Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh điều trị viêm phổi mắc phải cộng đồng tại khoa nội bệnh viện bãi cháy, tỉnh quảng ninh

Hiện nay, tỷ lệ tử vong do bệnh viêm phổi mắc phải cộng đồng đang có xu hướng ngày càng gia tăng do nhiều yếu tố như: ô nhiễm không khí, sự đa dạng của các dịch bệnh với nhiều tác nhân g

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG THANH QUỲNH

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI MẮC PHẢI CỘNG ĐỒNG

TẠI KHOA NỘI – BỆNH VIỆN BÃI CHÁY,

TỈNH QUẢNG NINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HOÀNG THANH QUỲNH

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI MẮC PHẢI CỘNG ĐỒNG TẠI KHOA NỘI – BỆNH VIỆN BÃI CHÁY,

LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn PGS TS

Đào Thị Vui là người thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá

trình nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

Chân thành cảm ơn Ban Giám đốc bệnh viện Bãi Cháy, tỉnh Quảng Ninh, phòng Kế hoạch tổng hợp nơi tôi trực tiếp thực hiện đề tài đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi

Tôi luôn biết ơn sự giúp đỡ của Ban Giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội, phòng Đào tạo sau Đại học, các thầy cô chuyên ngành Dược lý – Dược lâm sàng đã dạy dỗ, quan tâm và tạo điều kiện trong thời gian học tập và nghiên cứu tại trường

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những tình cảm chân thành, sự giúp đỡ nhiệt tình của gia đình, đồng nghiệp, bạn bè – những người đã luôn bên cạnh, giúp đỡ và động viên tôi trong suốt thời gian qua

Hà Nội, ngày 31 tháng 8 năm 2015

Học viên

Hoàng Thanh Quỳnh

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 TỔNG QUAN VỀ VIÊM PHỔI MẮC PHẢI CỘNG ĐỒNG 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Dịch tễ 3

1.1.3 Nguyên nhân gây bệnh và các yếu tố nguy cơ 4

1.1.4 Triệu chứng và chẩn đoán 7

1.2 TỔNG QUAN VỀ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI MẮC PHẢI CỘNG ĐỒNG 9

1.2.1 Đánh giá mức độ nặng của bệnh 9

1.2.2 Lựa chọn kháng sinh trong điều trị VPMPCĐ 10

1.3 MỘT SỐ NHÓM KHÁNG SINH SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI MẮC PHẢI CỘNG ĐỒNG 13

1.3.1 Nhóm β – lactam 13

1.3.2 Nhóm macrolid 16

1.3.3 Nhóm aminoglycosid ( aminosid ) 17

1.3.4 Nhóm fluoroquinolon 18

1.4 TỔNG QUAN CÁC NGHIÊN CỨU VỀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH VÀ TÌNH HÌNH KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN GÂY VPCĐ TẠI VIỆT NAM 20 1.4.1 Một số nghiên cứu về sử dụng kháng sinh trong điều trị VPMPCĐ 20

1.4.2 Tổng quan các nghiên cứu về tình hình đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây VPMPCĐ 22

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 26

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 26

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu 26

2.2.3 Phương pháp xử lý số liệu 27

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 28

2.3.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 28

2.3.2 Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị 29

2.3.3 Đánh giá việc sử dụng kháng sinh trong điều trị 29

2.4 CÁC TIÊU CHUẨN ĐỂ PHÂN TÍCH KẾT QUẢ 30

2.4.1 Phân loại mức độ nặng của bệnh nhân: theo thang điểm CURB65 30

2.4.2 Các yếu tố nguy cơ 31

2.4.3 Các tiêu chuẩn trong đánh giá sự lựa chọn kháng sinh 31

2.4.4 Đánh giá liều dùng và nhịp đưa đưa thuốc 33

2.4.5 Đánh giá hiệu quả điều trị 33

2.4.6 Đánh giá các tương tác thuốc trong điều trị 34

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM CỦA BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 35

3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới tính 35

3.1.2 Thời gian mắc bệnh trước khi nhập viện 35

3.1.3 Phân loại mức độ nặng của bệnh nhân theo thang điểm CURB65 36

3.1.4 Các yếu tố nguy cơ và bệnh lý mắc kèm 37

3.1.5 Đặc điểm bệnh nhân sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện 38

3.1.6 Đặc điểm xét nghiệm vi sinh 39

3.2 TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ 43

3.2.1 Tổng hợp các kháng sinh được sử dụng trong mẫu nghiên cứu 43

3.2.2 Đặc điểm của các phác đồ kháng sinh khởi đầu 46

3.2.3 Đặc điểm thay đổi phác đồ kháng sinh ban đầu 49

3.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến việc lựa chọn loại phác đồ khởi đầu 50

3.2.5 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi phác đồ kháng sinh khởi đầu 52

3.3 ĐÁNH GIÁ TÍNH HỢP LÝ CỦA VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ 53

3.3.1 Đánh giá sự lựa chọn kháng sinh trong phác đồ điều trị khởi đầu 53

3.3.2 Đánh giá sự lựa chọn kháng sinh khi biết căn nguyên gây bệnh 54

3.3.3 Đánh giá về liều dùng và nhịp đưa thuốc 55

3.3.4 Đánh giá về hiệu quả điều trị 57

3.3.5 Đánh giá các tương tác thuốc trong điều trị 58

Chương 4 BÀN LUẬN 60

4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN CỨU 60

4.1.1 Đặc điểm về tuổi, giới tính và mức độ nặng của bệnh 60

4.1.2 Thời gian bị bệnh trước khi vào viện 61

4.1.3 Yếu tố nguy cơ và bệnh lý kèm theo 61

4.1.4 Tỷ lệ sử dụng kháng sinh trước khi vào viện 62

4.1.5 Đặc điểm các xét nghiệm vi sinh 63

4.2 TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ 65

4.2.1 Lựa chọn kháng sinh trong điều trị VPCĐ 65

4.2.2 Đặc điểm của các phác đồ kháng sinh khởi đầu 67

4.2.3 Đặc điểm của sự thay đổi phác đồ kháng sinh khởi đầu 69

4.3 ĐÁNH GIÁ TÍNH HỢP LÝ CỦA VIỆC SỬ DỤNG KHÁNG SINH TRONG ĐIỀU TRỊ 70

4.3.1 Tỷ lệ phù hợp của các phác đồ ban đầu so với HDĐT của Bộ Y tế 70

4.3.2 Đánh giá liều dùng và nhịp đưa thuốc 71

4.3.3 Đánh giá hiệu quả điều trị 72

4.3.4 Đánh giá các tương tác thuốc trong mẫu nghiên cứu 73

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 75

1.KẾT LUẬN 75

1.1 Về đặc điểm của mẫu nghiên cứu 75

1.2 Tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị 75

1.3 Đánh giá việc sử dụng kháng sinh trong điều trị 76

2 ĐỀ XUẤT 76

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC VIẾT TẮT CÁC VI KHUẨN

C.psittaci : Chlamydia psittaci

E.coli : Escherichia coli

H.influenzae : Hemophylus influenzae

H.capsulatum : Histoplasma capsulatum

K.pneumonia : Klebsiella pneumonia

M.catarrhalis : Moraxella catarrhalis

M.tuberculosis : Mycobacterium tuberculosis

P.aeruginosa : Pseudomonas aeruginosa

P.carrinii : Pneumocystis carrinii

P.cepacia : Pseudomonas cepacia

S.aureus : Staphylococcus aureus

S.pneumonia : Streptococcus pneumonia

S.pyogens : Streptococcus pyogens

VISA : Vancomycin Intermediate Resistant Staphylococcus

aureus VRSA : Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus

hVISA : heterogenous VISA

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Định hướng căn nguyên gây VPMPCĐ 6

Bảng 1.2 Các nhóm kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm trong khuyến cáo của các HDĐT 11

Bảng 2.1 Phân loại mức độ nặng của VPMPCĐ theo CURB65 30

Bảng 2.2 Thang điểm CURB65 30

Bảng 2.3 Các phác đồ kháng sinh khuyến cáo điều trị theo kinh nghiệm 32

Bảng 2.4 Các phác đồ kháng sinh khuyến cáo theo một số căn nguyên gây bệnh đặc biệt 33

Bảng 3.1 Độ tuổi và giới tính của các đối tượng nghiên cứu 35

Bảng 3.2 Thời gian mắc bệnh trước khi nhập viện 35

Bảng 3.3 Phân loại bệnh nhân theo mức độ nặng 36

Bảng 3.4 Sự liên quan giữa tuổi và mức độ nặng của bệnh nhân 36

Bảng 3.5 Các yếu tố nguy cơ và bệnh lý mắc kèm 37

Bảng 3.6 Đặc điểm của bệnh nhân sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện 38

