Licka và cộng sự [46] nghiên cứu trên 37 bệnh nhân NMCT kết luậnnồng độ Troponin T xét nghiệm 72h sau khi khởi phát triệu chứng đau ngực– độc lập với tái tưới máu – tốt hơn trong dự đoán
Trang 1ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp là một trong những nguyên nhân hàngđầu gây tử vong ở Mỹ và các nước Châu Âu Ước tính ở Mỹ có khoảng 1triệu bệnh nhân (BN) nhập viện mỗi năm vì NMCT cấp và khoảng 200.000đến 300.000 bệnh nhân tử vong hàng năm vì NMCT cấp [6] Ở Việt Nam, sốlượng BN bị NMCT cấp có xu hướng gia tăng rất nhanh trong những nămgần đây và NMCT cấp đang trở thành vấn đề thời sự rất được quan tâm [1].Bệnh có nhiều biến chứng nguy hiểm, tỷ lệ tử vong cao, cần được tiên lượngđúng và có chiến lược điều trị thích hợp
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra các yếu tố tiên lượng trong NMCT cấp,bao gồm các yếu tố lâm sàng (tuổi cao, giới nữ, tiền sử đái tháo đường, hạhuyết áp tâm thu-HATT, nhịp tim nhanh, phân độ Killip…), cận lâm sàng(NMCT thành trước, tăng bạch cầu, glucose máu lúc vào viện, rối loạn chứcnăng thất trái đánh giá trên siêu âm tim…) [34], [64], [65], [38], [27], [41],[42], … Một số dấu ấn sinh học (biomarkers) mới như Troponin, CRP, BNP(NT-proBNP)… đã được chứng minh có vai trò tiên lượng trong NMCT cấp[18], [53], [55], [72], [22], [39], [68], [19], [24], [26], [43], [44], [61],
Tuy nhiên, xét nghiệm các dấu ấn sinh học mang tính chất động học,giá trị tiên lượng khi xét nghiệm ở những thời điểm khác nhau như thế nào?Mối tương quan giữa các giá trị này với các yếu tố tiên lượng “truyền thống”(CK, CK-MB) ra sao? Ngưỡng tiên lượng biến cố lâm sàng của các dấu ấnnày khi theo dõi dọc theo thời gian là bao nhiêu? Ở Việt Nam chưa cónhiều nghiên cứu về vấn đề này, đặc biệt trên nhóm đối tượng BN NMCTcấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp động mạch vành (ĐMV) qua da
Trang 2Do vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu nồng độ và giá trị
tiên lượng của một số dấu ấn sinh học (Troponin T, CRP, NT- proBNP) ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp được can thiệp động mạch vành qua da”
Trang 3Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 TÌNH HÌNH MẮC NMCT CẤP TRÊN THẾ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM 1.1.1 Trên thế giới
Tại Mỹ, ước tính cứ mỗi 29 giây lại có một người mắc một biến cốliên quan tới bệnh lý ĐMV, cứ mỗi phút lại có một người tử vong vì bệnhĐMV Hàng năm, có khoảng 1 triệu BN phải nhập viện vì NMCT cấp và có220.000 người tử vong do NMCT cấp Trong vòng 6 năm kể từ khi bịNMCT có 18% nam giới và 35% nữ giới bị NMCT tái phát; 7% nam giới và6% nữ giới tử vong; 22% nam giới và 46% nữ giới tiến triển thành suy tim[16], [75]
Tại Anh, mỗi năm có khoảng 105.000 người tử vong do bệnh lý ĐMV[67]
1.1.2 Ở Việt Nam
Năm 1960 có 2 trường hợp NMCT được chẩn đoán Nghiên cứu củaNguyễn Thị Bạch Yến trong 5 năm từ năm 1991 đến năm 1995 thấy có 82
ca NMCT vào nhập viện điều trị [8] Nghiên cứu của Nguyễn Quang Tuấn
từ 01/2002 đến 06/2003 thấy có 149 BN NMCT cấp nhập viện [5] Nghiêncứu của Phạm Việt Tuân trong 5 năm từ năm 2003 đến năm 2007 kết luận
có 3.662 BN nhập viện Tim mạch Việt Nam vì NMCT [4]
Như vậy, ở Việt Nam, số lượng BN bị NMCT cấp có xu hướng giatăng rất nhanh trong những năm gần đây và NMCT cấp đang trở thành vấn
đề thời sự rất được quan tâm [4], [5], [8]
1.2 CHẨN ĐOÁN NMCT CẤP
1.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp
Chẩn đoán NMCT cấp khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau [21]:
Trang 41 Đau thắt ngực điển hình, kéo dài > 30 phút, dùng các thuốc dãn vànhkhông đỡ.
2 Điện tâm đồ có sóng ST chênh lên ≥ 1 mm ở ít nhất 2 chuyển đạo ngoại vihoặc ≥ 2 mm ở ít nhất 2 chuyển đạo trước tim liên tiếp và/hoặc có biểu hiệnblốc nhánh trái mới hoàn toàn
3 Tăng men tim CK ít nhất gấp 2 lần giới hạn trên giá trị bình thường.
1.2.2 Tiêu chuẩn mới chẩn đoán NMCT
Theo thời gian, các phương tiện chẩn đoán hình ảnh và sinh hóa pháttriển cho phép bác sỹ lâm sàng chẩn đoán được NMCT cấp ngay cả khi mộtlượng nhỏ cơ tim bị hoại tử Vì vậy, việc có một tiêu chuẩn chẩn đoán mới
về NMCT nhằm phục vụ cho việc thực hành lâm sàng, hệ thống chăm sócsức khỏe, các nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ là rất cần thiết Năm 2000, HộiTim mạch châu Âu (ESC – European Society of Cardiology) và Trường mônTim mạch Hoa Kỳ (ACC – American College of Cardiology) đã đưa ra tiêuchuẩn chẩn đoán mới về NMCT dựa trên 7 yếu tố: bệnh học, sinh hóa, điệntâm đồ, chẩn đoán hình ảnh, thử nghiệm lâm sàng, dịch tễ và chính sáchcộng đồng
Đến năm 2007, Hội Tim mạch châu Âu, Trường môn Tim mạch Hoa
Kỳ và Liên đoàn Tim mạch Thế giới (WHF – World Heart Federation) đãthống nhất và đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp như sau [2], [69]:
1 Có sự tăng và/hoặc giảm các chất chỉ điểm cơ tim (tốt nhất là troponin)
với ít nhất một giá trị > 99% bách phân vị của giới hạn trên kèm theo bằngchứng thiếu máu cơ tim như có ít nhất một trong những dấu chứng sau:
a Triệu chứng lâm sàng của thiếu máu cơ tim
b Sự biến đổi của điện tâm đồ theo các biểu hiện thiếu máu cơ tim (ST mớibiến đổi hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện)
c Sự xuất hiện của sóng Q bệnh lý trên điện tâm đồ
Trang 5d Phương pháp chẩn đoán hình ảnh cho phép xác định sự chết của cơ tim làmới hoặc có bất thường vận động vùng cơ tim.
