmi cấp khác, ngoài triệu chứng xuất huyết mang tính nổi bật thì ở lơxêmi cấp thể M3 những dấu hiệu khác của lơxêmi cấp lại ít thấy nh: sốt chỉ thể hiện ở 15-30% số bệnh nhân ngay khi mới chẩn đoán và thờng ít thấy biểu hiện ổ nhiễm trùng. Các triệu chứng gan, lách, hạch to thờng ít thấy hơn so với các dới nhóm khác của lơxêmi cấp dòng tuỷ. Theo Miguel thì có 23,5% bệnh nhân có gan to; 5,9% có lách to và chỉ có 2,95% bệnh nhân có hạch to. Đặc biệt thâm nhiễm tế bào lơxêmi cấp ở hệ thần kinh trung ơng hay trên da là cực kỳ hiếm gặp [58]. 1.2.4. Nghiên cứu các đặc điểm tế bào học 1.2.4.1. Máu ngoại vi Số lợng hồng cầu thờng giảm. Số lợng tiểu cầu cũng thờng giảm nặng < 50G/l. Số lợng BC thờng không cao, đa số chỉ từ 3-15G/L và trong đó phần đông các trờng hợp có số lợng BC<5G/L. Trong khi đó ở thể M3v (variant) số lợng BC ngoại vi thờng cao (50-200G/L) [53]. Theo nghiên cứu của Martin &cs thì tỷ lệ bệnh nhân có số lợng bạch cầu giảm <5G/l là 65,6% [56]. Tơng tự, Miguel &cs cũng nhận thấy số bệnh nhân này khá lớn, chiếm 59% [58]. Rất nhiều trờng hợp có biểu hiện giảm cả 3 dòng máu ngoại vi, đôi khi số lợng [...]... M7 Lơxêmi cấp M3, M3V Chẩn đoán xác định - Đông máu (DIC) - NST: t (15; 17), - MD: CD33+, CD13 Mô tả đặc điểm LS và xét nghiệm Điều trị bằng ATRA Tái phát sau ATRA Điều trị bằng As2O3 - Tỷ lệ LBHT - Tỷ lệ tái phát - Tỷ lệ tử vong * Theo dõi dọc kết quả LBHT Đánh giá kết quả điều trị bằng ATRA > 5 năm H.2.3 Tóm tắt mô hình nghiên cứu chẩn đoán và điều trị Lơxemi cấp thể tiền tuỷ bào (M3) bằng ATRA và. .. tế bào Với các lơxêmi cấp dòng tuỷ nói chung có CD33, CD11, CD13, HLA-DR dơng tính Nhng riêng với lơxêmi cấp tiền tuỷ bào lại có đặc trng miễn dịch tế bào khác với các lơxêmi cấp dòng tuỷ khác đó là HLA-DR âm tính, CD14 (-) và dơng tính với CD9 và CD33 Điều này cho thấy các tiền tủy bào LXM bắt nguồn từ những tế bào tiền thân trởng thành hơn các thể leukemia khác và chính điều này đã giải thích tại. .. tập trung nghiên cứu: - Các tiêu chuẩn phục vụ cho chẩn đoán sớm bệnh - Điều trị kịp thời bằng ATRA và As2O3, đồng thời phối hợp chặt chẽ với điều trị ức chế rối loạn đông máu, bù đắp kịp thời các sản phẩm máu, điều trị tái phát sau ATRA bằng As2O3 - Kết quả thu đợc sẽ phổ biến toàn quốc áp dụng nhằm làm giảm tỷ lệ tử vong và nâng cao chất lợng sống cho bệnh nhân 16 2 Đối tợng 2.1 Đối tợng nghiên cứu. .. nghiên cứu đợc chia thành 4 nhóm: - Nhóm 1: Gồm 28 bệnh nhân đợc chẩn đoán xác định là lơxêmi cấp thể tiền tuỷ bào, xếp loại theo FAB là M3, đợc chọn lọc từ 252 bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tuỷ tại Khoa Lâm sàng bệnh máu - Viện HHTM Trung ơng, thời gian từ 1999 - 2000 Nhóm này đợc sử dụng để nghiên cứu thống kê đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của M3 - Nhóm 2: Gồm 71 bệnh nhân M3 tình nguyện điều trị bằng. .. kính hiển vi huỳnh quang tế bào chết bắt màu vàng, tế bào sống bắt màu xanh (H.2.2) 2.5 Phơng pháp nghiên cứu Tiến cứu, cắt ngang, hồi