Bảng 3.7 Đặc điểm các xét nghiệm vi sinh 39

Bảng 3.8 Mức độ nhạy cảm của một số vi khuẩn 42

Bảng 3.9 Tổng hợp các kháng sinh sử dụng và đường dùng 43

Bảng 3.10 Đặc điểm chung của phác đồ kháng sinh khởi đầu 46

Bảng 3.11 Các loại kháng sinh sử dụng trong các phác đồ khởi đầu 47

Bảng 3.12 Sự thay đổi phác đồ kháng sinh ban đầu 49

Bảng 3.13 Căn cứ thay đổi phác đồ 50

Bảng 3.14 Mối liên quan của một số yếu tố với việc lựa chọn loại phác đồ KS theo kinh nghiệm 51

Bảng 3.15 Mối liên quan của một số yếu tố đến sự thay đổi phác đồ KS khởi đầu 52

Bảng 3.16 Lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm trong phác đồ khởi đầu 53

Bảng 3.17 Lựa chọn nhóm phác đồ kháng sinh khởi đầu theo mức độ nặng 54

Bảng 3.18 Đánh giá lựa chọn kháng sinh khi biết căn nguyên gây bệnh 55

Bảng 3.19 Sự phù hợp về liều dùng và nhịp đưa thuốc của các kháng sinh trong mẫu

nghiên cứu 56 Bảng 3.20 Hiệu quả điều trị của mẫu nghiên cứu 57 Bảng 3.21 Mức độ nghiêm trọng của các tương tác thuốc tra cứu được 58

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình nghiên cứu 28 Hình 3.1 Tỷ lệ sử dụng các nhóm kháng sinh trong mẫu nghiên cứu 45

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm phổi mắc phải cộng đồng (Community Acquired Pneumonia – CAP) là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở nhiều nước trên thế giới cũng như ở Việt Nam [2] Bệnh có thể tiến triển nặng và gây ra nhiều biến chứng ảnh hưởng trực tiếp đến cuộc sống của người bệnh Ngoài tác nhân gây bệnh chủ yếu là vi khuẩn, bệnh có thể do các chủng virus gây ra với nguy

cơ gây bội nhiễm vi khuẩn cao [9] Do đó, việc sử dụng kháng sinh trong điều trị viêm phổi mắc phải cộng đồng đóng vai trò rất quan trọng

Hiện nay, tỷ lệ tử vong do bệnh viêm phổi mắc phải cộng đồng đang có xu hướng ngày càng gia tăng do nhiều yếu tố như: ô nhiễm không khí, sự đa dạng của các dịch bệnh với nhiều tác nhân gây bệnh mới, đặc biệt là sự thay đổi độ nhạy cảm của những vi khuẩn thường gặp do việc lạm dụng kháng sinh trong điều trị, sử dụng kháng sinh quá rộng rãi, phối hợp kháng sinh quá thường xuyên một cách không cần thiết [23] Chính vì vậy, vai trò của đánh giá sử dụng kháng sinh điều trị viêm phổi mắc phải cộng đồng là rất quan trọng, cùng với việc xác định mô hình bệnh,

mô hình vi khuẩn để từ đó lựa chọn và sử dụng kháng sinh hợp lý Đây được xem là một trong những giải pháp tốt nhất để kiểm soát mức độ kháng kháng sinh, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị, rút ngắn thời gian nằm viện, tiết kiệm chi phí trong điều trị

Bệnh viện Bãi Cháy là bệnh viện hạng 2 tuyến tỉnh với quy mô 640 giường bệnh có đầy đủ các chuyên khoa Hàng năm bệnh viện thực hiện công tác khám, chữa bệnh cho số lượng lớn bệnh nhân trong và ngoài tỉnh Quảng Ninh Xuất phát

từ thực trạng bệnh lý nhiễm khuẩn hô hấp, đặc biệt là viêm phổi mắc phải cồng đồng đang có xu hướng gia tăng cũng như chưa có nghiên cứu nào của bệnh viện về tình tình sử dụng kháng sinh trong điều trị bệnh lý này, chúng tôi tiến hành đề tài: “

Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị viêm phổi mắc phải cộng đồng tại khoa nội – bệnh viện Bãi Cháy, tỉnh Quảng Ninh “ với các mục tiêu

chính:

3

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ VIÊM PHỔI MẮC PHẢI CỘNG ĐỒNG

1.1.1 Định nghĩa

Viêm phổi mắc phải cộng đồng (VPMPCĐ) là hiện tượng nhiễm khuẩn của nhu mô phổi xảy ra ngoài bệnh viện, bao gồm viêm phế nang, ống và túi phế nang, tiểu phế quản tận cùng hoặc viêm tổ chức kẽ của phổi Tác nhân gây viêm phổi có thể là các vi khuẩn, virus, ký sinh trùng, nấm, nhưng không phải là trực khuẩn lao [4], [5]

1.1.2 Dịch tễ

VPMPCĐ là nguyên nhân đứng đầu gây tử vong trên thế giới Ở Mỹ, bệnh là nguyên nhân gây tử vong thứ sáu và riêng trong các bệnh nhiễm khuẩn, bệnh là nguyên nhân lớn nhất gây tử vong [28] Hàng năm khoảng 4 – 5 triệu trường hợp VPMPCĐ, khoảng 500.000 – 600.000 ca phải nhập viện (dao động từ 10 – 20 %) và khoảng 45.000 ca tử vong [33] Bệnh viêm phổi có thể xảy ra ở tất cả các mùa, nhưng tập trung nhiều nhất là vào những tháng mùa xuân và mùa đông Bệnh có thể xảy ra ở mọi đối tượng nhưng hay gặp nhất là trẻ nhỏ (đặc biệt là trẻ dưới 5 tuổi) và người cao tuổi Nguy cơ mắc bệnh cao hơn ở những người già mắc các bệnh mạn tính như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh tim mạch, nghiện rượu, đái tháo đường, hút thuốc lá [1], [27], [50] Tuy nhiên trong những năm gần đây, dịch tễ học của VPMPCĐ đã thay đổi, có sự gia tăng rất nhiều do các yếu tố như sự thay đổi dân số, điều kiện kinh tế; môi trường sống ô nhiễm, nhiều khói bụi; thay đổi khí hậu, thời tiết; bệnh lý nội khoa đi kèm (như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, đái tháo đường, suy tim sung huyết, suy thận mạn, bệnh lý gan mạn tính, suy giảm miễn dịch…); và do có sự xuất hiện những tác nhân gây viêm phổi mới cũng như sự thay

đổi độ nhạy cảm của những vi khuẩn thường gặp (như Streptococcus pneumonia, Heamophilus influenzae và Staphylococcus aureus)

Tại Việt Nam, viêm phổi chiếm 12% bệnh phổi [2] Riêng VPMPCĐ là một trong những bệnh nhiễm khuẩn thường gặp nhất trên lâm sàng, một số nghiên cứu ghi nhận như sau:

- Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hường (2012) ,tại một số bệnh viện trên địa bàn Hà Nội có 119 trường hợp VPMPCĐ trong số 390 bệnh nhân bị nhiễm khuẩn hô hấp, chiếm 30,5% [12]

1.1.3 Nguyên nhân gây bệnh và các yếu tố nguy cơ

1.1.3.1 Nguyên nhân gây bệnh

Có khoảng 100 chủng vi sinh vật khác nhau có thể gây VPMPCĐ, song trên thực tế lâm sàng chỉ gặp một số chủng nhất định Tỷ lệ của các tác nhân gây bệnh này thay đổi tùy theo mùa, vùng địa lý Tuy nhiên, viêm phổi xác định được nguyên nhân gây bệnh chỉ chiếm từ 30 – 50 % tổng số trường hợp VPMPCĐ Trong một số trường hợp, có nhiều tác nhân khác nhau cùng gây ra viêm phổi trên một bệnh nhân Các tác nhân gây bệnh thường gặp bao gồm:

- Nhóm tác nhân gây viêm phổi điển hình thường là Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae

- Nhóm tác nhân gây viêm phổi không điển hình chính gồm Legionella pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae

- Một số tác nhân gây nên các thể viêm phổi nặng: Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa (trực khuẩn mủ xanh), vi khuẩn

yếm khí

- Một số trường hợp do virus, nấm, ký sinh trùng [5], [7]

5

1.1.3.2 Các yếu tố nguy cơ

Các yếu tố nguy cơ là các yếu tố tạo điều kiện thuận lợi cho viêm phổi xảy

ra Đánh giá các yếu tố này giúp bác sĩ định hướng căn nguyên gây bệnh, từ đó có hướng chẩn đoán đúng và điều trị thích hợp Các yếu tố nguy cơ chủ yếu bao gồm: tuổi già, nghiện rượu, hút thuốc lá, bệnh hen suyễn, COPD, bệnh tai – mũi – họng (viêm xoang, viêm amidan ), mất trí nhớ, [1], [50]