2 Đột tử bao gồm ngừng tim, thường với triệu chứng gợi ý thiếu máu cơtim, kèm theo sự mới chênh lên của ST hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện,và/hoặc bằng chứng của cục máu đông mới qua chụp mạch vành và/hoặc khiphẫu thuật tử thi nhưng tử vong xảy ra lúc lấy máu hoặc trước khi xuất hiệncác chỉ điểm tim trong máu
3 Đối với can thiệp ĐMV qua da, với bệnh nhân có trị số troponin cơ bảnbình thường, sự gia tăng chỉ điểm tim trên bách phân vị thứ 99 là một chỉđiểm hoại tử cơ tim khi tiến hành can thiệp Theo quy ước, sự gia tăng chỉđiểm tim trên 3 lần bách phân vị thứ 99 giới hạn trên có thể xem như làNMCT liên quan can thiệp Một nhóm nhỏ liên quan đến thuyên tắc stent
4 Đối với phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành ở bệnh nhân có trị số troponinbình thường, sự gia tăng các chất chỉ điểm tim trên 5 lần bách phân vị thứ 99giới hạn trên kèm theo sóng Q bệnh lý mới hoặc blốc nhánh trái mới xuấthiện hoặc chụp mạch vành cho thấy mới tắc rõ ĐMV hoặc cầu nối mới hoặcchẩn đoán hình ảnh cho thấy mất tính sống cơ tim thì có thể xác định NMCTliên quan phẫu thuật cầu nối
5 Các dấu chứng bệnh học cho thấy NMCT
1.3 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG BỆNH NHÂN NMCT CẤP
1.3.1 Lâm sàng
- Tuổi: các BN cao tuổi thường đến viện muộn, tổn thương nhiều nhánh
ĐMV, tỷ lệ bị các biến chứng tim mạch trong vòng 30 ngày cao hơn [34],[64]
- Giới nữ: Phụ nữ bị NMCT cấp có tỷ lệ tử vong và biến chứng cao hơn do
nữ giới mắc NMCT có tuổi cao hơn và nhiều bệnh phối hợp hơn nam giới[65]
Trang 6- Đái tháo đường (ĐTĐ): BN bị ĐTĐ dù là ĐTĐ mới được chẩn đoán hoặc
có tiền sử mắc ĐTĐ từ trước đều có nguy cơ tử vong cao hơn có ý nghĩathống kê sau khi bị mắc NMCT so với những bệnh nhân không có tiền sửĐTĐ [9], [52]
- Tụt HATT (< 100 mmHg): là yếu tố tiên lượng xấu cho BN NMCT cấp,
tụt huyết áp tâm thu thường xảy ra ở BN NMCT thành trước do kết quả củatổn thương cơ tim và giảm chức năng tống máu, tuy nhiên tụt HATT cũng
có thể xảy ra ở NMCT thành sau do tăng hoạt động của hệ thần kinh tự chủ(phản xạ Bezold-Jarisch) [15]
- Nhịp tim nhanh (> 90 chu kỳ/phút): thường gặp ở những BN có diện nhồi
máu lớn hoặc nhồi máu thành trước, suy giảm chức năng thất trái [23]
- Phân độ Killip: phân độ Killip được áp dụng từ năm 1967 dựa vào sự xuất
hiện của các triệu chứng trên lâm sàng gợi ý suy chức năng thất trái [38]:
Bảng 1.1 Phân độ Killip và tiên lượng tử vong trong vòng 30 ngày
Trang 7+ Trọng lượng < 67 kg : 1 điểm
+ NMCT thành trước hoặc bloc nhánh trái : 1 điểm
+ Thời gian từ khi đau ngực tới khi tái tưới máu > 4giờ : 1 điểm
Điểm TIMI càng cao thì nguy cơ tử vong trong vòng 30 ngày và 1năm càng cao như theo bảng sau:
Bảng 1.2 Thang điểm TIMI và tiên lượng tử vong trong vòng 30 ngày và 1 năm
Điểm TIMI Tử vong trong vòng 30
- Vị trí NMCT: NMCT thành trước có tỷ lệ tử vong trong 30 ngày và trong
năm đầu cao hơn NMCT thành dưới [6]
- Rối loạn nhịp tim trong vòng 24 đến 48 giờ đầu: sự xuất hiện của các rối
loạn nhịp tim (rung nhĩ, tim nhanh thất, rung thất, …) gợi ý tiên lượng xấucho BN [10]
- Tăng bạch cầu lúc vào viện: trong nghiên cứu TIMI 10A, B các BN có
bạch cầu máu > 15G/l có tỷ lệ tử vong cao hơn nhóm còn lại (10,4% so với4,9%) [14]
- Tăng glucose máu lúc vào viện (> 7,8 mmol/L theo khuyến cáo của ACC,
2008): Rất nhiều nghiên cứu chứng minh tăng glucose máu tại thời điểm
Trang 8nhập viện là yếu tố tiên lượng độc lập biến cố tử vong tại viện, trong vòng
30 ngày và trong 1 năm đầu [27], [41], [42]
- Rối loạn chức năng thất trái trên siêu âm tim: BN có suy chức năng thất
trái trên siêu âm tim (EF < 30%) có tỷ lệ tử vong cao hơn ở tháng thứ 6 theodõi [17]
1.4 CÁC DẤU ẤN SINH HỌC TRONG NMCT CẤP
1.4.1 Các dấu ấn sinh học “truyền thống” [6]
1.4.1.1 Creatine kinase (CK) và isoenzyme CK-MB: bình thường nồng
độ CK toàn phần trong huyết thanh là 24-190 U/L ở 370C, CK-MB chiếm <
5 % lượng CK toàn phần, khoảng < 24 U/L
Enzyme này bắt đầu tăng 3-12h sau NMCT, đạt đỉnh lúc khoảng 24h
và trở về bình thường sau 48-72h
Trước khi xét nghiệm Troponin được áp dụng thường quy, xét nghiệm
CK, CK-MB kết hợp với triệu chứng lâm sàng và điện tim là 3 tiêu chuẩnchẩn đoán NMCT cấp Tuy nhiên, men này có tính đặc hiệu không cao, cóthể tăng trong 1 số bệnh lý không phải tim mạch như chấn thương sọ não,suy thận mạn, viêm cơ, chấn thương cơ, tiêu cơ vân…
1.4.1.2 Các transaminase (AST, ALT): ít đặc hiệu cho cơ tim, trong
NMCT AST tăng nhiều hơn ALT
1.4.1.3 Lactat dehydrogenase (LDH): LDH tăng 8-12h sau NMCT, đạt
đỉnh sau 24-48h và kéo dài 10-14 ngày Tỷ lệ LDH1/LDH2 > 1 có ý nghĩatrong NMCT
1.4.1.4 Myoglobin: được giải phóng rất sớm ngay khi cơ tim bị hoại tử, đạt
nồng độ đỉnh sau 1-4h, tuy nhiên độ đặc hiệu trong chẩn đoán NMCT cấpkhông cao
CARDIAC MUSCLE CELL
Size and subcellular distribution of myocardial proteins determines time course of biomarker appearance in the general circulation
TẾ BÀO CƠ TIM
Trang 9Hình 1.1 Phân bố các protein và enzyme trong tế bào cơ tim
Hình 1.2 Động học của các dấu ấn sinh học trong NMCT cấp
1.4.2 Các dấu ấn sinh học “mới”
BIOCHEMICAL MARKERS IN AMI:
RELEASE, PEAK AND DURATION OF ELEVATION
Kích thước và phân bố các protein cơ tim trong TB quyết định thời gian xuất hiện các dấu ấn sinh học trong tuần hoàn
ĐỘNG HỌC CỦA CÁC DẤU ẤN SINH HỌC
TRONG NMCT CẤP
Trang 101.4 2.1 Troponin [3]
Troponin là những protein điều hòa được tìm thấy trong cơ xương và
cơ tim, giúp kiểm soát sự tương tác giữa actin và myosin qua trung giancanxi Ba tiểu đơn vị đã được nhận diện gồm Troponin I (TnI), Troponin T(TnT) và Troponin C (TnC) Những gen mã hóa cho các đồng phân TnC củaxương và tim thì giống nhau nên không có sự khác biệt cấu trúc Tuy nhiên,đồng phân TnI và TnT của xương và tim thì khác nhau và các thử nghiệmmiễn dịch nhận biết được sự khác biệt này Điều này giải thích tính đặc hiệucho tim của các troponin tim TnI và TnT của xương thì khác nhau về cấutrúc Không xảy ra phản ứng chéo giữa TnI và TnT của xương và tim vớicác thử nghiệm miễn dịch hiện tại
Trang 11Hình 1.4 Cấu trúc phân tử Troponin [3]
Các nghiên cứu về động học của troponin tim cho thấy troponinkhông phải là dấu ấn sớm của hoại tử cơ tim Troponin cho kết quả dươngtính trong vòng 4-8 giờ sau khi khởi phát triệu chứng, tương tự như CK-MBnhưng tăng kéo dài 7-10 ngày sau nhồi máu cơ tim
Các troponin tim thì nhạy cảm, đặc hiệu cho tim và cung cấp thông tintiên lượng cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Các troponin cũng là cácdấu ấn tim mạch được lựa chọn cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp
Hướng dẫn năm 2007 của Hội tim mạch Hoa Kỳ về nhồi máu cơ timcấp không ST chênh lên khuyến cáo nên thử troponin lúc đầu và lặp lại 6-9giờ sau đó để xác định hoặc loại trừ hội chứng mạch vành cấp Để chẩn đoánxác định nhồi máu cơ tim cấp, chỉ cần một giá trị tăng trên điểm cắt đã đượcxác định Sự thay đổi động học tăng hoặc giảm thì cần thiết để giúp phânbiệt nồng độ troponin tăng kéo dài gặp ở bệnh nhân suy thận với bệnh nhânnhồi máu cơ tim cấp [12]
Những tiến bộ kỹ thuật đã làm thay đổi đáng kể các thử nghiệmtroponin tim Với sự xuất hiện của mẫu thử thế hệ thứ 3, điểm cắt dương tínhcủa troponin đã giảm xuống 100 lần từ 1ng/ml xuống còn 0,01ng/ml Phảnứng chéo với cơ xương cũng được loại bỏ ở mẫu thử thế hệ mới Hiểu rõhơn về các dấu ấn tim giúp nhà lâm sàng diễn giải tốt hơn kết quả của các
Trang 12thử nghiệm này Ngưỡng phát hiện được trên xét nghiệm là giá trị thấp nhất
mà xét nghiệm có thể nhận biết được mặc dù độ chính xác trong chẩn đoánbệnh ở ngưỡng này chưa chắc chắn
1.4.2.2 Protein phản ứng C (CRP)
CRP là 1 protein pha cấp trong các phản ứng viêm, được tổng hợp bởigan, gồm 5 chuỗi polypeptide tương đồng tạo thành 1 vòng nhẫn có trọnglượng phân tử 105000 Dalton Nồng độ CRP tăng nhanh sau đáp ứng phacấp, bắt đầu trong vòng 6 – 12h, đạt giá trị đỉnh sau 24 – 48h
CRP ngày nay được coi như 1 dấu ấn trong bệnh lý mạch vành Vaitrò này của CRP phù hợp với những thay đổi trong hiểu biết của chúng ta vềcác biến cố dẫn đến hội chứng vành cấp, tập trung vào vai trò của viêm trongquá trình hình thành, tiến triển, nứt vỡ mảng xơ vữa và tạo huyết khối [56]
* Sinh lý bệnh của xơ vữa động mạch
Sự phát triển của mảng xơ vữa do quá trình tương tác phức tạp giữanội mạc, các cytokine viêm và nhiều yếu tố trong máu Quá trình bắt đầu vớicác yếu tố làm tổn thương và hoạt hóa tế bào nội mạc, bao gồm lipoprotein
tỷ trọng thấp (LDL) được oxy hóa, áp lực lên thành mạch, các gốc tự do,nhiễm trùng và tăng đường huyết
Các tế bào nội mạc được hoạt hóa tăng sản xuất 2 loại phân tử là cácchemokine và các phân tử bám dính Các chemokines (monocytechemotactic protein-1, interleukin-8, yếu tố kích thích dòng đại thực bào vàkháng nguyên 1 đại thực bào) thu hút các tế bào đơn nhân (lympho T và cácđại thực bào nguồn gốc đơn nhân) Các phân tử bám dính (phân tử bám dính
tế bào mạch máu 1 – VCAM-1, phân tử bám dính liên bào 1 và các selectin)giúp các tế bào đơn nhân này di trú bào lớp dưới nội mạc
Ở lớp dưới nội mạc, các tế bào đơn nhân sản xuất ra các cytokineviêm (IL-1, IL-6 và TNF-α) giúp tăng cường quá trình bộc lộ các phân tử) giúp tăng cường quá trình bộc lộ các phân tử
Trang 13bám dính; đồng thời cũng thúc đẩy quá trình phát triển mảng xơ vữa bằngcách bộc lộ các matrix metalloproteinase (giúp tăng sinh tế bào cơ trơn) vàtrong trường hợp đại thực bào, bằng cách lấy lipoprotein tỷ trọng thấp và trởthành tế bào mỡ.
Do vậy, tổn thương nội mạc hình thành 1 chuỗi bệnh lý làm đẩynhanh quá trình xơ vữa
Từ dải mỡ (fatty streak) đến mảng xơ vữa nứt vỡ
Tổn thương khởi phát, dải mỡ, có thể không bao giờ trở thành vấn đề.Quá trình trưởng thành của dải mỡ phụ thuộc vào sự cân bằng giữa các yếu
tố tổng hợp và ly giải Mảng xơ vữa phát triển khi các cytokine viêm và cácchất gây gián phân như yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi và yếu tố pháttriển nguồn gốc tiểu cầu thúc đẩy quá trình tăng sinh tế bào cơ trơn Tiếp đó,
tế bào cơ tiết collagen, tạo thành phần “mũ” (cap) xơ bền vững
Ngược lại, các cytokine viêm khác làm yếu phần mũ xơ: IFN-γ (giảmsản xuất collagen), IL-1 và TNF-α) giúp tăng cường quá trình bộc lộ các phân tử (thúc đẩy quá trình giáng hóa collagenthông qua matrix metalloproteinase) Quá trình này làm cho phần mũ xơ dễnứt vỡ, bộc lộ phần lõi xơ vữa có tính chất tiền đông máu tiếp xúc với cácyếu tố trong tuần hoàn
Từ mảng xơ vữa nứt vỡ đến huyết khối
Mảng xơ vữa nứt vỡ thường có các tế bào viêm chiếm ưu thế (đại thựcbào, lympho T) và số lượng nhỏ các tế bào cơ trơn Việc bộc lộ các thànhphần có tính chất tiền đông mạnh như collagen và thromboxan A2 làm hoạthóa tiểu cầu và thác đông máu, hình thành huyết khối động mạch vành
Trong khi các yếu tố đông máu đóng vai trò cốt yếu trong hình thànhhuyết khối, các cytokine viêm thúc đẩy quá trình này hơn nữa bằng cách bộc
lộ P-selectin và CD40 ligand trên bề mặt tiểu cầu Các phân tử này thúc đẩykết dính tiểu cầu, tế bào nội mạc và bạch cầu
Trang 14Do đó, quá trình viêm đóng vai trò quyết định trong sự bất ổn củamảng xơ vữa, tạo 1 chuỗi bệnh lý hoạt hóa tiểu cầu và hình thành huyếtkhối.
2.2.2.2 Các dấu ấn của quá trình viêm trong bệnh lý mạch vành
Một số dấu ấn mới của quá trình viêm đã được tìm ra trong thập niên
90 của thế kỷ XX, nhiều trong số này hiện diện hoặc điều hòa ngược ở bệnhnhân bị hội chứng mạch vành cấp
Yếu tố nhân kappa-B (NF-κB)B), yếu tố phiên mã, tồn tại dưới dạng
bất hoạt trong bào tương của tế bào đơn nhân, tế bào nội mạc và tế bào cơtrơn Yếu tố này được hoạt hóa bởi tình trạng tăng cholesterol máu, tăngđường huyết, LDL được oxy hóa và tăng nồng độ angiotensin II – 1 vàitrong số các yếu tố cũng gây rối loạn chức năng nội mạc Một khi được hoạthóa, NF-κB phiên mã hoạt hóa các interleukin, interferon, TNF-α và cácB phiên mã hoạt hóa các interleukin, interferon, TNF-α) giúp tăng cường quá trình bộc lộ các phân tử và cácphân tử bám dính NF-κB phiên mã hoạt hóa các interleukin, interferon, TNF-α và cácB được hoạt hóa đặc hiệu trong hội chứng mạchvành cấp trước khi có biến cố lâm sàng, có thể liên quan đến quá trình nứt
vỡ mảng xơ vữa
Yếu tố hoại tử u TNF-α, cytokine quan trọng trong quá trình viêm,
thúc đẩy sản xuất IL-1 và IL-6, bộc lộ các phân tử bám dính (ICAM-1) vàsản xuất các protein pha cấp (SAA, fibrinogen và CRP) IL-6 giảm hoạtđộng của lipase lipoprotein huyết tương dẫn đến tăng hấp thu lipid của cácđại thực bào và gây tăng đáp ứng pha cấp ở gan Cả IL-1 và IL-6 đều đượcđiều hòa ngược ở bệnh nhân bệnh mạch vành
CD40L, 1 protein xuyên màng liên quan về mặt cấu trúc với TNF-α) giúp tăng cường quá trình bộc lộ các phân tử,
gắn vào CD40, hoạt hóa đại thực bào và Lympho T Cả CD40 và CD40Lđều bộc lộ chủ yếu ở vùng “vai” của mảng xơ vữa - vị trí dễ bị nứt vỡ Hơnnữa, CD40L làm bộc lộ các cytokine viêm khác và giải phóng matrixmetalloproteinase (MMP-1, 3 và 9) – tất cả đều góp phần thúc đẩy sự phát
Trang 15triển của hội chứng vành cấp Tăng hoạt động và nồng độ cao của các dạngCD40L hòa tan và gắn với màng được tìm thấy ở những bệnh nhân đau thắtngực ổn định.
