Đánh giá hiệu lực của thuốc arterakine (dihydroartemisinin piperaquin) trong điều trị bệnh nhân sốt rét do plasmodiumfalciparum chưa biến chứng tại tỉnh quảng nam

B GIO DC V O TO B Y T TRNG I HC DC H NI NGUYN TH HUYN TRANG ĐáNH GIá HIệU LựC CủA THUốC ARTERAKINE (DIHYDROARTEMISININ PIPERAQUIN) TRONG ĐIềU TRị BệNH NHÂN SốT RéT DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIếN CHứNG TạI TỉNH QUảNG NAM LUN VN THC S DC HC H NI 2014 B GIO DC V O TO B Y T TRNG I HC DC H NI NGUYN TH HUYN TRANG ĐáNH GIá HIệU LựC CủA THUốC ARTERAKINE (DIHYDROARTEMISININ PIPERAQUIN) TRONG ĐIềU TRị BệNH NHÂN SốT RéT DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIếN CHứNG TạI TỉNH QUảNG NAM LUN VN THC S DC HC CHUYấN NGNH: DC Lí V DC LM SNG M S: 60720405 Ngi hng dn khoa hc 1: PGS.TS. o Th Vui Ngi hng dn khoa hc 2: TS. Bựi Quang Phỳc H NI 2014 LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, Phòng Đào Tạo sau đại học, Bộ môn Dược lực và Bộ môn Dược lâm sàng cùng các quý thầy cô Trường đại học Dược Hà Nội đã nhiệt tình truyền đạt những kiến thức quý báu cho tôi trong suốt quá trình học tập tại trường. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và lời cảm ơn chân thành tới: PGS.TS. Đào Thị Vui (Bộ môn Dược lực, Trường Đại học Dược Hà Nội) và TS. Bùi Quang Phúc (Khoa nghiên cứu điều trị sốt rét – Viện Sốt rét – Ký sinh trùng – Côn Trùng TW) – người thầy đã trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo, tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới BS. Nguyễn Vân Hồng (Khoa nghiên cứu điều trị sốt rét – Viện Sốt rét – Ký sinh trùng – Côn Trùng TW) cùng tập thể cán bộ trong khoa nghiên cứu điều trị sốt rét và khoa sinh học phân tử, Viện Sốt rét – Ký sinh trùng – Côn trùng TW đã chỉ bảo tận tình và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu để hoàn thành luận văn. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân trong gia đình và bạn bè, những người đã luôn động viên tôi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 10 tháng 11 năm 2014 Học viên Nguyễn Thị Huyền Trang MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN 3 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH SỐT RÉT 3 1.1.1. Vài nét về bệnh sốt rét 3 1.1.2. Chu kỳ phát triển của ký sinh trùng sốt rét 3 1.1.3. Chẩn đoán bệnh sốt rét 4 1.2. ĐIỀU TRỊ BỆNH SỐT RÉT VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT 5 1.2.1. Nguyên tắc điều trị 5 1.2.2. Phác đồ điều trị sốt rét hiện nay 5 1.2.3. Phân loại thuốc điều trị sốt rét theo tác dụng diệt ký sinh trùng sốt rét 7 1.2.4. Tác dụng của một số thuốc điều trị sốt rét 7 1.3. TÌNH HÌNH P.FALCIPARUM KHÁNG THUỐC 10 1.3.1. Tình hình P.falciparum kháng thuốc trên thế giới 10 1.3.2. Tình hình P.falciparum kháng thuốc ở Việt Nam 15 1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC SỐT RÉT 18 1.4.1. Phương pháp đánh giá đáp ứng của ký sinh trùng sốt rét với thuốc (in vivo test) 18 1.4.2. Phương pháp đánh giá tính nhạy cảm của ký sinh trùng sốt rét (in vitro test) 20 1.4.3. Phương pháp phân biệt bệnh nhân tái phát hay nhiễm mới ký sinh trùng sốt rét bằng kỹ thuật Nested PCR và Multiplex PCR 22 1.5. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT CỦA PHÁC ĐỒ DIHYDROARTEMISININ – PIPERAQUIN Ở VIỆT NAM 24 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 26 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu 26 2.1.2. Thời gian nghiên cứu 27 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 27 2.2.2. Phương pháp chọn mẫu và cỡ mẫu 27 2.2.3. Nội dung và phương pháp tiến hành nghiên cứu 28 2.2.4. Xử lý số liệu 38 2.2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 39 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 40 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 40 3.1.2. Phân loại bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu theo mức độ sốt 40 3.1.3. Đặc điểm về mật độ ký sinh trùng trong máu bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 41 3.1.4. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ hemoglobin giảm dưới mức bình thường 42 3.2. HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT CỦA ARTERAKINE Ở QUẢNG NAM 42 3.2.1. Thời gian cắt sốt 43 3.2.2. Thời gian sạch ký sinh trùng 44 3.2.3. Tỷ lệ bệnh nhân có ký sinh trùng sốt rét dương tính ở các thời điểm khác nhau 44 3.2.4. So sánh đặc điểm của nhóm bệnh nhân có ký sinh trùng sốt rét dương tính và âm tính ở thời điểm D 3 45 3.2.5. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ hemoglobin giảm dưới mức bình thường trong quá trình điều trị 46 3.2.6. Kết quả điều trị trên lâm sàng 47 3.2.7. Phân biệt tái phát hay nhiễm mới ký sinh trùng ở bệnh nhân bị thất bại điều trị 48 3.2.8. Đặc điểm của 2 bệnh nhân bị tái phát sau thời gian theo dõi 42 ngày 51 3.3. TÍNH NHẠY CẢM CỦA P.FALCIPARUM VỚI PIPERAQUIN VÀ DIHYDROARTEMISININ 52 3.3.1. Tính nhạy cảm của P.falciparum với piperaquin 52 3.3.2. Tính nhạy cảm của P.falciparum với dihydroartemisinin 53 Chương 4. BÀN LUẬN 56 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU 56 4.2. HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT CỦA ARTERAKINE Ở QUẢNG NAM 56 4.2.1. Thời gian cắt sốt 56 4.2.2. Thời gian sạch ký sinh trùng 57 4.2.3. Tỷ lệ bệnh nhân có ký sinh trùng dương tính ở thời điểm D 3 58 4.2.4. Mối liên quan giữa một số đặc điểm của bệnh nhân với tình trạng kéo dài thời gian sạch ký sinh trùng 60 4.2.5. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ hemoglobin giảm dưới mức bình thường trong quá trình điều trị 61 4.2.6. Kết quả điều trị trên lâm sàng 62 4.2.7. Phân biệt tái phát hay nhiễm mới ký sinh trùng sốt rét ở bệnh nhân bị thất bại điều trị 63 4.3. TÍNH NHẠY CẢM CỦA P.FALCIPARUM VỚI PIPERAQUIN VÀ DIHYDROARTEMISININ 64 4.3.1. Tính nhạy cảm của P.falciparum với piperaquin 64 4.3.2. Tính nhạy cảm của P.falciparum với dihydroartemisinin 66 KẾT LUẬN 69 KIẾN NGHỊ 71 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Chú giải ACPR Adequate Clinical and Parasitological Response (khỏi bệnh) ACT Artemisinin – based combination therapy (liệu pháp kết hợp dựa trên dẫn xuất artemisinin) ADN Acid Deoxyribonucleic BN Bệnh nhân D Day (ngày) dNTP Desoxyribonucleotide triphosphat EC Effective Concentrations ETF Early Treatment Failure (thất bại điều trị sớm) FADH 2 Flavin adenin dinucleotide hydroquinone GLURP Glutamate Rich Protein (kháng nguyên giàu glutamat) GPARC Global Plan for Artemisinin Resistance Containment (kế hoạch toàn cầu cho ngăn chặn kháng artemisinin) KST Ký sinh trùng KSTSR Ký sinh trùng sốt rét LCF Late Clinical Failure (thất bại điều trị lâm sàng muộn) LPF Late Treatment Failure (thất bại ký sình trùng muộn) Max Giá trị lớn nhất Min Giá trị nhỏ nhất MSP1 Merozoite Surface Protein 1 (kháng nguyên bề mặt Merozoite 1) MSP2 Merozoite Surface Protein 2 (kháng nguyên bề mặt Merozoite 2) P.falciparum Plasmodium falciparum P.knowlesi Plasmodium knowlesi P.malariae Plasmodium malariae P.ovale Plasmodium ovale P.vivax Plasmodium vivax PCR Polymerase Chain Reaction R Resistance (kháng) S Sensitive (nhạy cảm) SD Sai số chuẩn SR Sốt rét TB Giá trị trung bình Taq Thermus aquaticus TW Trung ương WHO World Health