VPMPCĐ thường gặp nhất ở lứa tuổi trên 65 tuổi [28], ở tuổi này, sức đề kháng của cơ thể giảm và thường mắc các bệnh lý nội khoa đi kèm nên khả năng chống lại vi khuẩn xâm nhập vào cơ thể giảm, nhất là nhiễm trùng đường hô hấp

Về thói quen và tiền căn bệnh lý: thói quen hút thuốc lá và nghiện rượu là những thói quen không tốt, hút thuốc lá gây tổn hại niêm mạc đường hô hấp, làm giảm khả năng thanh thải vi khuẩn qua đường hô hấp, nghiện rượu làm suy giảm sức đề kháng, miễn dịch của cơ thể, cả 2 yếu tố này tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm trùng phát triển Mặt khác, phần lớn bệnh nhân có tiền căn bệnh phổi cơ bản, nhất là viêm phế quản mạn tính, khí phế thũng, xơ mô kẽ phổi, giãn phế quản , là những bệnh lý có tác dụng trực tiếp làm thay đổi cấu trúc mô học, sinh lý học của niêm mạc đường hô hấp, gây giảm khả năng đề kháng với nhiễm trùng của phổi Đây là những yếu tố nguy cơ tại chỗ tạo cơ hội cho nhiễm trùng phổi dễ xảy ra nhất Ngoài ra, tiền căn bệnh lý nội khoa khác cũng thường gặp như bệnh tim cơ bản, suy tim, suy thận mạn, bệnh lý tổn thương hệ thần kinh, suy gan mạn và bệnh lý ung thư Đồng thời, cũng có nhiều trường hợp phối hợp nhiều bệnh lý nội khoa khác nhau Đây cũng là những bệnh lý gây suy giảm từ từ sức đề kháng, miễn dịch của

cơ thể, và tạo điều kiện thuận lợi cho nhiễm trùng bùng phát, trong đó có viêm phổi 1.1.3.3 Định hướng căn nguyên vi sinh theo yếu tố nguy cơ

Trong trường hợp chưa thực hiện được các biện pháp nhằm phát hiện vi khuẩn, bác sĩ có thể dựa vào các yếu tố nguy cơ lâm sàng để dự đoán tác nhân gây bệnh

6

Bảng 1.1 Định hướng căn nguyên gây VPMPCĐ [28], [32]

Yếu tố nguy cơ/ điều kiện dịch

tễ

Căn nguyên thường gặp

COPD/ hút thuốc lá S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis,

loài Legionella

Vệ sinh răng miệng kém Vi khuẩn kỵ khí

HIV giai đoạn sớm S.pneumoniae, H.influenzae, M.tuberculosis HIV giai đoạn muộn P.carrini, Cryptococcus, loài Histoplasma Tiếp xúc với mèo ở thời kì sinh

sản

Coxiella burnetii ( sốt Q )

Dịch cúm trong cộng đồng H.influenzae, S.pneumoniae, S.aureus,

S.pyogenes

Bệnh lý về cấu trúc phổi ( giãn

phế quản, xơ nang )

P.aeruginosa, P.cepacia, S.aureus

Dùng thuốc tiêm S.aureus, vi khuẩn kỵ khí, M.tuberculosis,

S.pneumoniae

Sử dụng và tiêm chích ma túy S.aureus, vi khuẩn kỵ khí, lao, P.carini

Gần đây có điều trị bằng kháng

sinh

Phế cầu kháng thuốc, P.aeruginosa

Do hít phải ở môi trường sống Các vi khuẩn kỵ khí hoặc hóa chất gây viêm

phổi

- Khởi phát đột ngột với sốt cao 39 – 400C, rét run

- Đau ngực: thường có, đôi khi là triệu chứng nổi bật, đau bên tổn thương

- Ho mới xuất hiện, tăng dần, lúc đầu ho khan, về sau ho có đờm đặc Màu vàng, xanh hoặc màu gỉ sắt Có khi nôn, chướng bụng, đau bụng

- Khó thở trong trường hợp tổn thương phổi lan tỏa, nặng hoặc xảy ra ở những bệnh nhân có các bệnh mạn tính kèm theo: thở nhanh, tím môi, đầu chi

- Khám:

+ Hội chứng nhiễm trùng: sốt cao, thở hôi, môi khô lưỡi bẩn

+ Hội chứng đông đặc ở phổi, ran ẩm, ran nổ bên tổn thương

- Dấu hiệu gợi ý viêm phổi do phế cầu: mụn Herpes ở mép, môi, cánh mũi

- Trường hợp đặc biệt: Người nghiện rượu có thể có lú lẫn, trẻ con có co giật, người cao tuổi triệu chứng thường không rầm rộ, có khi bắt đầu bằng lú lẫn, mê sảng (tỷ lệ tử vong cao do suy hô hấp cấp, hạ nhiệt độ)

b Triệu chứng cận lâm sàng [4]:

- Công thức máu: số lượng bạch cầu tăng > 10 Giga/l, bạch cầu đa nhân trung tính tăng trên 75 % Khi số lượng bạch cầu < 4,5 Giga/l thì hướng tới viêm phổi do virus

- Tốc độ lắng máu tăng, CRP, procalcitonin tăng

- Cấy máu hoặc đờm có thể thấy vi khuẩn gây bệnh

- X – quang phổ: đám mờ hình tam giác đỉnh ở phía rốn phổi, đáy ở phía ngoài hoặc các đám mờ có hình phế quản hơi, có thể mờ góc sườn hoành

- Chụp cắt lớp vi tính ngực: có hội chứng lấp đầy phế nang với dấu hiệu phế quản hơi, thùy phổi viêm không giảm thể tích, bóng mờ phế nang, tổn thương mới xuất hiện ở một bên hoặc cả hai bên, có thể kèm theo tràn dịch màng phổi

8

1.1.4.2 Chẩn đoán căn nguyên vi sinh

Việc xác định căn nguyên phải dựa vào xét nghiệm vi sinh vật các bệnh phẩm đường hô hấp, máu và phản ứng huyết thanh [1], [7], [31]:

- Soi nhuộm Gram đờm: mẫu đờm có thể chứa các vi khuẩn thường trú ở vùng hầu họng của đường hô hấp trên Một mẫu đờm chuẩn để thực hiện nhuộm Gram sẽ cho chẩn đoán với độ nhạy từ 60 – 85 % và có giá trị chẩn đoán ban đầu đối với bệnh nhân VPMPCĐ

- Cấy đờm tìm vi khuẩn thường quy: có thể xác định tác nhân gây bệnh nhưng độ nhạy và độ đặc hiệu kém Nếu vi khuẩn mọc trong môi trường nuôi cấy tương ứng với vi khuẩn nhuộm Gram thì có thể kết luận tác nhân gây viêm phổi

Nhuộm Gram và nuôi cấy đờm tìm vi khuẩn có ưu điểm có thể phát hiện

chủng S.pneumoniae đề kháng penicillin (có ý nghĩa quan trọng trong dịch tễ và

điều trị) Tuy nhiên, mẫu bệnh phẩm phải được thu một cách cẩn thận, không bị lẫn các tế bào của đường hô hấp và mẫu bệnh phẩm phải được thu trước khi bệnh nhân

sử dụng kháng sinh Theo tạp chí y học New England, 15 – 30 % số bệnh nhân đã được điều trị kháng sinh trước khi nhập viện, và kết quả âm tính được báo cáo cho

30 -65 % các xét nghiệm đờm Một số nghiên cứu chỉ ra rằng nếu mẫu thử thu từ đường hô hấp sau khi bệnh nhân điều trị bằng kháng sinh, thì kết quả âm tính đối

với các vi khuẩn như S.pneumoniae và H.influenzea được báo cáo với hầu hết các

mẫu thử [31]

- Cấy máu: xác định được vi khuẩn gây bệnh khi xét nghiệm dương tính

- Cấy tìm vi khuẩn từ bệnh phẩm đường hô hấp dưới (cấy dịch màng phổi, cấy dịch phế quản) nhất là trong các trường hợp nặng [1]

- Các test phát hiện kháng thể như test ngưng kết bổ thể, ngưng kết lạnh [1]

- Phát hiện kháng nguyên qua nước tiểu [1]

- PCR (phản ứng khuếch đại chuỗi) với từng loại vi khuẩn riêng biệt [1]