Tăng nồng độ của phân tử bám dính liên bào hòa tan-1 (sICAM-1)
làm tăng nguy cơ bị nhồi máu cơ tim trong tương lai
P-selectin, bộc lộ cao hơn có ý nghĩa trên mẫu bệnh phẩm động mạch
vành ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định so với bệnh nhân đau thắtngực ổn định
Các protein pha cấp (SAA, fibrinogen và CRP) là các dấu ấn hệ
thống và có thể định lượng dễ dàng Do vậy, chúng có thể đóng vai trò là cácdấu ấn toàn diện trong quá trình viêm và dự đoán về mặt lâm sàng nguy cơtim mạch SAA và fibrinogen được chứng minh tăng trong hội chứng vànhcấp, liên quan đến các biến cố tim mạch; tuy nhiên, CRP được nghiên cứunhiều hơn ở nhóm đối tượng bệnh nhân này
Các dấu ấn viêm có tính chất tương tác Các phân tử viêm khác nhau,độc lập hoặc thông qua các cơ chế điều hòa ngược phức tạp, góp phần giảiphóng các protein pha cấp
Hình 1.5 Sơ đồ tương tác giữa các cytokine viêm và sự tạo thành
các protein pha cấp [56]
Trang 162.2.2.3 CRP – “dấu ấn vàng” của quá trình viêm
Các bằng chứng gần đây ủng hộ giả thuyết cho rằng CRP đóng vai tròtrực tiếp trong việc thúc đẩy quá trình viêm và không chỉ là đáp ứng của quátrình này
CRP có một số đặc tính khiến nó trở thành 1 dấu ấn tốt: Không bị phá
vỡ trong quá trình lấy mẫu và xử lý trong phòng xét nghiệm; chỉ hiện diệntrong máu khi được gan tổng hợp mới nếu có yếu tố kích thích; những xétnghiệm mới có độ nhạy cao cho phép định lượng CRP ở mức rất thấp (0 –0,5 mg/dL), do vậy cho phép đánh giá quá trình viêm hệ thống ở ngay cảnhững người khỏe mạnh cũng như những bệnh nhân bị bệnh mạch vành
2.2.3 Peptide lợi tiểu typ B (BNP)
Peptide lợi niệu typ-B còn được gọi là peptide lợi niệu não (BNP:Brain natriuretic peptide), được phát hiện năm 1988 sau khi phân lập từ nãoheo Tuy nhiên, BNP được phát hiện sớm có nguồn gốc chính từ tim, đạidiện cho hormon của tim [47], [76]
Phân tử BNP người được mã hóa bởi gen sao chép đơn ở vị trí nhiễmsắc thể số 1 bao gồm 3 exon và 2 intron Sản phẩm đầu tiên của BNP là pre-proBNP1-134 Peptide này nhanh chóng tách bỏ 26 acid amin để tạo thành tiềnhormone BNP với 108 acid amin là proBNP1-108 Khi phân tử proBNP đượctiết vào trong tuần hoàn, nó được phân tách tại đoạn C-tận cùng thành BNPhoạt hóa với 32 acid amin và NT-proBNP không hoạt hóa gồm 76 acid amin[47], [76]
Trang 17Hình 1.6 Sơ đồ tổng hợp và phóng thích peptide thải Natri typ B
Tác dụng sinh học gián tiếp của BNP trong hệ thống tuần hoàn quatương tác với thụ thể peptide thải natri type A (NPR-A) tạo ra sản phẩmGMP vòng nội bào Tác dụng sinh học chính của BNP là thải natri niệu, lợiniệu, dãn mạch ngoại biên, ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosteron vàthần kinh giao cảm Ngoài ra, nồng độ BNP cũng còn ức chế sự co tế bào cơthất, tiến trình tái định dạng và viêm của tế bào cơ tim, và cơ trơn [20]
Hình 1.7 Tác dụng sinh học chính của BNP
Trang 18Nồng độ NT-proBNP được tiết 70% từ cơ thất và một lượng nhỏ ởnhĩ Ngoài ra, nồng độ NT-proBNP còn được tiết ra ở não, phổi, thận, độngmạch chủ và tuyến thượng thận với nồng độ thấp hơn ở nhĩ [47].
Các nghiên cứu đã cho thấy sự liên quan giữa kích thước buồng thấttrái, áp lực cuối tâm trương thất trái và nồng độ NT-proBNP huyết thanh Sựphóng thích của nồng độ NT-proBNP huyết thanh được điều tiết bởi cả áplực và thể tích thất trái [47], [76] Tình trạng gia tăng sức căng thành cơ tim
là yếu tố kích thích mạnh mẽ sự phóng thích nồng độ BNP và NT-proBNPhuyết thanh
Các peptide thải natri niệu (BNP và NT-proBNP) được phóng thíchnhanh chóng sau tổn thương thiếu máu cơ tim cấp [33], [54], [62], [76].Nồng độ NT-proBNP tăng sau thiếu máu cơ tim có lẽ do nhiều yếu tố khácnhau Thiếu máu cơ tim gây ra tăng tình trạng căng giãn của tế bào cơ tim,dẫn đến rối loạn chức năng tâm thu và/hoặc tâm trương thất trái là tác nhânquan trọng gây phóng thích NT-proBNP huyết thanh [33], [50], [54], [76].Mặc dù, rối loạn chức năng tâm thu cấp tính và suy bơm là yếu tố quan trọnggây phóng thích nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở bệnh nhân bệnh độngmạch vành, nhưng tình trạng giãn tâm thất bất thường trong giai đoạn sớmcủa thiếu máu cơ tim xuất hiện trước khi thay đổi điện tim và đau thắt ngựccũng có thể gây phóng thích nồng độ NT-proBNP huyết thanh Sau thiếumáu cơ tim và NMCT cấp có tình trạng giãn và tái đồng bộ thất dẫn đến tăng
áp lực trong thất và đường kính tâm thất gây phóng thích nồng độ proBNP huyết thanh [33], [50] Ngoài ra, thiếu máu cơ tim và giảm oxy tếbào cũng kích thích sản xuất NT-proBNP huyết thanh Những yếu tố kháctrong thiếu máu cơ tim bao gồm tăng tần số tim, những cytokin tiền viêm vànội tiết tố thần kinh như co mạch, chống bài niệu, phì đại và tế bào tăng sinhcũng gây kích thích tổng hợp NT-proBNP [30],[47],[50],[54] Hơn nữa,
Trang 19NT-thiếu máu cơ tim gây hoạt hóa biểu thị gen BNP tim dẫn đến tiết ra nồng độNT-proBNP [50],[54],[62] Ngoài ra, nồng độ NT-proBNP huyết thanh tăng
ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có thể do các yếu tố phối hợp như lớntuổi, tăng huyết áp, đái tháo đường và rối loạn chức năng thận [33]
Bảng 1.3 Đặc điểm của BNP và NT-proBNP
3 Vai trò tiên lượng của các dấu ấn sinh học mới trong NMCT cấp 3.1 Troponin
3.1.1 Troponin trong dự đoán diện nhồi máu cơ tim
Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh vai trò của nồng độ đỉnhCK-MB trong dự đoán diện nhồi máu cơ tim
Gần đây, một số thử nghiệm đã chứng minh vai trò của nồng độ đỉnhTroponin trong dự đoán diện nhồi máu ở bệnh nhân NMCT cấp Nghiên cứu
được đăng trên tạp chí tim mạch Hoa Kỳ (American Journal of Cardiology)
năm 2008 của Tzivoni và cộng sự tiến hành trên 267 bệnh nhân NMCT cấp
Trang 20có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu trong vòng 6h kể
từ khi khởi phát triệu chứng; các bệnh nhân được xét nghiệm Troponin T,
CK, CK-MB lặp lại, diện nhồi máu và phân số tống máu thất trái (EF) đượctính toán bằng chụp SPECT vào ngày 7 và ngày 30 Kết quả cho thấy giữađỉnh nồng độ và diện tích dưới đường cong (AUC) của Troponin T, CK vàCK-MB có mối tương quan chặt (r > 0,85, Spearman); cũng như giữa đỉnhnồng độ và diện tích dưới đường cong (AUC) của Troponin T, CK và CK-
MB với diện nhồi máu trên phim chụp SPECT (r > 0,70) Tác giả kết luậnđỉnh nồng độ và AUC của Troponin có độ chính xác tương tự CK và CK-
MB trong dự đoán diện NMCT [71] Một nghiên cứu khác mới được đăngnăm 2010 cũng trên tạp chí này của Byrne và cộng sự: 1237 bệnh nhânNMCT cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu, xétnghiệm Troponin T, CK-MB lúc nhập viện và sau ít nhất 72h Các bệnhnhân được chụp SPECT đánh giá diện nhồi máu trước khi ra viện Nồng độđỉnh của Troponin T và CK-MB có mối tương quan tương đương và ở mứctrung bình với diện nhồi máu, không bị ảnh hưởng bởi điểm TIMI sau canthiệp (r lần lượt là 0,45 và 0,41; p đều < 0,001) Diện nhồi máu trên SPECT
có giá trị dự đoán tử vong sau 1 năm tốt hơn nồng độ đỉnh của Troponinhoặc CK-MB [18]
Như vậy, các nghiên cứu đã chứng minh nồng độ đỉnh của Troponin
có độ chính xác tương đương với nồng độ đỉnh của CK-MB trong dự đoándiện nhồi máu Vậy giá trị của Troponin xét nghiệm tại 1 thời điểm như thếnào?