Organisation (Tổ chức Y tế Thế giới) DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU Bảng Tên bảng Trang 1.1 Lựa chọn thuốc theo nhóm bệnh nhân và chủng loại ký sinh trùng 6 1.2 Thời gian xuất hiện P.falciparum kháng với các loại thuốc sốt rét (theo Peters, 1987) 11 2.1 Xác định cỡ mẫu với độ tin cậy 95% (WHO – 1987) 28 2.2 Liều dùng của Arterakine theo nhóm tuổi 29 2.3 Thời gian biểu theo dõi bệnh nhân 42 ngày 30 2.4 Thành ph ầ n trong 1 ố ng nghi ệ m đ ể th ự c hi ệ n ph ả n ứ ng PCR l ầ n 1 34 2.5 Chương trình nhiệt độ cho phản ứng PCR lần 1 35 2.6 Thành phần trong 1 ống nghiệm để thực hiện phản ứng PCR lần 2 35 2.7 Chương trình nhiệt độ cho phản ứng PCR lần 2 36 2.8 Nồng độ thuốc piperaquin và dihydroartemisinin ở giếng A đến giếng H 37 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới tính của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (n = 95) 40 3.2 Phân loại bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu theo mức độ sốt (n = 95) 41 3.3 Đặc điểm về mật độ ký sinh trùng trong máu bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (n = 95) 41 3.4 Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ hemoglobin giảm dưới mức bình thường (n = 95) 42 3.5 Tỷ lệ bệnh nhân còn sốt trong thời gian điều trị 3 ngày (n = 72) 43 3.6 Thời gian cắt sốt của các bệnh nhân trong nghiên cứu (n = 72) 43 3.7 Thời gian sạch ký sinh trùng của các bệnh nhân trong nghiên cứu (n = 88) 44 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân có ký sinh trùng sốt rét dương tính ở các thời 45 điểm khác nhau (n = 88) 3.9 So sánh đặc điểm của nhóm bệnh nhân có KSTSR dương tính và âm tính ở thời điểm D 3 45 3.10 Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ hemoglobin giảm dưới mức bình thường trong quá trình điều trị (n = 88) 46 3.11 Kết quả điều trị trên lâm sàng của Arterakine (n = 88) 47 3.12 Kết quả phân biệt bệnh nhân tái phát hay nhiễm mới KSTSR 48 3.13 Đặc điểm của 2 bệnh nhân bị tái phát sau thời gian theo dõi 42 ngày 51 3.14 Tỷ lệ mẫu nuôi cấy sạch ký sinh trùng ở các nồng độ piperaquin khác nhau 52 3.15 Giá trị EC khác nhau của thuốc piperaquin 53 3.16 Tỷ lệ mẫu nuôi cấy sạch ký sinh trùng ở các nồng độ dihydroartemisinin khác nhau 54 3.17 Giá trị EC khác nhau của thuốc dihydroartemisinin 55 [...]... piperaquin) trong điều trị bệnh nhân sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng tại tỉnh Quảng Nam với hai mục tiêu sau: 1 Đánh giá hiệu lực điều trị của Arterakine (dihydroartemisinin – piperaquin) trên bệnh nhân sốt rét do P.falciparum chưa biến chứng tại tỉnh Quảng Nam 2 Đánh giá tính nhạy cảm của P.falciparum phân lập từ bệnh nhân sốt rét do P.falciparum chưa biến chứng tại tỉnh Quảng Nam với dihydroartemisinin... piperaquin Quảng Nam là tỉnh có số bệnh nhân mắc SR năm 2013 đứng thứ 6 cả nước Trong đó, xã Trà Leng, huyện Nam Trà My thuộc vùng SR lưu hành nặng của Quảng Nam với diễn biến KSTSR phức tạp [8] nhưng chưa có nghiên cứu nào đánh giá và giám sát hiệu lực điều trị của phác đồ dihydroartemisinin – piperaquin Do đó, chúng tôi chọn xã Trà Leng, huyện Nam Trà My, tỉnh Quảng Nam để đánh giá hiệu lực điều trị của Arterakine. .. dược Arterakine, CV artecan) cũng đã có dấu hiệu giảm hiệu quả Do đó, cần phải giám sát hiệu lực điều trị của phác đồ dihydroartemisinin – piperaquin một cách thường xuyên và liên tục 17 1.