Do mỗi phương pháp đánh giá có những ưu điểm riêng về giá trị dự đoán và tính ứng dụng trong thực hành nên các Hướng dẫn điều trị (HDĐT) của các Hiệp hội trên thế giới vẫn chưa hoàn toàn thống nhất trong việc áp dụng thanh điểm nào

để đánh giá mức độ nặng của VPMPCĐ Hiện nay, có hai phương pháp đánh giá phổ biến nhất để xác định mức độ nặng của bệnh là PSI (Pneumonia Severity Index – Chỉ số mức độ nặng của viêm phổi) và CURB65 (Chỉ số nguy cơ của Hội lồng ngực Anh) Hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế [4] sử dụng thang điểm CURB65 trong đánh giá mức độ nặng của bệnh do cách tính đơn giản và phù hợp để đưa ra quyết định tại hệ thống chăm sóc sức khỏe ban đầu

Thang điểm CURB65 bao gồm các yếu tố với cách đánh giá như sau:

 C ( Confusion ) : rối loạn ý thức

 U ( BUN – nitro ure huyết ): > 7 mmol/l

 R ( Respiratory rate ) : tần số thở ≥ 30 lần/ phút

 B ( Blood pressure ): Huyết áp tâm thu < 90 mmHg hoặc huyết

áp tâm trương ≤ 60 mmHg

 65 : tuổi ≥ 65 tuổi

Cách tính điểm: bệnh nhân có một trong các yếu tố nêu trên được tính 1

điểm Điểm CURB65 là tổng các điểm theo các yếu tố, như vậy thang điểm là từ 0 đến 5

Mức độ nặng của viêm phổi được đánh giá dựa trên CURB65 như sau:

- Viêm phổi nhẹ: CURB65 = 0 – 1, nguy cơ tử vong < 3%, có thể điều trị ngoại trú

- Viêm phổi trung bình: CURB65 = 2, nguy cơ tử vong 9%, cần nhập viện điều trị

Ngoài ra, HDĐT đồng thuận của Hiệp hội các bệnh nhiễm trùng hoa Kỳ và Hội lồng ngực hoa Kỳ (IDSA/ATS) [49] cũng đưa ra các tiêu chí chính và tiêu chí phụ để xếp loại VPMPCĐ nặng có cần điều trị tích cực hay không Với các bệnh nhân có 1 trong 2 tiêu chí chính (sốc nhiễm khuẩn hoặc suy hô hấp cần đến thủ thuật xâm lấn) hoặc ít nhất 3 trong số các tiêu chí phụ (nhịp thở ≥ 30 lần/ phút, PaO2/ FiO2 ≤ 250, viêm phổi thùy xâm nhập, lú lẫn, ure huyết ≥ 20 mg/dl bạch cầu

ưa acid < 4000/ mm3

, tiểu cầu < 100000/ mm3, thân nhiệt < 360C, huyết áp tụt cần truyền dịch) thì cần phải điều trị tích cực

1.2.2 Lựa chọn kháng sinh trong điều trị VPMPCĐ

Cách tiếp cận trong điều trị VPMPCĐ hiện nay là tập trung vào điều trị khởi đầu theo kinh nghiệm với các kháng sinh phổ rộng [40] do các bệnh viện tuyến dưới thường gặp khó khăn và chậm trễ trong việc xác định căn nguyên gây bệnh cũng như mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh Về nguyên tắc, phác đồ kháng sinh khởi đầu tối ưu là phác đồ có thể bao phủ các vi khuẩn có khả năng là nguyên nhân gây bệnh, đồng thời xem xét đến phân bố vi khuẩn và mức độ kháng kháng sinh của vi khuẩn tại từng địa phương Bên cạnh đó, những yếu tố cần xem xét để đưa ra phác đồ phù hợp còn bao gồm tuổi, lối sống, các bệnh lý mắc kèm cũng như tình trạng cư trú của bệnh nhân

Bảng 1.2 dưới đây tóm tắt về các nhóm kháng sinh được khuyến cáo từ các Hướng dẫn điều trị được sử dụng phổ biến trên thế giới có áp dụng thang điểm CURB65 gồm HDĐT của Hội Lồng ngực Anh (BTS) [34], HDĐT đồng thuận của Hiệp hội các bệnh nhiễm trùng hoa Kỳ và Hội lồng ngực hoa Kỳ (IDSA/ATS) [49]

và HDĐT của Bộ Y tế Việt Nam [4]

Ghi chú: X* : Liều cao amoxicilin ( 1g x 3 lần/ ngày )

1.2.2.1 Viêm phổi mắc phải cộng đồng mức độ nhẹ

Bệnh nhân mắc VPMPCĐ mức độ nhẹ khi có điểm CURB65 = 0 – 1 Đối với các đối tượng này có thể áp dụng điều trị ngoại trú bằng các kháng sinh đường uống theo kinh nghiệm

HDĐT của Bộ Y tế và BTS cùng khuyến cáo amoxicilin là kháng sinh lựa chọn đầu tay trong điều trị theo kinh nghiệm đối với trường hợp này Kháng sinh thay thế trong trường hợp bệnh nhân bị dị ứng với penicilin là clarithromycin [4], [34]

Trong khi đó, IDSA/ATS lại khuyến cáo một macrolid (erythromycin , clarithromycin, hoặc azithromycin) nên là lựa chọn đầu tay trong trường hợp này [49] BTS không khuyến cáo macrolid như một lựa chọn đầu tay do đã có những tổng quan hệ thống cho thấy không có sự khác biệt về hiệu quả điều trị đối với nhóm VPMPCĐ mức độ nhẹ giữa amoxicilin và macrolid

12

Doxycyclin được IDSA/ATS và BTS khuyến cáo là kháng sinh thay thế cho macrolid tuy nhiên mức độ bằng chứng không mạnh, trong khi HDĐT của BYT không đề cập đến kháng sinh này [4], [34], [49]

Về lựa chọn kháng sinh trong trường hợp có các bệnh lý mắc kèm, các yếu tố nguy cơ giữa các khuyến cáo cũng có sự khác biệt Trong khi BTS cho rằng không cần thiết phải có những phác đồ thay thế đối với những bệnh nhân có hoặc không có bệnh mắc kèm, thì ATS coi những yếu tố nêu trên là những yếu tố phải cân nhắc thay thế phác đồ trên bằng một kháng sinh fluoroquinolon hô hấp (levofloxacin 750

mg, moxifloxacin) hoặc một beta-lactam phối hợp với macrolid/ doxycyclin (sử dụng cả C2G và C3G) HDĐT của BYT cũng khuyến cáo có thể sử dụng phác đồ phối hợp beta-lactam và macrolid trong một số trường hợp phải cân nhắc nhưng không đề cập đến việc sử dụng các fluoroquinolon hô hấp Cả ATS và BYT Việt Nam đều khuyến cáo beta-lactam có thể sử dụng trong trường hợp này là C2G (cefuroxim)

1.2.2.2 Viêm phổi mắc phải cộng đồng mức độ trung bình

Các bệnh nhân được đánh giá theo thang điểm CURB65 có số điểm bằng 2 được xếp vào nhóm có mức độ bệnh trung bình và cần được điều trị tại bệnh viện

Các HDĐT đều khuyến cáo lựa chọn đầu tay là phác đồ phối hợp kháng sinh nhóm beta-lactam với macrolid, tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân có thể sử dụng đường uống hoặc tiêm Tuy nhiên các HDĐT có sự khác biệt khi lựa chọn loại kháng sinh nhóm beta-lactam BYT Việt Nam khuyến cáo sử dụng amoxicilin/ acid clavulanic và không đề cập đến các kháng sinh thay thế khác BTS khuyến cáo benzylpenicilin để thay thế amoxicilin Trong khi đó, ATS đưa ra một danh sách các beta-lactam có thể sử dụng, bao gồm: cefotaxim, ceftriaxon, cefpodoxim, ampicilin và ertapenem với một số bệnh nhân

Các fluoroquinolon hô hấp là nhóm kháng sinh tiếp theo có thể lựa chọn trong điều trị VPMPCĐ mức độ trung bình và được đề cập đến trong cả 3 HDĐT, tuy nhiên vai trò của nhóm kháng sinh này giữa các HDĐT có khác nhau ATS khuyến cáo sử dụng fluoroquinolon hô hấp đơn độc như phác đồ đầu tay, tương

1.2.2.3 Viêm phổi mắc phải cộng đồng mức độ nặng

Bệnh nhân được chẩn đoán là viêm phổi mức độ nặng khi thang điểm CURB65 = 3 – 5 điểm, và cần nhập viện điều trị ngay