Một nghiên cứu đăng trên tạp chí Hóa học lâm sàng (Clinical
Chemistry) năm 2002 của Mauro Panteghini [55] với 65 bệnh nhân bị
NMCT lần đầu, nhập viện trong vòng 20h kể từ khi khởi phát triệu chứng,các bệnh nhân được xét nghiệm CK-MB mỗi 6h trong 48h đầu, xét nghiệm
Trang 21Troponin T và chụp SPECT đánh giá diện nhồi máu, đo EF vào ngày ra việnđơn vị hồi sức tích cực mạch vành (CCU) (trung bình 72h sau khi nhập viện,khoảng thời gian từ 40 đến 160h), chụp SPECT lại sau 3 tháng Nồng độTroponin T có mối tương quan thuận có ý nghĩa với đỉnh nồng độ CK-MB (r
= 0,76, p < 0,001) và diện nhồi máu trên chụp SPECT (r = 0,62, p < 0,001);nồng độ CK-MB đỉnh cũng có tương quan chặt với diện nhồi máu (r = 0,66,
p < 0,001)
Licka và cộng sự [46] nghiên cứu trên 37 bệnh nhân NMCT kết luậnnồng độ Troponin T xét nghiệm 72h sau khi khởi phát triệu chứng đau ngực– độc lập với tái tưới máu – tốt hơn trong dự đoán diện nhồi máu bằngSPECT so với nồng độ đỉnh CK, CK-MB hoặc LDH
Mới đây, trên Clin Res Cardiol (06/2011), Klug và cộng sự công bố
nghiên cứu đánh giá mối tương quan giữa Troponin T và CK định lượngnhiều lần với diện nhồi máu sớm và chức năng thất trái trên chụp cộnghưởng từ tim (CMR) ở 103 BN NMCT cấp được can thiệp ĐMV thì đầuthành công Kết quả cho thấy, các giá trị của Troponin T và CK, trừ lúc nhậpviện có mối tương quan có ý nghĩa với diện nhồi máu, trong đó giá trịTroponin sau 96h và CK sau 24h có mối tương quan chặt với diện nhồi máu(r lần lượt là 0,680 và 0,699, p đều < 0,001) Nồng độ đỉnh của Troponin T
và CK chỉ có mối tương quan tốt hơn 1 chút với r lần lượt là 0,703 và 0,688,
p < 0,001 Phân tích ROC cho thấy xét nghiệm Troponin T sau 96h và CKsau 24h đánh giá diện nhồi máu lớn và giảm chức năng thất trái (EF < 40 %)với độ nhạy và độ đặc hiệu cao [40]
3.1.2 Troponin trong dự đoán chức năng thất trái sau NMCT
Nghiên cứu của Panteghini [55]: Tương quan của nồng độ Troponin Tvới các thông số đánh giá chức năng thất trái trên SPECT tại thời điểm raviện và sau 3 tháng được trình bày ở bảng dưới đây:
Trang 22Bảng 1.4 Tương quan giữa nồng độ Troponin T lúc ra viện với các thông số đánh
giá chức năng thất trái trên SPECT lúc ra viện & sau 3 tháng [55]
Lúc ra viện, nồng độ Troponin T > 2,27 μg/L dự đoán EF < 40 % vớig/L dự đoán EF < 40 % với
độ nhạy 82,8 %, độ đặc hiệu 80 %, tỷ lệ khả năng cho test dương tính là 4,1;sau 3 tháng, nồng độ Troponin T > 2,98 μg/L dự đoán EF < 40 % vớig/L dự đoán EF < 40 % có độ nhạy86,7 %, độ đặc hiệu 81,4 %, tỷ lệ khả năng cho test dương tính là 4,7
Biểu đồ 1.1 Đường cong ROC dự đoán EF < 40 % trên SPECT lúc ra viện và sau 3
tháng của nồng độ Troponin T [55]
Trang 23Rao và cộng sự (1998) [60] nghiên cứu trên 50 BN NMCT cấp, xétnghiệm Troponin T 12-48h sau khi nhập viện, chụp ĐMV và chụp buồngthất trái đo EF cho thấy nồng độ Troponin T có mối tương quan nghịch chặtchẽ với LVEF (r = -0,72, p < 0,001, n = 50); nồng độ Troponin T > 2,8 μg/L dự đoán EF < 40 % vớig/L
dự đoán EF < 40 % với độ nhạy 100 %, độ đặc hiệu 93 % (diện tích dướiđường cong AUC = 0,98) Kanna và cộng sự [35] nghiên cứu trên 121 BNNMCT cấp thấy nồng độ Troponin ngày 3-4 có tương quan nghịch biến ởmức trung bình với LVEF đánh giá sau 4 tuần (r = -0,48, p < 0,001)
3.1.3 Troponin trong dự đoán tắc nghẽn vi mạch
Tình trạng tắc nghẽn vi mạch sau điều trị tái tưới máu NMCT liênquan đến giảm chức năng thất trái trầm trọng hơn và tiên lượng tồi Neizel
và cộng sự [53] nghiên cứu trên 61 bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênhlên được điều trị tái tưới máu, Troponin T được định lượng hàng loạt lúcnhập viện và sau 24, 48, 72, 96h, chụp cộng hưởng từ tim có đối quang đánhgiá tình trạng tắc nghẽn vi mạch được thực hiện sau 4 ± 1 ngày Kết quả: xétnghiệm Troponin T tại thời điểm 24h có mối tương quan có ý nghĩa với tìnhtrạng tắc nghẽn vi mạch tương tự như với nồng độ đỉnh của Troponin và xétnghiệm sau 96h Phân tích hồi quy đa biến cho thấy nồng độ Troponin T 24h
là yếu tố tiên lượng độc lập tình trạng tắc nghẽn vi mạch
3.1.4 Troponin trong tiên lượng biến cố lâm sàng
Nghiên cứu của Kanna (2001) [35] cho thấy những BN NMCT cấp cónồng độ Troponin T cao hơn ngưỡng trung vị (6.9 ng/ml) có tỷ lệ tử vongcao hơn 1 cách có ý nghĩa so với những bệnh nhân có nồng độ Troponin Tdưới ngưỡng này (p < 0.01) Phân tích hồi quy đa biến Cox kết luận nồng độTroponin ngày 3-4 sau NMCT cấp là yếu tố dự đoán kết cục dài hạn độc lập(p <0.01)
Trang 24Ở BN bị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, tăng Troponin T lúc nhậpviện liên quan đến tiên lượng tồi hơn cho dù được điều trị tái tưới máu sớm.