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ HIỆU LỰC ĐIỀU TRỊ CỦA THUỐC SỐT RÉT Có nhiều phương pháp đánh giá hiệu lực điều trị của thuốc SR Song các phương pháp hiện nay hay dùng gồm: phương pháp đánh giá đáp ứng của KSTSR với thuốc. .. cáo của WHO, khi một phác đồ điều trị SR đang sử dụng có tỷ lệ bệnh nhân khỏi bệnh (ACPR) dưới 90%, thì phác đồ đó không được sử dụng tại cộng đồng [66] Chính vì vậy, để góp phần giám sát hiệu lực điều trị của các thuốc SR điều trị ưu tiên và đánh giá tình trạng kháng thuốc của P.falciparum hiện nay, chúng tôi tiến hành đề tài Đánh giá hiệu lực của thuốc Arterakine (dihydroartemisinin – piperaquin) trong. .. 2 bệnh nhân bị thất bại điều trị sớm và 3 bệnh nhân bị thất bại điều trị muộn, hiệu lực điều trị của phác đồ dihydroartemisinin – piperaquin còn 94,8% [35] Nghiên cứu năm 2012 – 2013: ở Quảng Trị báo cáo 1 bệnh nhân bị tái phát, tỷ lệ BN khỏi bệnh khi điều trị bằng dihydroartemisinin – piperaquin còn 98,4% và ở Ninh Thuận có 94,7% BN khỏi bệnh với 1 BN bị tái phát [21], [32] Như vậy, phác đồ điều trị. .. chặt chẽ và hồi sức tích cực [6] 1.2.2 Phác đồ điều trị sốt rét hiện nay 1.2.2.1 Điều trị sốt rét chưa biến chứng Dựa vào kết quả xét nghiệm và chẩn đoán lâm sàng để chọn thuốc điều trị có hiệu lực và an toàn theo bảng 1.1 5 Bảng 1.1 Lựa chọn thuốc theo nhóm bệnh nhân và chủng loại ký sinh trùng Nhóm SR BN sàng lâm SR do SR do SR P.falciparum P.vivax/ do SR nhiễm P.malariae/ phối hợp có P.ovale P.knowlesi... - Sốt cao liên tục - Rối loạn tiêu hóa: Nôn nhiều lần trong ngày, tiêu chảy mất nước, đau bụng cấp - Nhức đầu dữ dội - Mật độ KST cao (≥ 100.000 thể vô tính/µl máu) - Thiếu máu nặng: da xanh, niêm mạc nhợt [6] 1.2 ĐIỀU TRỊ BỆNH SỐT RÉT VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ SỐT RÉT 1.2.1 Nguyên tắc điều trị - Điều trị sớm, đúng và đủ liều - Điều trị cắt cơn sốt kết hợp với chống lây lan (SR do P.falciparum) và điều trị. .. Bình Phước tỷ lệ BN có KSTSR dương tính tại thời điểm D3 là 15,3% và tỷ lệ BN khỏi bệnh là 97,8% [33] Nghiên cứu về Hiệu lực của một số thuốc SR có thành phần là dẫn chất của artemisinin (ACTs) trong điều trị SR do P.falciarum chưa biến chứng tại một số vùng SR lưu hành giai đoạn 2005 – 2012” của Tạ Thị Tĩnh, Bùi Quang Phúc và cộng sự kết luận: hiệu lực điều trị của phác đồ dihydroartemisinin – piperaquin... đoán bệnh sốt rét 1.1.3.1 Chẩn đoán sốt rét chưa biến chứng Chẩn đoán bệnh SR chưa biến chứng dựa vào 3 yếu tố:  Dịch tễ: Đang sinh sống hoặc vào vùng SR lưu hành trong vòng 1 tháng hoặc có tiền sử SR gần đây  Triệu chứng lâm sàng - Cơn sốt điển hình có 3 giai đoạn: rét run – sốt nóng – vã mồ hôi - Cơn sốt không điển hình:  Sốt không thành cơn: ớn lạnh, gai rét (hay gặp ở người sống lâu năm trong. .. liều thuốc đầu tiên đến khi nhiệt độ đo ở nách < 37,50C và duy trì ít nhất 48 giờ tiếp theo  Đánh giá kết quả điều trị: Kết quả điều trị được đánh giá theo hướng dẫn của WHO: - Đánh giá đáp ứng của KSTSR với thuốc theo WHO năm 1973:  Nhạy (S): Sạch thể vô tính trong hồng cầu của KST trong vòng 7 ngày điều trị Theo dõi 28 ngày không thấy KST xuất hiện trở lại  Kháng độ I (RI): Sạch thể vô tính trong . (dihydroartemisinin – piperaquin) trong điều trị bệnh nhân sốt rét do Plasmodium falciparum chưa biến chứng tại tỉnh Quảng Nam với hai mục tiêu sau: 1. Đánh giá hiệu lực điều trị của Arterakine (dihydroartemisinin. TRANG ĐáNH GIá HIệU LựC CủA THUốC ARTERAKINE (DIHYDROARTEMISININ PIPERAQUIN) TRONG ĐIềU TRị BệNH NHÂN SốT RéT DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIếN CHứNG TạI TỉNH QUảNG NAM LUN. HUYN TRANG ĐáNH GIá HIệU LựC CủA THUốC ARTERAKINE (DIHYDROARTEMISININ PIPERAQUIN) TRONG ĐIềU TRị BệNH NHÂN SốT RéT DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIếN CHứNG TạI TỉNH QUảNG NAM