Phác đồ kháng sinh được các HDĐT khuyến cáo trong trường hợp này đều là các phác đồ phối hợp với các phác đồ lựa chọn đầu tay là beta-lactam + macrolid hoặc beta-lactam + fluoroquinolon Trong đó các beta-lactam được khuyến cáo gồm: penicilin A + chất ức chế beta–lactamase (amoxicilin/ acid clavulanic, ampicilin/ sulbactam) và các C3G (cefotaxim, ceftriaxon), riêng BTS khuyến cáo có thể sử dụng cả C2G (cefuroxim) Các fluoroquinolon hô hấp được khuyến cáo là levofloxacin và moxifloxacin Kháng sinh nhóm macrolid được khuyến cáo trong BTS và BYT Việt Nam là clarithromycin, trong khi ATS khuyến cáo sử dụng azithromycin Ngoài ra, trong HDĐT của BYT còn khuyến cáo phác đồ phối hợp C3G + aminoglycosid như phác đồ thay thế trong khi BTS không đề cập đến còn ATS chỉ khuyến cáo sử dụng beta-lactam + aminoglycosid + azithromycin/ fluoroquinolon (phác đồ 3 kháng sinh) khi bệnh nhân điều trị tại ICU có

P.aeruginosa ở mức độ bằng chứng trung bình [4], [34], [49]

1.3 MỘT SỐ NHÓM KHÁNG SINH SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI MẮC PHẢI CỘNG ĐỒNG

Bốn nhóm kháng sinh chính được sử dụng theo Hướng dẫn điều trị của Bộ Y

tế [4], Hiệp hội các bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ ( IDSA/ATS) [49], và Hiệp hội Lồng ngực Anh ( BTS ) [34] là beta-lactam, macrolid, aminoglycosid và fluoroquinolon

1.3.1 Nhóm β – lactam

β–lactam là nhóm kháng sinh được sử dụng nhiều nhất trong điều trị VPMPCĐ, có thể sử dụng đơn độc hoặc phối hợp với các kháng sinh khác β-lactam được lựa chọn tùy theo mức độ nặng của bệnh , bao gồm: penicilin nhóm A, β–

14

lactam/ β–lactamase (amoxicilin/ acid clavulanic, ampicillin/ sulbactam), hoặc một

số C2G và C3G (cefuroxim, cefotaxim, ceftriaxon )

Cơ chế tác dụng: Các β–lactam có khả năng gắn với các enzym transpeptidase, là enzym xúc tác cho sự nối các peptidoglycan, ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào vi khuẩn, làm vi khuẩn không tạo được vách tế bào Mặt khác các penicilin còn hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế bào vi khuẩn Kết quả là vi khuẩn bị tiêu diệt [6]

1.3.1.1 Các penicilin

 Penicilin nhóm A ( Penicilin phổ rộng )

Các penicilin nhóm A bao gồm ampicilin và amoxicilin Phổ tác dụng của chúng trên vi khuẩn Gram (+) có tác dụng tương tự penicilin G nhưng có thêm tác

dụng trên một số chủng vi khuẩn Gram (-), trong đó có H.influenzae – là một trong

các tác nhân gây VPMPCĐ thường gặp Penicilin nhóm A bị mất hoạt tính bởi β –lactamase nên việc kết hợp với các chất ức chế β–lactamase giúp nới rộng phổ tác dụng của các kháng sinh này Các kháng sinh dạng phối hợp thường gặp là amoxicilin/ acid clavulanic và ampicilin/ sulbactam [6]

Penicilin nhóm A là kháng sinh được lựa chọn hàng đầu trong điều trị VPMPCĐ nhẹ, chưa cần nhập viện Nếu việc điều trị ban đầu bằng kháng sinh này không đem lại hiệu quả như mong muốn thì amoxicilin/ acid clavulanic thường là

thuốc lựa chọn thay thế

 Penicilin kháng penicilinase

Bao gồm methicilin, cloxacilin, dicloxacilin là những kháng sinh có khả năng kháng penicilinase do cầu khuẩn tiết ra Các thuốc nhóm này có thời gian và phổ tác dụng tương tự penicilin G, nhưng cường độ tác dụng yếu hơn Thuốc có thể dùng tốt cả dạng tiêm và dạng uống do không bị phân hủy bởi dịch dạ dày (trừ methicilin) Thức ăn làm giảm hấp thu của thuốc, do đó nên dùng thuốc trước hoặc

sau bữa ăn 1 giờ [6]

 Penicilin kháng Pseudomonas aeruginosa

+ Carboxypenicilin : carbecicilin, ticarrcilin, temocilin

+ Ureidopenicilin : azlocilin, mezlocilin, piperacilin

15

Là nhóm kháng sinh quan trọng để điều trị các nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn Gram (-) như trực khuẩn mủ xanh, vi khuẩn kháng penicillin, ampicilin Thường là nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện, nhiễm khuẩn sau bỏng, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm phổi [6]

1.3.1.2 Các cephalosporin

Dựa vào phổ tác dụng, các cephalosporin có thể chia thành 4 thế hệ, trong đó các cephalosporin thế hệ trước tác dụng trên vi khuẩn Gram (+) mạnh hơn, nhưng trên Gram (-) yếu hơn thế hệ sau và ngược lại [6], [35]

 Cephalosporin thế hệ I

- Gồm: cephalexin, cephalothin, cefazolin, cefradin…

- Tác dụng tốt trên cầu khuẩn và trực khuẩn Gram (+), kháng được penicillin

của tụ cầu Có tác dụng trên một số trực khuẩn Gram (-) như Salmonella, Shigella

Tuy nhiên các cephalosporin thế hệ I vẫn bị cephalosporinaes (β–lactamase) phá hủy

 Cephalosporin thế hệ II

- Gồm: cefaclor, cefuroxim, cefoxitin, cefotetan…

- Phổ tác dụng tương tự cephalosporin thế hệ I, tuy nhiên tác dụng trên vi khuẩn Gram (+) yếu hơn, còn trên Gram (-) mạnh hơn so với thế hệ I Các cephalosporin thế hệ II đã kháng được β–lactamase

 Cephalosporin thế hệ III

- Gồm: cefotaxim, cefixim, ceftazidim…

- Ưu điểm lớn nhất của các cephalosporin thế hệ III là có tác dụng tốt trên vi khuẩn Gram (-), bền vững với β–lactamase và đạt được nồng độ diệt khuẩn trong dịch não tủy Tuy nhiên, tác dụng trên vi khuẩn Gram (+) lại kém cephalosporin thế

hệ I và penicilin Thuốc tác dụng với cả trực khuẩn mủ xanh

 Cephalosporin thế hệ IV

- Gồm: cefepim, cefpirom

- Các cephalosporin thế hệ IV có phổ rộng và vững bền với β–lactamase hơn

so với thế hệ III Có thể dùng trong những trường hợp nhiễm trực khuẩn Gram (-) hiếu khí đã kháng cephalosporin thế hệ III

16

 Cephalosporin thế hệ V

- Gồm: Ceftobiprol, Ceftarolin

- Các cephalosporin thế hệ V có phổ đặc biệt với nhiễm trùng bệnh viện của

MRSA và Pseudomonas ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch Ceftobiprol là một cephalosporin với hoạt động chống lại Staphylococcus aureus kháng methicilin, Enterobacteriae và Pseudomonas aeruginosa với hai vai trò quan trọng trong điều trị viêm phổi bệnh viện [48] Ceftarolin còn có tác dụng với các chủng VISA, hVISA, VRSA và các vi khuẩn gây viêm đường hô hấp dưới như S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis [37]

1.3.1.3 Các chất ức chế β–lactamase

Các chất ức chế β–lactamase là những chất có cấu trúc tương tự β –lactamase nhưng có hoạt tính kháng khuẩn rất yếu, vì vậy không dùng đơn độc trong lâm sàng Khi gắn vào β–lactamase, chúng làm mất hoạt tính của các enzyme này nên bảo vệ các kháng sinh có cấu trúc β–lactama khỏi bị phân hủy Chính vì thế, các chất ức chế β–lactamase chỉ dùng phối hợp với nhóm penicillin để nới rộng phổ tác dụng của penicillin với các vi khuẩn tiết ra β–lactamase

Các chất trong nhóm gồm acid clavulanic, sulbactam và tazobactam [6] 1.3.1.4 Tác dụng không mong muốn

Thường gặp nhất là các phản ứng dị ứng thuốc, bao gồm các biểu hiện: mẩn ngứa, mày đay, nặng hơn là sốc phản vệ, phù Quink, hội chứng Steven – Johnson Ngoài ra, các thuốc thuộc nhóm kháng penicilinase và các cephalosporin còn có thể gặp một số tác dụng phụ khác như vàng da, ứ mật, độc với gan, thận…