Nghiên cứu đăng trên Ann Clin Biochem năm 2006 của Rasoul và cộng sự
[61] tiến hành trên 444 BN với thời gian trung bình từ lúc khởi phát triệuchứng đến khi nhập viện là 155 phút, nhóm BN lúc nhập viện có Troponin Ttăng (khoảng 50 %) khi > 0,05 ng/mL có tỷ lệ can thiệp ĐMV qua da thì đầuthành công thấp hơn (87 so với 93 %, p = 0,048) và tỷ lệ tử vong sau 1 nămcao hơn (4,9 % so với 1,3 %, p = 0,031)
Trong khuôn khổ nghiên cứu EVOLVE, Chia và cộng sự phân tíchtrên 378 BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua dathì đầu, xét nghiệm các dấu ấn tim (CK, CK-MB, Troponin T và I) trước canthiệp và làm nhiều mẫu tới 72h Kết quả: xét nghiệm Troponin I tại thờiđiểm 72h không chỉ dự đoán diện nhồi máu, phân số tống máu thất trái, màkết quả nghiên cứu còn cho thấy nhóm có nồng độ Troponin I 72h cao nhấtliên quan đến tăng các biến cố lâm sàng phối hợp sau 6 tháng (23%, 23 % và
42 %, p = 0,001) và dự đoán độc lập biến cố (HR = 2,3, p = 0,01) [19]
Kurz nghiên cứu trên 82 BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, xétnghiệm Troponin T lúc nhập viện và lặp lại nhiều mẫu đến ngày 4, theo dõicác biến cố tim mạch chính (MACEs) thấy nhóm BN bị các biến cố timmạch chính có nồng độ Troponin T ngày 4 và Troponin T đỉnh cao hơn có ýnghĩa thống kê so với nhóm không bị các biến cố tim mạch chính Ngưỡngcut-off tối ưu dự đoán biến cố tim mạch chính của Troponin T ngày 4 là 2,69µg/L, của Troponin T đỉnh là 2,85 µg/L [43]
3.2 CRP
3.2.1 CRP trong dự đoán tái cấu trúc thất trái trên siêu âm
Can thiệp ĐMV qua da góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong của NMCTcấp có đoạn ST chênh lên, đồng thời, tỷ lệ suy tim sau NMCT do tái cấu trúc
Trang 25thất trái cũng tăng lên Nghiên cứu gần đây đăng trên tờ Heart (08/2012) của
Urbano-Moral và cộng sự tiến hành trên 112 BN NMCT có đoạn ST chênhlên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu Xét nghiệm máu có Glucose,Troponin T, NT-proBNP, hs-CRP cùng một số yếu tố khác Đánh giá tái cấutrúc thất trái bằng siêu âm tim lúc ra viện và sau 6 tháng theo dõi, tiêu chuẩnkhi thể tích cuối tâm trương thất trái tăng ≥ 20 % Kết quả nồng độ đỉnhTroponin T, hs-CRP và matrix metalloproteinase cao là các yếu tố nguy cơđộc lập của tái cấu trúc thất trái Ngưỡng cut-off của hs-CRP là 3 mg/dL với
độ nhạy và độ đặc hiệu là 59 và 85 % [72]
3.2.2 CRP trong tiên lượng biến cố lâm sàng
Trong NMCT có đoạn ST chênh lên, nồng độ CRP đạt đỉnh sau 2-4ngày, sau đó thường giảm dần CRP giảm nhanh hơn hoặc thấp hơn khinhánh động mạch vành gây nhồi máu được tái thông [59] CRP tăng lànguyên nhân hay kết quả của quá trình hoại tử cơ tim vẫn đang được tranhluận rộng rãi [45]
Các nghiên cứu đã chứng minh CRP dự đoán các biến cố lâm sàng ởbệnh nhân NMCT có đoạn ST chênh lên Pietila nghiên cứu trên nhóm bệnhnhân được dùng tiêu sợi huyết thấy đỉnh nồng độ tương quan với nguy cơ tửvong sau 6 tháng theo dõi [58] Anzai và cộng sự thấy ở những bệnh nhân bịcác biến chứng nặng sau NMCT như sốc tim, vỡ tim hay tử vong trong nămđầu có nồng độ CRP đỉnh cao hơn [13]
Nồng độ CRP lúc nhập viện tăng (đặc biệt > 2,55 mg/dL) ở nhữngtrường hợp NMCT không biến chứng (không có thiếu máu cục bộ tồn dư vàchức năng thất trái bình thường) có tỷ lệ biến cố thiếu máu cục bộ (tử vong,đau thắt ngực tái phát, NMCT) cao hơn và tỷ lệ sống sót không biến cố sau 1năm thấp hơn [70]
Trang 26Biểu đồ 1.2 Tỷ lệ sống sót không biến cố theo nồng độ CRP lúc nhập viện
Trang 27trị cao nhất thu được trong vòng 24-72h kể từ khi khởi phát triệu chứng) vàgiá trị cấp muộn (96-120h kể từ khi khởi phát triệu chứng) Kết cục chínhphối hợp là bất kỳ biến cố tim mạch mới nào, bao gồm cả tử vong Tỷ lệbiến cố cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm tăng CRP cấp sớm và tăng CRPcấp muộn Phân tích hồi quy logistic sau khi hiệu chỉnh với các yếu tố nguy
cơ đã biết, chỉ có CRP cấp sớm là yếu tố tiên lượng độc lập kết cục khôngmong muốn sau 1 năm [26]
Roubille và cộng sự [63] nghiên cứu trên 52 bệnh nhân NMCT cóđoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da cấp cứu có TIMI 3 sau canthiệp Những bệnh nhân này được xét nghiệm hs-CRP, BNP và Troponin Itrước và sau can thiệp, ngày 1,2,3 và 6 CRP tăng trong những ngày đầu vàđạt đỉnh vào ngày 3 (4,61 mg/dL), sau đó giảm từ ngày 3 đến ngày 7 Cáckết cục lâm sàng tương quan với CRP: thời gian từ khi bệnh nhân nhập việnđến lần bơm bóng đầu tiên, tuổi, nồng độ Creatinin lúc nhập viện Các biến
cố lâm sàng được ghi nhận ở 13/49 bệnh nhân (26 %), nhóm bệnh nhân này
có nồng độ CRP ngày 2 cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm còn lại (p
< 0,0001) So sánh với các dấu ấn sinh học khác, hs-CRP có tương quan vớinồng độ BNP ngày 2 và ngày 3 (p = 0,008)
3.2.3 CRP trong định hướng điều trị?
Schoos và cộng sự [65] nghiên cứu trên 301 BN NMCT cấp có đoạn
ST chênh lên, các BN được lấy máu xét nghiệm hs-CRP trước khi can thiệpĐMV qua da thì đầu, sau đó được phân loại theo mức hs-CRP và phối hợpgiữa hs-CRP (≤ 0,2 hoặc > 0,2 mg/dL) và loại stent (thường hoặc phủthuốc) Hs-CRP > 0,2 mg/dL và biến phối hợp hs-CRP > 0,2 mg/dL và stentthường đều có khả năng tiên lượng độc lập kết cục phối hợp tử vong vàNMCT sau 36 tháng theo dõi Phân tích sống còn cho thấy sự khác biệt có ýnghĩa về tỷ lệ tử vong và NMCT ở các nhóm: stent thường + CRP ≤ 0,2 mg/
Trang 28dL; stent thuốc + CRP ≤ 0,2 mg/dL; stent thuốc + CRP > 0,2 mg/dL; stentthường + CRP > 0,2 mg/dL lần lượt là 4,8 %; 11,9 %; 17,6 %; 27,9 % Cáctác giả đưa ra giả thuyết nên đặt stent thường cho các BN có hs-CRP ≤ 0,2mg/dL và stent thuốc cho các BN có hs-CRP > 0,2 mg/dL nhằm làm giảmkết cục lâu dài, bao gồm cả huyết khối stent ở những BN NMCT cấp cóđoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV thì đầu qua da.
3.3 BNP (NT-proBNP)
3.3.1 Động học của BNP (NT-proBNP) trong NMCT cấp
Nghiên cứu của Morita và cộng sự với 50 BN NMCT cấp nhập việntrong vòng 8h đầu kể từ khi khởi phát triệu chứng, các BN này được xétnghiệm BNP lúc vào viện, mỗi 4h trong vòng 24h đầu, hàng ngày trong tuầnđầu và hàng tuần trong tuần thứ 2, 3, 4 Nồng độ BNP có 2 dạng: dạng 1đỉnh với đỉnh nồng độ ở thời điểm 20,3 ± 1,5h kể từ khi khởi phát triệuchứng; dạng 2 đỉnh với đỉnh nồng độ ở thời điểm 19,5 ± 1,4h kể từ khi khởiphát triệu chứng và sau 5 ± 1 ngày, dạng này chủ yếu gặp ở nhóm NMCTthành trước, suy tim xung huyết, EF thấp, nồng độ đỉnh CK-MB cao [48]
Talwar nghiên cứu trên 60 bệnh nhân NMCT có sóng Q, xét nghiệmNT-proBNP ở các thời điểm 14-48h, 49-72h, 73-120h, 121-192h Các bệnhnhân này cũng được siêu âm tim đo chỉ số vận động vùng (WMI) trong thờigian nằm viện và sau 6 tuần NMCT thành trước có nồng độ NT-proBNPcao hơn NMCT thành dưới và có dạng 2 đỉnh ở các thời điểm 14-48h và121-192h [68]
Trang 29Biểu đồ 1.4 Nồng độ NT-proBNP theo giờ NMCT [68]
Các nghiên cứu khác cũng cho những kết luận tương tự Crilleynghiên cứu về BNP và tái cấu trúc thất trái thấy rằng trong NMCT, phần lớn
BN BNP sẽ tăng trong vòng 24h đầu, sau đó giảm rồi tăng trở lại sau 3-7ngày ở 1 số bệnh nhân và duy trì trong vài tuần [22]
3.3.2 BNP (NT-proBNP) trong đánh giá chức năng tim sau NMCT
Nghiên cứu của Talwar thấy NT-proBNP xét nghiệm ở thời điểm 120h có giá trị tiên lượng tốt nhất WMI trong thời gian nằm viện (R2 = 39
73-%, p < 0,005) cũng như WMI sau 6 tuần (R2 = 15 %) Nồng độ NT-proBNPlúc 73-120h (R2 = 17,7 %, p = 0,005) cùng với tiền sử NMCT trước đó (R2 =5,3 %, p < 0,05) là các yếu tố độc lập dự đoán kết cục không tốt (WMI ≤ 1,2hoặc tử vong sau 6 tuần) [68]