cứu, theo dõi dọc 2.5.1 Thiết kế mô hình nghiên cứu (H.2.3) 27 tóm tắt mô hình nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm bệnh IPL Bệnh nhân vào viện - Chẩn đoán phòng khám Lơxêmi cấp - Tuỷ đồ - Hóa tế bào, MD: các CD - Phân loại FAB lơxêmi dòng tuỷ (AML) Các thể: M0 M1... dụng của ATRA lên bệnh lý đông máu trong lơxêmi cấp thể M3 1.2.7 Nghiên cứu về di truyền tế bào Bất thờng trên nhiễm sắc thể 17 và chuyển đoạn tơng hỗ giữa cánh dài của nhiễm sắc thể 15 và 17 đã đợc quan sát thấy bởi Golomb &cs vào năm 1976 Vì không tìm thấy bất thờng này ở bất cứ dới nhóm lơxêmi cấp dòng tuỷ nào khác và gần nh không gặp những cơn blast tiền tuỷ bào trong LXM kinh dòng tuỷ hay tuỷ- mono... chẩn đoán và điều trị Lơxemi cấp thể tiền tuỷ bào (M3) bằng ATRA và Arsenic trioside * Ký hiệu: , , , các nội dung nghiên cứu 2.5.2 Tiến hành nghiên cứu 2.5.2.1 Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm: Theo các chỉ tiêu nghiên cứu đã mô tả phần trên (2.3) 2.5.2.2 Nghiên cứu điều trị M3 bằng ATRA: ứng dụng theo phơng pháp của Huang Trung Quốc đã mô tả (88) Uống mỗi ngày 40mg, uống liên tục 28 trong... thấp và có thể số lợng blast ngoại vi rất thấp, nếu không quan sát kỹ có thể bỏ sót chẩn đoán theo dõi lơxêmi cấp 1.2.4.2 Tuỷ Hình thái học và HHTB đóng vai trò rất quan trọng trong chẩn đoán thể bệnh này ở bệnh nhân lơxêmi cấp thể M3 thì đại đa số các tế bào có nhân trong tuỷ (30-90%) là tiền tuỷ bào bất thờng Về mặt hình thái học nói chung ở thể tăng hạt đặc hiệu thờng dễ nhận ra Những tiền tuỷ bào. .. trong 3 ngày) [10, 21, 67] * Arsenic trioxide Hiện nay ngoài ATRA, As2O3 cũng mang lại lui bệnh khả quan cho bệnh nhân Qua một số nghiên cứu so sánh giữa ATRA và As2O3, ngời ta nhận thấy cơ chế tác dụng của các phác đồ điều trị đối với lơxêmi cấp thể M3 là khác nhau ATRA có tác dụng biệt hoá trế bào tiền tủy bào ác tính và ly giả PML/RAR As2O3 chỉ biệt hoá 1 phần tế bào tiền tủy bào ác tính, cũng có khả... nguyện điều trị bằng ATRA - Nhóm 3: Gồm 10 bệnh nhân tái phát sau LBHT bằng ATRA đợc điều trị bằng Arsemic trioside (AS2O3) - Nhóm 4: Gồm 49 bệnh nhân LBHT đợc theo dõi sau điều trị từ 5-8 năm (1999 - 2008) Tổng số bệnh nhân đợc điều trị ATRA là 71, trong đó có 10 bệnh nhân tái phát đợc điều trị bằng Arsemic Trioside - tất cả đều đợc chẩn đoán theo tiêu chuẩn phân loại lơxêmi cấp của nhóm Pháp - Mỹ . 4.2. Bàn về kết quả điều trị M 3 bằng ATRA và ARSENIC TRIOSIDE 76 4.2.1. Kết quả điều trị leukemia cấp thể M 3 bằng ATRA và As 2 O 3 gian đoạn tấn công 76 4.2.2. Tác dụng điều trị tái phát. phụ của ATRA 43 3.3. Kết quả điều trị tái phát sau ATRA bằng As2O3 43 3.3.1. Tỷ lệ tái phát sau ATRA các dấu hiệu chỉ điểm và điều trị 43 3.3.2. Kết quả điều trị APL tái phát sau ATRA bằng As 2 O 3 . 1.2. lơxêmi cấp thể tiền tuỷ bào (m3) 3 1.2.1. Lịch sử nghiên cứu 3 1.2.2. Dịch tễ học 4 1.2.3. Nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng của lơxêmi cấp thể M3 5 1.2.4. Nghiên cứu các đặc điểm tế bào học