- Phổ tác dụng: các macrolid có phổ tác dụng trung bình, chủ yếu tác dụng trên các vi khuẩn Gram (+) và chỉ tác dụng trên một số ít các vi khuẩn Gram (-) tương tự penicillin Tuy nhiên, ưu điểm của các macrolid so với các kháng sinh khác là có tác dụng với các vi khuẩn nội bào, các xoắn khuẩn và các vi khuẩn cơ hội

ở bệnh nhân AIDS Erythromycin hầu như không có tác dụng trên vi khuẩn ưa khí Gram (-) [6]

- Tác dụng không mong muốn: các tác dụng không mong muốn chủ yếu là rối loạn tiêu hóa: nôn nao, khó chịu, tiêu chảy…Ngoài ra, còn có thể gặp một số phản ứng dị ứng: điếc có hồi phục, viêm gan, vàng da…Thuốc chống chỉ định với phụ nữ có thai, cho con bú, người có rối loạn về thần kinh trung ương và cấu tạo máu Khi dùng đồng thời với theophylin có thể dẫn đến cơn động kinh trên đối tượng người cao tuổi Riêng clarithromycin có thể gây độc thần kinh ở người cao tuổi [30]

- Trong các phác đồ điều trị VPMPCĐ, macrolid thường được khuyến cáo sử dụng cùng kháng sinh β–lactam để bao trùm cả tác nhân gây bệnh điển hình và không điển hình Các macrolid không nên dùng đơn độc vì dễ xảy ra nguy cơ kháng thuốc [28]

1.3.3 Nhóm aminoglycosid ( aminosid )

Gồm: Streptomycin, gentamycin, tobramycin, amikacin, kanamycin, neomycin và netilmicin [6]

- Tác dụng không mong muốn: các kháng sinh aminosid thường gây rối loạn

về thính giác (ù tai, mất thính lực, tổn thương không hồi phục), độc với thận do thuốc thải trừ qua thận, tích lũy ở vỏ thượng thận và gây bệnh thận cấp Ngoài ra, thuốc làm giãn cơ vân, có thể gây liệt mềm làm ảnh hưởng đến hô hấp

Đây là kháng sinh có khoảng điều trị hẹp, vì vậy, liều kháng sinh aminosid được tính theo cân nặng và cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận của bệnh nhân Thận trọng trong trường hợp phối hợp aminosid với các kháng sinh có tiềm năng độc với thận như vancomycin, C3G…[6]

Aminosid chỉ được sử dụng kết hợp với kháng sinh β–lactam để nới rộng phổ tác dụng trên vi khuẩn Gram (-) trong trường hợp phác đồ khởi đầu hướng tới

vi khuẩn Gram (+) không hiệu quả hoặc nghi ngờ viêm phổi do P aeruginosa với

bệnh nhân cần nhập khoa Hồi sức cấp cứu [28]

1.3.4 Nhóm fluoroquinolon

- Cơ chế tác dụng: các fluoroquinolon ức chế AND–gyrase (là enzyme tham gia vào quá trình tổng hợp acid nhân) làm mất hoạt tính của enzyme Do đó, vi khuẩn không có khả năng mở vòng xoắn, thực hiện việc sao chép mã di truyền và bị tiêu diệt [6]

- Dược động học: các fluoroquinolon dễ dàng hấp thu qua đường tiêu hóa, phân bố rộng khắp các mô và dịch cơ thể, qua được rau thai và sữa mẹ, ít qua hang rào máu não ở người bình thường nhưng khi màng não bị viêm thì xâm nhập tốt hơn Thải trừ chủ yếu qua thận, kiềm hóa nước tiểu làm tăng thải trừ thuốc

- Phổ tác dụng: các fluoroquinolon tác dụng mạnh trên cả vi khuẩn Gram (-)

như E.coli, Shigela, P.aeruginosa…và vi khuẩn Gram (+) như Staphylococcus, Streptococcus…Thuốc ít tác dụng trên vi khuẩn kị khí [6]

19

- Tác dụng không mong muốn: các kháng sinh nhóm này gây rối loạn tiêu hóa, đau thượng vị, buồn nôn và nôn, nhức đầu, chóng mặt, ảo giác…Ngoài ra, thuốc còn gây tác dụng phụ nặng nề trên sự phát triển xương khớp Do những tác hại trên, thuốc chống chỉ định với các trường hợp có thai (ba tháng đầu, ba tháng cuối), cho con bú, trẻ em dưới 16 tuổi, người suy gan thận, người làm việc trên cao, tiếp xúc với máy móc [6]

Năm 2008, cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã đưa ra cảnh báo với cán bộ y tế về tình trạng viêm gân, thậm chí đứt gân achill ở những bệnh nhân sử dụng fluoroquinolon Nguy cơ này tăng lên ở những bệnh nhân trên

60 tuổi và ở bệnh nhân đang sử dụng glucocorticoid [55]

Một số fluoroquinolon thấm tốt vào phổi như: moxifloxacin, levofloxacin và gatifloxacin được gọi là fluoriquinolon hô hấp [46] Các fluoroquinolon hô hấp có hoạt phổ rộng bao gồm vi khuẩn Gram (-), Gram (+), vi khuẩn không điển hình Các kháng sinh này đóng vai trò quan trọng trong liệu pháp điều trị VPMPCĐ [54]

Đặc biệt chúng có tác dụng kháng khuẩn mạnh với S.pneumoniae Trong một mô

hình dược động học trong ống nghiệm, moxifloxacin thể hiện tác dụng diệt khuẩn,

nhanh chóng chống lại 10 chủng S.pneumoniae, với 99,9% diệt 8 chủng trong vòng

1 – 3 giờ sau dùng thuốc Levofloxacin cũng đạt hiệu quả tương tự trên 10 chủng nhưng cần thêm 4 – 5 giờ để đạt hiệu quả tương tự Các fluoroquinolon đã chứng minh hiệu quả chống lại tác nhân gây bệnh VPMPCĐ trong một số lượng lớn các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong thập kỷ qua Thử nghiệm ban đầu của

levofloxacin ở người lớn mắc VPMPCĐ do S pneumoniae cho thấy levofloxacin có

thể điều trị thành công 96,3 % các trường hợp kháng sinh macrolid điều trị thất bại [39] Kết quả của một nghiên cứu so sánh 8 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng giữa fluoroquinolon đường uống và macrolid đường uống hoặc beta-lactam trong điều trị VPMPCĐ đã chỉ ra rằng điều trị bằng fluoroquinolon hiệu quả hơn và liệu pháp levofloxacin điều trị thành công > 90% trường hợp VPMPCĐ trung bình đến nặng [42]

Năm 2007, Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm ở Mỹ và Hội lồng ngực Hoa Kỳ phát hành hướng dẫn mới về chăm sóc cho bệnh nhân VPMPCĐ người lớn Các

20

hướng dẫn này cho thấy, levofloxacin, gemifloxacin và moxifloxacin có hiệu quả tương đương với sự kết hợp của kháng sinh nhóm β–lactam và nhóm macrolid [46]

Sử dụng đơn độc các kháng sinh fluoroquinolon là lựa chọn hàng đầu đối với bệnh

nhân VPMPCĐ có mắc kèm các bệnh mạn tính hoặc ở những nơi S pneumoniae đã

kháng macrolid ở mức độ cao Phác đồ kết hợp fluoroquinolon và β–lactam chỉ được áp dụng cho bệnh nhân nhập khoa Hồi sức cấp cứu [28], [42]

1.4 TỔNG QUAN CÁC NGHIÊN CỨU VỀ SỬ DỤNG KHÁNG SINH VÀ TÌNH HÌNH KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN GÂY VPCĐ TẠI VIỆT NAM

1.4.1 Một số nghiên cứu về sử dụng kháng sinh trong điều trị VPMPCĐ

Trong những năm gần đây, tại một số bệnh viện cũng đã tiến hành nghiên cứu về tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị VPMPCĐ và kết quả giữa các bệnh viện cũng có sự tương đồng nhất định: Với phác đồ điều trị khởi đầu theo kinh nghiệm, tỷ lệ phác đồ phối hợp có xu hướng cao hơn phác đồ đơn độc, các kháng sinh nhóm beta-lactam chiếm ưu thế trong cả hai loại phác đồ, sự thay đổi phác đồ khởi đầu theo kinh nghiệm chủ yếu vẫn là dựa trên diễn biến lâm sàng và hội chẩn của bác sỹ Cụ thể như trong một nghiên cứu mô tả cắt ngang của Phạm Phương Liên và cộng sự [17] đã phân tích dữ liệu trên 138 bệnh nhân tại bệnh viện Nông nghiệp I trong năm 2011 Kết quả nghiên cứu cho thấy, beta-lactam là nhóm kháng sinh được lựa chọn phổ biến nhất, được kê đơn trên 99,2% số bệnh nhân, tiếp theo

là các nhóm aminosid và quinolon (cùng chiếm 34,0 %) Trong phác đồ khởi đầu theo kinh nghiệm, 50 % bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ đơn độc và 49,3 % bệnh nhân được chỉ định phác đồ phối hợp hai kháng sinh Các kháng sinh beta-lactam được chỉ định trong 98,6% các phác đồ đơn độc, với các hoạt chất chính là cefoperazon + sulbactam (50%) và ceftriaxon (34,0%); trong khi đó, phác đồ phối hợp chiếm tỷ lệ cao nhất là beta-lactam + aminosid, chiếm 34,8% Tỷ lệ bệnh nhân phải chuyển đổi phác đồ là 30%, chủ yếu dựa trên kinh nghiệm của các bác sĩ thông quan hội chẩn