Crilley [22] nghiên cứu trên 133 bệnh nhân NMCT cấp có đoạn STchênh lên được điều trị tiêu sợi huyết, những bệnh nhân này được xétnghiệm BNP và siêu âm tim qua thành ngực đánh giá chỉ số vận động vùng(WMI), chỉ số thể tích cuối tâm thu thất trái (ESVi), chỉ số thể tích cuối tâm
Trang 30trương thất trái (EDVi), phân số tống máu thất trái (LVEF) sau 3-7 ngày(sớm) và sau 2 tháng (muộn) Biến cố lâm sàng chính là tử vong tim mạchsau 1 năm Kết quả nghiên cứu được trình bày trong bảng dưới đây:
nghĩa
Không có ý nghĩa
3.3.3 BNP (NT-proBNP) trong dự đoán tình trạng tắc nghẽn vi mạch sau can thiệp
Nghiên cứu của Kim và cộng sự nghiên cứu trên 41 BN NMCT cấpđược can thiệp ĐMV qua da thì đầu Xét nghiệm NT-proBNP lúc nhập viện,chụp cộng hưởng từ tim có đối quang được thực hiện trong vòng 4 ngày saucan thiệp nhằm đánh giá tình trạng tắc nghẽn vi mạch Ngưỡng cut-off tối ưu
để dự đoán tình trạng tắc nghẽn vi mạch độ 3 được xác định nhờ đường congROC, phân tích hồi quy đa biến được thực hiện nhằm xác định các yếu tốtiên lượng tình trạng này Kết quả cho thấy mức độ tắc nghẽn vi mạch tươngquan với phân số tống máu thất trái (r = -0,383; p = 0,013), nồng độ CK-MB
Trang 31đỉnh (r = 0,470; p = 0,002) và nồng độ NT-proBNP (r = 0,357; p = 0,022).Ngưỡng cut-off tối ưu của NT-proBNP lúc nhập viện là ≥ 80 pg/mL Phântích đa biến với 3 yếu tố trên cho thấy chỉ NT-proBNP ≥ 80 pg/mL là yếu tốtiên lượng độc lập liên quan đến tình trạng tắc nghẽn vi mạch độ 3 [39]
3.3.4 BNP (NT-proBNP) trong tiên lượng biến cố tim mạch
Kwon và cộng sự trong nhóm nghiên cứu sổ bộ về NMCT của HànQuốc phân tích trên 1052 BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên nhập việntrong vòng 12h kể từ khi khởi phát triệu chứng cho thấy nhóm BN có nồng
độ NT-proBNP lúc nhập viện > 991 ng/mL có phân số tống máu thất tráithấp hơn, thời gian nằm điều trị tại khoa hồi sức tích cực lâu hơn và tỷ lệ tửvong trong viện cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm < 991 ng/mL.Phân tích hồi quy logistic đa biến cho thấy tăng NT-proBNP là 1 yếu tố tiênlượng độc lập tử vong trong viện cùng với EF < 45 %, tuổi ≥ 70, Killip > 1,giới nam, dòng chảy TIMI 0 trước can thiệp [44]
Nghiên cứu của Valente và cộng sự trên 198 BN NMCT cấp có đoạn
ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da, NT-proBNP được xét nghiệm lúcvào khoa hồi sức tích cực tim Tất cả các BN tử vong trong thời gian điều trịtại khoa hồi sức tích cực đều có tăng nồng độ NT-proBNP, tuy nhiên, theodõi lâu dài không cho thấy giá trị tiên lượng biến cố như tái nhập viện để táican thiệp ĐMV qua da, tái NMCT và suy tim Khi phân tích hồi quy logistic
kỹ thuật bước lùi, NT-proBNP có tương quan có ý nghĩa với nồng độ đỉnhcủa Troponin I (OR 1,013; p = 0,036), CRP dương tính (OR 6,450; p =0,006) [73]
3.3.5 BNP (NT-proBNP) và liên quan với các thang điểm tiên lượng
Tác giả Khan và cộng sự nghiên cứu 473 bệnh nhân NMCT cấp cóđoạn ST chênh lên và đánh giá nguy cơ tử vong bằng thang điểm TIMI Kếtquả diện tích dưới đường cong của NT-proBNP trong vòng 24 giờ đầu là
Trang 320,79 (95% CI 0,70 - 0,88; p< 0,001) và thang điểm TIMI là 0,67 (95% CI:0,58 - 0,76; p=0.001) Kết luận: Trong 24 đầu sau NMCT cấp, NT-proBNPtiên lượng tử vong tốt hơn thang điểm TIMI [37].
Một nghiên cứu khác cùng tác giả với 1033 bệnh nhân NMCT cấpđược xét nghiệm NT-proBNP trong 24h đầu cho thấy NT-proBNP và thangđiểm nguy cơ GRACE đều là yếu tố dự đoán độc lập tử vong 30 ngày và 6tháng NT-proBNP cung cấp thêm khả năng dự đoán tử vong của thang điểmGRACE với diện tích dưới đường cong (AUC) 30 ngày là 0,85, 6 tháng là0,81 [36]
3.4 Chiến lược tiếp cận đa dấu ấn trong tiên lượng BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da
Damman và cộng sự nghiên cứu từ 1034 BN NMCT có đoạn STchênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu, theo dõi trong thời gian trung
vị 901 ngày thấy có 120 trường hợp tử vong Các yếu tố glucose, mức lọccầu thận ước tính, NT-proBNP, CRP và Troponin T được tiến hành phântích hồi quy Cox xác định Glucose, mức lọc cầu thận ước tính và NT-proBNP là các yếu tố dự đoán tử vong mạnh nhất (p đều < 0,05) Điểm nguy
cơ dựa trên 3 yếu tố này chia nhóm BN NMCT thành 3 phân nhóm với cácmức nguy cơ cao, trung bình và thấp Tỷ lệ tử vong ở nhóm nguy cơ cao caohơn có ý nghĩa khi so sánh với 2 nhóm còn lại (p < 0,001) Thêm 3 dấu ấnnày vào các yếu tố tiên lượng đã biết giúp cải thiện dự đoán tử vong có ýnghĩa [24]
Tuy nhiên, Jeong và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 207 BNNMCT cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu đặtstent phủ thuốc (DES) và điều trị nội khoa tích cực; xét nghiệm BNP, hsCRP và Troponin I lúc nhập viện; theo dõi biến cố tử vong, tái NMCT vàsuy tim xung huyết mới hoặc tăng nặng trong vòng 1 năm, khi phân tích chỉ
Trang 33thấy Troponin I có giá trị tiên lượng suy tim sau 1 năm (OR 1,017; 95 % CI1,001-1,034; p 0,039) Không có yếu tố nào có khả năng dự đoán tử vong,tái NMCT và kết cục phối hợp sau 1 năm, kết quả cũng tương tự khi phântích theo số lượng các dấu ấn sinh học tăng lúc nhập viện Tác giả kết luận:Các dấu ấn sinh học lúc nhập viện, độc lập hay phối hợp, chỉ có rất ít giá trịtiên lượng biến cố tim mạch khi theo dõi dài hạn ở những BN NMCT cấp cóđoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu đặt stent [32]
Cũng theo Damman, trong 1 nghiên cứu khác mới đăng trên tạp chíTim mạch Hoa Kỳ (05/2012), tiến hành phân tích trên 197 BN NMCT cóđoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu Trong các mô hìnhhồi quy tuyến tính, điểm đa dấu ấn cao liên quan đến kết quả chụp mạch tồihơn (điểm TIMI và MBG) (p < 0,01), thoái triển đoạn ST trên điện tâm đồ ởlần tiêm thuốc cản quang cuối cùng và sau tiêm thuốc 240 phút (p < 0,001)
và phân suất tống máu thất trái cũng như diện nhồi máu trên chụp cộnghưởng từ tim [25]
Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Trang 342.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán NMCT cấp có đoạn ST chênh lênlần đầu, được can thiệp động mạch vành qua da tại Viện tim mạch, Bệnhviện Bạch Mai trong thời gian từ tháng 09/2011 đến tháng 03/2012
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
Bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu phải thỏa mãn tất cả các tiêu chí sau:
- BN được chẩn đoán xác định là NMCT cấp có đoạn ST chênh lên
- BN không có tiền sử NMCT hoặc bệnh mạch vành có bằng chứng tổnthương có ý nghĩa khi chụp ĐMV trước đây
- Thời gian từ khi khởi phát triệu chứng đến khi nhập viện trong vòng 24hđầu
- BN được chụp và can thiệp ĐMV qua da thì đầu (can thiệp ĐMV cấp cứunếu thời gian từ khi khởi phát đau thắt ngực tới khi BN được can thiệp ĐMVtrong vòng 12 giờ hoặc từ 12 – 24 giờ nếu BN vẫn có biểu hiện đau thắtngực hoặc vẫn có bằng chứng của thiếu máu cục bộ cơ tim)
- BN đồng ý tham gia nghiên cứu
2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ
Chúng tôi KHÔNG đưa vào nghiên cứu những BN có một trong các đặc điểm sau:
- BN hội chứng động mạch vành cấp không được chẩn đoán xác định làNMCT cấp có đoạn ST chênh lên (bao gồm NMCT không có đoạn ST chênhlên, đau thắt ngực không ổn định)
- BN đã được chẩn đoán NMCT hoặc bệnh mạch vành trước đây, được chụpĐMV xác định tổn thương có ý nghĩa, đã can thiệp ĐMV hoặc không
- Thời gian từ khi khởi phát triệu chứng đến khi nhập viện lớn hơn 24h
Trang 35- BN NMCT cấp nhưng không được chụp và can thiệp ĐMV qua da thì đầu(đã dùng tiêu sợi huyết trước đó; không chụp ĐMV; chụp nhưng không canthiệp ĐMV qua da, chỉ điều trị nội khoa hoặc phẫu thuật bắc cầu nối chủ -vành).