21

Nghiên cứu của Nguyễn Kỳ Nhật và cộng sự [20] công bố năm 2012, được thực hiện tại khoa Nội – bệnh viện Trung ương Huế dựa trên dữ liệu 205 bệnh nhân VPMPCĐ điều trị từ tháng 1/2009 đến tháng 8/2010 đã mô tả thực trạng sử dụng kháng sinh trong điều trị VPMPCĐ cũng như tính hợp lý của việc lựa chọn và sử dụng kháng sinh Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân được bắt đầu điều trị với phác đồ kháng sinh đơn độc chiếm 24,9%, phác đồ phối hợp chiếm 75,1% Các phác đồ phối hợp được sử dụng với tần suất nhiều nhất là beta-lactam phối hợp aminosid và beta-lactam phối hợp quinolon Trong tổng số 205 phác đồ khởi đầu, số phác đồ phải thay đổi chiếm 25,5%, trong đó chỉ có 14 phác đồ (6,8%) thay đổi theo kết quả nuôi cấy vi khuẩn và kháng sinh đồ; các phác đồ còn lại thay đổi chủ yếu dựa trên diễn biến lâm sàng của bệnh nhân và kiểu thay đổi đa số là hướng tác dụng sang trực khuẩn mủ xanh và vi khuẩn Gram (-)

Những nghiên cứu được tiến hành trên quy mô toàn quốc sẽ tổng hợp được thực trạng chung và từ đó có cái nhìn toàn diện hơn về vấn đề sử dụng kháng sinh trong điều trị VPMPCĐ, từ đó góp phần định hướng cho các HDĐT quốc gia Gần đây nhất là một nghiên cứu hồi cứu, đa trung tâm thực hiện năm 2012 [13] do nhóm nghiên cứu trường Đại học Dược Hà Nội tiến hành tại 10 bệnh viện trên cả nước đã đưa ra một số thực trạng về việc sử dụng kháng sinh trong điều trị VPMPCĐ trên quy mô lớn tại Việt Nam Các bệnh viện được lựa chọn trong mẫu nghiên cứu đều

là các bệnh viện đa khoa, trong đó có 7 bệnh viện tuyến trung ương và 3 bệnh viện tuyến tỉnh Trên tổng số 649 bệnh nhân được khảo sát trong nghiên cứu, có 42,4% bệnh nhân được sử dụng kháng sinh đơn trị liệu và 54,4% bệnh nhân được phối hợp kháng sinh trong phác đồ ban đầu Kháng sinh được sử dụng phổ biến nhất là nhóm cephalosporin thế hệ 3 (29,3%), tiếp theo là nhóm penicillin (5,08%) và quinolon (2,93%) Phác đồ phối hợp được sử dụng với tỷ lệ cao nhất là cephalosporin thế hệ

3 kết hợp với quinolon (24,8%) Nghiên cứu cũng đưa ra kết luận là không có sự khác biệt trong việc lựa chọn kháng sinh giữa các nhóm viêm phổi nhẹ, trung bình, nặng

Tuy nhiên, những nghiên cứu đa trung tâm như nghiên cứu trên ở Việt Nam vẫn còn rất hạn chế Vì vậy, các bệnh viện vẫn nên có những nghiên cứu của mình

22

để mô tả được thực trạng sử dụng kháng sinh của bệnh viện dựa trên các đặc trưng riêng, từ đó đưa ra được những đề xuất nhằm nâng cao hiệu quả của việc sử dụng kháng sinh trong điều trị đối với bệnh lý này

1.4.2 Tổng quan các nghiên cứu về tình hình đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây VPMPCĐ

1.4.2.1 Tình hình kháng kháng sinh của S.pneumoniae, S.aureus và H.influenzae

Nghiên cứu ANSORP (tổ chức châu Á nghiên cứu các tác nhân vi khuẩn kháng thuốc) về tỷ lệ kháng kháng sinh của phế cầu tại các nước châu Á trong đó có Việt Nam giai đoạn 2008 – 2009 Trong 2184 mẫu thu thập từ bệnh nhân nhiễm phế cầu tại 60 bệnh viện ở 11 nước cho thấy: các mẫu phân lập không phải từ dịch màng não, tỷ lệ không nhạy cảm với penicillin của phế cầu là 4,6% và tỷ lệ kháng penicillin là rất thấp, ngược lại, tỷ lệ kháng erythromycin trong khu vực rất cao (72,7%), tỷ lệ cao nhất là ở Trung Quốc (94,6%), Đài Loan (84,9%), Việt Nam (80,7%) Tỷ lệ kháng cefuroxim là 53,9%, trong đó ở Việt Nam là 70,0%, Philippin

là 4,4% Hiện tượng đa kháng ở Việt Nam chỉ đứng sau Trung Quốc (75,5% và 83,%) Kết quả này cho thấy tỉ lệ kháng beta-lactam có xu hướng giảm trong khi kháng macrolid lại tăng lên [45]

Từ năm 2003 – 2012 đã có 4 nghiên cứu đa trung tâm do nhóm nghiên cứu

SOAR thực hiện để xác định tình hình đề kháng kháng sinhh của S.pneumoniae và H.influenzae được phân lập trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn hô hấp trong đó có

viêm phổi tại Việt Nam Năm 2011 – 2012, nghiên cứu tiến hành trên 11 bệnh viện

trong cả nước cho thấy, S.pneumoniae đã đề kháng cao với các kháng sinh

Marcrolid (> 95%), Cotrimoxazol (91%), tetracycline (78,6%), Chloramphenicol (67,9%), cefuroxim (71,4%), cefaclor (87,6%) Vi khuẩn còn nhạy cảm cao với vancomycin (100%), amoxicillin/acid clavulanic (99,7%) và ofloxacin (95,2%)

H.influenzae cũng đề kháng cao với cotrimoxazol (82,5%), tetracycline (92,5%) và

chloramphenicol (78%) Các kháng sinh mà vi khuẩn vẫn còn nhạy cảm gồm azithromycin (69,5%), cefuroxim (75,5%), cefaclor (73%) và clarithromycin (89%),

Nghiên cứu mô tả cắt ngang khác của Trần Đỗ Hùng, Trần Thái Ngọc được thực hiện từ 09/04/2010 đến 15/06/2011 tại khoa Xét nghiệm vi sinh bệnh viện Đa khoa Trung ương Cần Thơ về sự đề kháng kháng sinh và sinh men B-lactamase phổ

rộng của S.aureus được phân lập từ bệnh phẩm Trên tổng số 312 chủng S.aureus phân lập được, kết quả cho thấy tỷ lệ S.aureus kháng kháng sinh là khá cao Cụ thể,

tỷ lệ kháng ampicicllin 94,6% , các kháng sinh erythromycin, clindamycin, ciprofloxacin, oxacilin , gentamycin, ceftazidim , norfloxacin và levofloxacin đều

có tỷ lệ kháng trên 50% Duy nhất có vancomycin không xuất hiện trường hợp đề kháng [16]

1.4.2.2 Tình hình kháng kháng sinh của một số chủng Gram âm gây VPMPCĐ Một nghiên cứu được triển khai nhằm thu thập số liệu kháng kháng sinh ở 15 bệnh viện (8 bệnh viện khu vực phía Bắc thuộc địa bàn Hà Nội, 3 bệnh viện miền Trung và 4 bệnh viện khu vực phía Nam) công bố năm 2009 [8] cho thấy mức độ

kháng kháng sinh phổ biến trong nhóm vi khuẩn Gram âm bao gồm Acinetobacter sp., Pseudomonas, E.coli và Klebsiella sp Nhìn chung, khoảng 30 – 70% kháng

các kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 và 4; xấp xỉ 40 – 60% kháng với các kháng

sinh nhóm aminosid và quinolon Có tới 40 % các chủng Acinetobacter giảm nhạy

cảm với imipenem Tỷ lệ kháng cao nhất của các vi khuẩn Gram âm với kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 4 tại các bệnh viện khu vực phía Bắc, nơi mà có mức độ

khuẩn Gram ân dễ mọc được nghiên cứu, trong đó Enterobacteriaceae vẫn còn nhạy cảm rất cao với carbapenem; có 15,4% Pseudomonas aeruginosa kháng meropenem, nhưng có đến 20,7% kháng imipenem Có 47,3% Acinetobacter baumannii kháng meropenem, 51,1% kháng imipenem trong số đó có 7,5% là nhạy cảm và nhạy cảm vừa với meropenem Chỉ có 11,1% Burkholderia capacia kháng

meropenem, nhưng có đến 48,9% kháng imipenem và trong số đó có 72,7% và 4,5% là nhạy cảm và nhạy cảm vừa với meropenem Gần như đa số các chủng kháng meropenem đều kháng imipenem [26]

Một số nghiên cứu tại bệnh viện riêng lẻ cũng đã công bố các kết quả nghiên cứu về vi khuẩn gây bệnh VPCĐ và tình hình đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn Gram (-) như sau:

Nghiên cứu của Phạm Lực và cộng sự xác định đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây VPCĐ nặng – thở máy tại Khoa Hồi sức – cấp cứu bệnh viện Phạm Ngọc Thạch từ năm 2007 – 2009 [18] đã chỉ ra 3 nhóm tác nhân chủ yếu trên bệnh

nhân VPCĐ thở máy là Acinetobacter spp, Klebsiella spp và Pseudomonas spp Tỷ

lệ đề kháng kháng sinh của các chủng Klebsiella với hầu hết các cephalosporin thế

hệ 3 rất đáng báo động với 80% đến trên 90 %, với quinolon cũng trên 90% và tỷ lệ

đề kháng thấp với cefoperazon/ sulbactam (31,8%), imipenem (22,7%) Tương tự,

các Pseudomonas đã kháng đáng kể với cefuroxim (100,0%), cefotaxim ( 75,0% ),

ceftriaxon (80,0 %), gentamicin (70,0%) và ciprofloxacin (100,0%), chỉ còn mức độ nhạy cảm cao với imipenem (3,0%)

Một nghiên cứu kháo sát tỷ lệ kháng kháng sinh của P.aeruginosa phân lập

được trên bệnh phẩm tại viện Pasteur, TP Hồ Chí Minh của Hoàng Doãn Cảnh và

cộng sự cho thấy: P.aeruginosa kháng lại tất cả các loại kháng sinh với tỷ lệ khá

cao (trên 40%), chỉ một tỷ lệ nhỏ kháng lại Colistin (10,7%), đặc biệt một tỷ lệ

25

kháng khá cao với Imipenem (46,2%) và thử nghiệm Hodgetest với 17,9% số chủng

có khả năng sản xuất carbapenemase [10]

Hiện nay, các vi khuẩn Gram (-) sinh ESBL gây đề kháng với rất nhiều loại kháng sinh, rất nhiều nghiên cứu trên thế giới cũng nhƣ ở Việt Nam đã ghi nhận sự gia tăng của các vi khuẩn sinh ESBL, trong nghiên cứu của Trần Đỗ Hùng và cộng

sự (2013) cho thấy các chủng vi khuẩn sinh ESBL có tỷ lệ đề kháng kháng sinh cao hơn nhiều so với các vi khuẩn không sinh ESBL, nhất là các kháng sinh nhƣ Ampicilin, cephalosporin và cefotaxim gần nhƣ là 100%, đề kháng mức độ cao với gentamicin (> 70%), đề kháng trung bình với ciprofloxacin (39,2 – 59,2%) và mức

độ đề kháng thấp nhất là Amoxicilin/ acid clavulanic [14]

Tuy các nghiên cứu đơn lẻ đƣợc thực hiện ở các khu vực địa lý, thời điểm khác nhau cũng nhƣ đối tƣợng bệnh nhân có khác biệt, nhƣng sự gia tăng về mức độ

đề kháng của các kháng sinh hiện đang sử dụng với các chủng vi khuẩn Gram (-) gây VPMPCĐ nặng đang gióng lên một hồi chuông cảnh báo về sự bùng phát tình trạng kháng kháng sinh của các vi khuẩn này, và sự thiếu hụt các kháng sinh hiệu lực mạnh trong điều trị VPMPCĐ nói riêng cũng nhƣ các nhiễm khuẩn nặng nói chung

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là viêm phổi mắc phải cộng đồng (Mã ICD của chẩn đoán ra viện là J12 đến J18)

- Thời gian nhập viện trong khoảng thời gian từ 01/01/2014 đến 31/12/2014

- Bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên

- Bệnh nhân được kê đơn điều trị bằng ít nhất một loại kháng sinh trong thời gian nằm viện

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Những bệnh nhân có các đặc điểm sau:

- Bệnh nhân lao phổi, ung thư phổi

- Bệnh nhân nhiễm HIV

- Bệnh nhân đang điều trị hóa trị liệu

- Bệnh nhân bị viêm phổi sau thời gian nhập viện 48 giờ, chuyển từ các khoa khác sang hoặc chuyển từ tuyến dưới lên, từ bệnh viện khác đến

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu hồi cứu mô tả

- Quy trình nghiên cứu: Chọn mẫu, tiến hành thu thập số liệu theo mẫu sau

đó tiến hành xử lý, phân tích số liệu

- Thu thập thông tin từ bệnh án, thông tin thu thập vào phiếu thu thập bệnh

án (Phụ lục 1)

2.2.2 Phương pháp chọn mẫu

Cỡ mẫu: Thuận tiện

27

Chọn mẫu: Từ danh sách toàn bộ bệnh nhân có chẩn đoán ra viện là viêm phổi

nhập viện trong khoảng thời gian từ 01/01/2014 đến 31/12/2014 tại khoa Nội - bệnh viện Bãi Cháy, chúng tôi tiến hành rà soát để lấy các bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại bỏ các bệnh án theo tiêu chuẩn loại trừ đã nêu

Kết quả: Có tất cả 323 bệnh nhân ra viện với chẩn đoán viêm phổi được đưa

vào rà soát, trong đó có 75 bệnh nhân được chuyển từ các bệnh viện khác đến, 17 bệnh nhân không được chẩn đoán viêm phổi trong vòng 48 giờ kể từ lúc nhập viện,

6 bệnh nhân đang điều trị lao và 3 bệnh nhân đang điều trị hóa trị liệu Như vậy có

101 bệnh nhân bị loại theo tiêu chuẩn loại trừ đã đưa ra, còn 222 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn được thu thập thông tin vào mẫu phiếu thu thập thông tin (phụ lục 1)

2.2.3 Phương pháp xử lý số liệu

- Nhập liệu qua Excel 2010 và xử lý số liệu bằng phần mềm SPSS 20.0

- Thống kê mô tả đối với các biến định tính và định lượng

- Kiểm định thống kê: sử dụng các test thống kê sau:

+ Test one – way Anova hoặc Kruskal Wallis: so sánh nhiều giá trị trung bình

+ Test χ2

hoặc Fisher’ exact để so sánh nhiều tỷ lệ

Sự khác biệt giữa các giá trị trung bình hoặc các tỷ lệ có ý nghĩa thống kê nếu p < 0,05

- Phân tích hồi quy đa biến cho mối tương quan giữa các yếu tố ảnh hưởng: Ảnh hưởng của các yếu tố có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

28

Quy trình nghiên cứu được thể hiện qua sơ đồ sau:

Hình 2.1 Sơ đồ quy trình nghiên cứu

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.3.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Tuổi, giới tính

- Thời gian mắc bệnh trước khi nhập viện

- Mức độ nặng của bệnh nhân theo thang điểm CURB65

- Bệnh lý mắc kèm

- Các yếu tố nguy cơ

- Tiền sử sử dụng kháng sinh trước khi nhập viện

- Thời điểm bắt đầu lấy mẫu bệnh phẩm để xét nghiệm

Lấy toàn bộ bệnh án tại khoa Nội có mã ICD của chẩn đoán ra viện là

J12 – J18 trong năm 2014: được 323 bệnh án

Chọn các bệnh án theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ các bệnh án theo

tiêu chuẩn loại trừ: được 222 bệnh án

Thu thập thông tin vào phiếu thu thập bệnh án (Phụ lục 1)

Nhập liệu qua Excel 2010 và xử lý số liệu bằng SPSS 20.0

Nhận xét, đánh giá kết quả theo các tiêu chí đưa ra của nghiên cứu:

- Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh trong điều trị

- Đánh giá việc sử dụng kháng sinh trong điều trị