- BN không đồng ý tham gia nghiên cứu
2.1.3 Địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành tại Viện Tim mạch, Bệnh viện Bạch Mai
2.1.4 Thời gian nghiên cứu
Chúng tôi tiến hành thu thập bệnh án nghiên cứu của bệnh nhânNMCT cấp thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn, đang điều trị tại viện Timmạch Việt Nam trong thời gian từ tháng 09 năm 2011 đến tháng 03 năm
2012
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả cắt ngang có theo dõi dọc theo thời gian
2.2.2 Phương pháp lựa chọn bệnh nhân
Tất cả các BN nhập viện trong thời gian nghiên cứu, có đủ tiêu chuẩntham gia nghiên cứu, không phân biệt về tuổi, giới cũng như tình trạng huyếtđộng khi nhập viện của người bệnh
2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu
1 Chúng tôi tiến hành thu thập số liệu về tiền sử bệnh tật, thăm khám lâmsàng, làm các xét nghiệm thăm dò cần thiết, theo dõi biến cố lâm sàng củabệnh nhân theo bệnh án nghiên cứu được thiết kế sẵn
- Bác sỹ lâm sàng hỏi tiền sử bệnh tật, các yếu tố nguy cơ của bệnh mạchvành; khám lâm sàng, đặc biệt lưu ý thời gian từ lúc khởi phát triệu chứngđến khi nhập viện, HATT, tần số tim lúc nhập viện, độ Killip,
Trang 36- Xét nghiệm tại thời điểm nhập viện: công thức máu, sinh hóa máu (ure,glucose, creatinin, điện giải đồ, AST, ALT, CK, CK-MB, Troponin T, CRP,NT-proBNP); ghi điện tâm đồ 12 chuyển đạo.
- BN được chụp và can thiệp ĐMV qua da theo chỉ định
- Ghi xét nghiệm điện tâm đồ, sinh hóa máu sau can thiệp
- Siêu âm tim qua thành ngực trong thời gian nằm viện
- Xét nghiệm bilan lipid (Cholesterol, Triglycerid, LDL-C, HDL-C), HbA1c,acid uric trong thời gian nằm viện
- Xét nghiệm lại sinh hóa máu sau nhập viện 48-72h
Xét nghiệm Troponin T, NT-proBNP được thực hiện trên máy cobas
e 411; xét nghiệm CRP được thực hiện trên máy MODULAR P 800 tại khoa
Hóa sinh, Bệnh viện Bạch Mai
2 BN được điều trị theo phác đồ điều trị NMCT cấp theo khuyến cáo củaHội Tim mạch Việt Nam [7]
3 Ghi nhận biến cố tử vong trong thời gian nằm viện
4 Gọi điện thoại hỏi thăm biến cố lâm sàng gồm tử vong và tái nhập viện (vìđau thắt ngực, cần tái tưới máu mạch vành, suy tim và các biến chứng khácnhư tai biến mạch não, chảy máu…) sau 1 tháng, 6 tháng và tại thời điểm kếtthúc nghiên cứu
5 Xử lý số liệu bằng các phần mềm thống kê có sử dụng các thuật toán phântích phù hợp
2.2.4 Các biến số nghiên cứu
2.2.4.1 Các biến số lâm sàng
* Đặc điểm chung:
Trang 37- Các biến định lượng: tuổi, giờ NMCT
- Các biến định tính (nhị phân): giới, địa chỉ (sống ở Hà Nội hoặc không)
* Tiền sử bệnh, một số yếu tố nguy cơ của bệnh ĐMV:
- Các biến định tính (nhị phân): Hút thuốc, THA, ĐTĐ, TBMN
* Khám lâm sàng lúc nhập viện:
- Các biến định lượng: HATT, tần số tim, độ Killip
2.2.4.2 Các biến số cận lâm sàng
* Xét nghiệm máu:
- Các biến định lượng: Bạch cầu, creatinin, glucose; CK, CK-MB, Troponin
T, CRP, NT-proBNP, acid uric, Cholesterol toàn phần, Triglyceride,
HDL-C, LDL-HDL-C, HbA1c
* Điện tâm đồ:
- Các biến định tính (nhị phân): Vị trí NMCT (thành trước hay không phảithành trước), rối loạn nhịp tim (có hay không)
* Siêu âm tim:
- Các biến định lượng: Dd (Đường kính cuối tâm trương thất trái), Ds(Đường kính cuối tâm thu thất trái); Vd (Thể tích cuối tâm trương thất trái),
Vs (Thể tích cuối tâm thu thất trái), EF (phân số tống máu thất trái) đo bằngphương pháp Simpson
* Chụp ĐMV:
- Biến định lượng: Số ĐMV tổn thương có ý nghĩa (khi mức độ hẹp ≥ 50 %với tổn thương thân chung ĐMV trái và hẹp ≥ 70 % với tổn thương nhánhđộng mạch liên thất trước, động mạch mũ hoặc ĐMV phải)
2.2.4.3 Các biến số về điều trị
* Can thiệp ĐMV qua da thì đầu:
- Biến định lượng: Số stent can thiệp
Trang 38- Biến định tính (nhị phân): điểm TIMI sau can thiệp (TIMI 3 hoặc TIMI <3).
* Thuốc và các biện pháp điều trị khác trong viện:
- Các biến định tính (nhị phân): Heparin trọng lượng phân tử thấp,Fondaparinux, Aspirin, Clopidogrel, ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thểAngiotensin, chẹn beta, statin, nitrat, lợi tiểu quai (Furosemide), khángAldosterone, thuốc vận mạch, thuốc chống rối loạn nhịp, Ivabradine,Nicorandil, sốc điện, máy tạo nhịp tạm thời, bóng đối xung nội động mạchchủ, tế bào gốc
2.2.4.4 Các biến số trong quá trình theo dõi bệnh nhân sau khi ra viện
* Tuân thủ điều trị khi ra viện: Biến định tính (nhị phân)
* Biến cố lâm sàng:
- Các biến định tính (nhị phân): bao gồm tử vong trong viện; tử vong và táinhập viện (vì đau ngực, bao gồm cả tái tưới máu mạch vành không có kếhoạch trước đó; suy tim; các biến cố khác như tai biến mạch não, chảymáu…) sau 1 tháng, 6 tháng và tại thời điểm kết thúc nghiên cứu
< 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê
2 Tìm hiểu mối liên quan giữa hai biến định lượng chúng tôi sử dụng hệ sốtương quan r (Spearman) Hệ số tương quan r có giá trị từ -1 đến + 1 Khi hệ
Trang 39số tương quan > 0: tương quan đồng biến, khi hệ số tương quan < 0: tươngquan nghịch biến; hệ số tương quan càng gần 1 thì tương quan càng chặt:
- r <0,3 : tương quan yếu
- 0,3 ≤ r < 0,5 : tương quan trung bình
- 0,5 ≤ r < 0,7 : tương quan chặt chẽ
- r ≥ 0,7 : tương quan rất chặt chẽ
3 Chúng tôi dùng đường cong ROC và tính diện tích dưới đường cong(AUC) để xác định các yếu tố liên quan đến biến cố lâm sàng Xác định đơngiản mức độ chính xác của test chẩn đoán dựa vào hệ thống điểm sau đây:
tử vong và biến cố phối hợp tử vong và tái nhập viện sau 1 tháng, 6 tháng vàtại thời điểm kết thúc nghiên cứu giữa 2 nhóm được phân tầng bởi ngưỡng
Trang 40nồng độ của dấu ấn sinh học Kiểm định sự khác biệt giữa hai nhóm bằngtest Log-rank Tính tỷ suất chênh (OR).
5 Chúng tôi dùng mô hình hồi quy COX để tìm hiểu tương quan giữa nồng
độ Troponin T, CRP, NT-proBNP lúc nhập viện và 1 số yếu tố tiên lượng
khác trong NMCT cấp với biến cố phối hợp tử vong và tái nhập viện (vì đaungực, suy tim và các biến chứng khác như tai biến mạch não, chảy máu )cũng như tử vong sau 1 tháng, 6 tháng và tại thời điểm kết thúc nghiên cứu
2.3 Đạo đức trong nghiên cứu
Nghiên cứu không vi phạm các quy định về đạo đức khi nghiên cứu ysinh học
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU