nghiên cứu hiệu quả điều trị bằng endoxan trong hội chứng thận hư bị phụ thuộc, đề kháng, và chống chỉ định dùng corticoide

Sinh lý bệnh của protein niệu Bình thường có thể có khoảng 80mg 25 mg/24 giờ protein trong nước tiểu 60% có nguồn gốc từ huyết tương trong đó 40% lă Albumin 20% còn lại Tăng sinh thấm

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh lý thận và tiết niệu đặc biệt là bệnh cầu thận là rất hay gặp ở nước

ta và trên thế giới, trong đó hội chứng thận hư là một hội chứng thường gặp nhất trong các bệnh lý cầu thận Bệnh thường xảy ra ở trẻ em và người lớn được Munk miêu tả vào năm 1908 với tên là “ Thận hư nhiễm mỡ” để tách biệt các bệnh cầu thận khác bao gồm các triệu chứng: phù toàn thân, protein niệu nhiều, giảm protic máu và rối loạn chuyển hóa lipit Song nguyên nhân gây ra hội chứng thận hư đến nay vẫn chưa rõ và liên quan đến yếu tố tự miễn

Hội chứng thận hư có thể nguyên phát đa số thường gặp ở trẻ em, với bệnh nguyên chưa được biết rõ

Hội chứng thận hư có thể là thứ phát sau bệnh lý toàn thân, chuyển hóa, ung thư, nhiễm trùng Biểu hiện ở thận là hậu phát sau các bệnh nguyên này

Việc chẩn đoán hội chứng thận hư thường ít gặp khó khăn, với những triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm sinh hóa đặc thù Tuy vậy sự điều trị thường rất khó, thời gian kéo dài, bệnh tái phát, rồi đề kháng với điều trị, và sinh nhiều biến chứng dẫn đến suy thận Cho đến nay điều trị hội chứng thận

hư chủ yếu dựa vào cơ chế bệnh sinh Corticoide là thuốc được chỉ định sử dụng đầu tiên, tuy vậy đáp ứng với corticoide có nhiều khả năng xảy ra:

- Hoặc nhạy cảm với corticoide

- Hoặc phụ thuộc với corticoide

- Hoặc đề kháng với corticoide

Thực tế lâm sàng trong những tình huống bị phụ thuộc, đề kháng, chống chỉ định với corticoide theo các Y văn trong nước và trên thế giới trước kia và hiện nay đã đề nghị thay thế bằng các thuốc ức chế miễn dịch để đạt

được hiệu quả điều trị Trong đó cyclophosphamide biệt dược là Endoxan được chọn lựa đầu tiên

Năm 2000 tác giả người pháp B Moulin cũng đã đề nghị Endoxan vẫn

ưu tiên được dùng trong những trường hợp hội chứng thận hư phụ thuộc và kháng corticoide [53], mặt khác Endoxan có tính dung nạp tốt, ít tác dụng phụ, đựơc thương mãi hóa rộng, đặc biệt giá thành thấp, thầy thuốc có thể chọn lựa mà bệnh nhân có thể chấp nhận được

Xuất phát từ lý do trên mà chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu đề tài

“Nghiên cứu hiệu quả điều trị bằng Endoxan trong hội chứng thận hư bị phụ thuộc, đề kháng, và chống chỉ định dùng corticoide”

Mục tiêu đề tài:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị bằng cyclophosphamide trong hội chứng

thận hư bị phụ thuộc, đề kháng và chống chỉ định với corticoide

2 Đánh giá tác dụng phụ của thuốc trong quá trình điều trị

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Thuật ngữ “ Thận hư “ được Friedrich Muller dùng đầu tiên vào năm

1906 để chỉ những bệnh thận mà các tổn thương mô học không có đặc tính viêm mà có tính chất thoái hóa.Về sau 1908 Munk lại dùng tiêu đề “ Thận hư nhiễm mỡ '' để tách biệt một loại bệnh thận mà lâm sàng có: Phù, protein niệu, xâm nhập thể mỡ lưỡng chiếc ở ống thận, cầu thận bình thường

Từ đó thuật ngữ thận hư nhiễm mỡ được dùng để chỉ bệnh thận do nhiễm

mỡ ở ống thận Cho đến 1937 thì Epstein đề xướng giả thiết cho rằng thận hư nhiễm mỡ không phải là một bệnh thận mà là một tình trạng rối loạn chuyển hóa mỡ chung của cơ thể Quan niệm này được ủng hộ rộng rãi và trong một thời gian dài nhiều tác giả gọi thận hư nhiễm mỡ là một bệnh Epstein [5][18] Hiện nay nhờ tiến bộ sinh thiết thận, nhờ có kính hiển vi điện tử, những quan niệm trên đều được xác minh lại Những tổn thương ở cái gọi là “ bệnh thận hư nhiễm mỡ” hoặc bệnh Epstein không phải là nhiễm mỡ ống thận mà chủ yếu tổn thương ở cầu thận Các biến loạn sinh hóa của thận hư nhiễm mỡ xuất hiện ở nhiều bệnh khác nhau Tổn thương cầu thận cũng đa dạng mặc dầu các biểu hiện lâm sàng và sinh hóa tương đối giống nhau Rõ ràng thận

hư nhiễm mỡ không phải là một bệnh đơn thuần như quan niệm trước đây

Do đó các nhà thận học đều thống nhất các biến loạn sinh hóa và lâm sàng kiểu thận hư nhiễm mỡ dưới một tiêu đề chung gọi là “Hội chứng thận hư” biểu hiện sự bất thường chức năng hay thực thể của sự lọc cầu thận mà sự nhận biết một vài hình ảnh tế bào học và nguyên nhân khác nhau

Thận hư nhiễm mỡ hoặc hội chứng thận hư là một nhóm triệu chứng được khảo sát trong bệnh cầu thận liên quan đến sự gia tăng rõ tính thấm của

mao quản cầu thận đối với protein của huyết tương, đôi khi kết hợp với những biến đổi viêm của những cầu thận [5][18]

1.1 SƠ LƢỢC GIẢI PHẪU VÀ CHỨC NĂNG CỦA THẬN :

Thận lọc máu để tạo thành nước tiểu Chức phận đó làm cho thận có cấu tạo đặc biệt gồm toàn các mạch máu xoắn xuýt vào các ống thận

Hình 1.1 Giải phẫu cắt dọc thận và tiểu cầu thận

Cắt thận theo chiều dọc, và nhìn mặt cắt bằng mắt thường ta thấy thận có hai phần : - Phần võ màu nâu có lấm chấm

- Phần tủy màu trắng đục, có những đường tia của tháp Manpighi

1.1.1.Đơn vị thận :

Mỗi quả thận gồm có hơn một triệu đơn vị cấu tạo, cũng là đơn vị chức năng gọi là đơn vị thận, Nephron

Đơn vị thận khởi đầu trong vùng vỏ thận bằng tiểu thể Manpighi gồm

có một búi mao mạch gọi là tiểu cầu Manpighi, và một bọc ngoài gọi là Baoman Mỗi tiểu thể Manpighi có đường kính 0.2 mm, nối theo tiểu thể

Manpighi là một ống lượn gần tiếp theo là nhánh xuống rồi nhánh lên của quai Henlê Quai Henlê thọc sâu vào trong tủy thận, sau quai Henlê là ống lượn xa đổ vào ống góp Ống góp thọc sâu vào tủy thận đến nhú tháp Manpighi thì đổ vào bể thận Mỗi đơn vị thận dài khoảng 3-4 cm Có hai đặc điểm cần chú ý về vị trí của đơn vị thận Đơn vị thận nào có tiểu thể manpighi

ở vùng ngoài của vỏ thận thì có ống lượn gần và ống lượn xa trong vùng vỏ

và quai Henlê thọc sâu vào vùng tủy ngoài, đơn vị thận nào có tiểu thể Manpighi ở vùng trong của vỏ thận, sát ranh giới vỏ tủy thì có ống lượn gần

và ống lượn xa nằm tại vùng ranh giới vỏ tủy, và quai Henlê thọc sâu vào vùng tủy trong, ta tạm gọi các đơn vị thận đó là đơn vị thận trong

Ống lượn xa của mỗi đơn vị thận khởi đầu tại một điểm dính sát vào tiểu thể Manpighi của đơn vị thận đó, tại nơi đó phát triển thành một nhóm tế bào đông đặc chứa nhiều hạt bài tiết, gọi là tế bào cận tiểu cầu [1][15][16]

1.1.2.Các mạch máu thận:

Thận nhận rất nhiều mạch máu 1/4 lưu lượng máu của tim là đổ vào thận Động mạch thận xuất phát từ động mạch chủ, vào rốn thận, chia thành các nhánh gian thùy các động mạch gian thùy lại chia thành những nhánh vòng cung đi men theo đường ranh giới vỏ tủy thận Từ các động mạch vòng cung xuất phát các động mạch gian tiểu thùy chạy theo những đường tia thẳng góc với động mạch vòng cung mà ra đến tận màng thận Từ các động mạch gian tiểu thùy xuất phát những nhánh động mạch đến của các tiểu thể Manpighi, ở đây động mạch chia thành búi mao mạch gọi là tiểu cầu Manpighi, búi mao mạch này tập hợp thành động mạch đi của tiểu thể Manpighi Động mạch này hẹp hơn động mạch đến và lại tỏa ra thành một mạng mao mạch thứ hai xoắn xuýt quanh ống thận Từ đó máu sẽ theo tĩnh mạch vòng cung, rồi tĩnh mạch gian thùy mà đổ vào tĩnh mạch thận, rồi đổ vào tĩnh mạch chủ dưới Riêng các động mạch đi của những tiểu thể Manpighi nằm trên vùng ranh giới vỏ tủy, sẽ

không tỏa thành mạng mao mạch bao quanh ống thận, mà lại chia thành những nhánh nhỏ thọc thẳng vào tủy thận gọi là mạch thẳng vasa recta Các mạch thẳng này chạy song song với các nhánh quai Henlê của những đơn vị thận trong, cùng vào đến tủy trong phần nhú tháp rồi cùng quay trở ra, đổ vào các tĩnh mạch gian tiểu thùy Quanh các động mạch trong thận có nhánh thần kinh giao cảm[4][15][16]

1.1.3.Chức năng chính của thận :

Thận đóng vai trò chính trong việc duy trì thể tích dịch và các thành phần điện giải của cơ thể Thận là con đường chính bài tiết những sản phẩm chuyển hóa không bay hơi không thải qua đường hô hấp Một vài chức năng trong chúng có tiềm năng nhiễm độc ví dụ như: ure, acide urique, creatinine, acide oxalique Thận loại bỏ một số lớn các sản phẩm hóa học từ bên ngoài cơ thể ví dụ thuốc, độc chất

Thận cũng tham gia vào quá trình dị hóa protein trọng lượng phân tử thấp và tham gia vào sự chuyển hóa qua lại điều hòa thành phần dịch cơ thể Cuối cùng thận tham gia vào chức năng nội tiết của cơ thể Thận là nơi sản xuất ra những hormon nội tiết điều hòa thể tích ngoại bào và áp lực động mạch, đồng thời sản xuất ra hormon Erythropoietin để kích thích tuỷ sản sinh hồng cầu Thận cũng bảo đảm điều hòa hormon chuyển hóa muối khoáng để tạo thành calcitriol để cho quá trình hấp thu calci ở ruột [1][43]

1.2 BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG THẬN HƢ:

Bệnh sinh của hội chứng thận hư (HCTH) chưa hiểu biết đầy đủ, về cơ thể bệnh học thì tổn thương ở màng đáy cầu thận là chủ yếu Màng đáy được coi như là một màng lọc, bình thường không cho các phân tử lớn như protein

đi qua Khi có một nguyên nhân nào đó làm màng đáy bị tổn thương, điện thế màng đáy bị thay đổi thì protein lọt qua được [18] Về phương diện tính chất protein niệu cho phép chúng ta phân biệt hai loại biến đổi màng đáy cầu thận:

+ Hoặc protein niệu chủ yếu là albumine khi điện di protein niệu trong trường hợp này gọi là protein niệu chọn lọc Như vậy có sự thay đổi về sinh hóa của sự lọc cầu thận, đặc biệt là sự mất khả năng cân bằng điện tích của màng đáy cầu thận, không có sự bất thường về tế bào học được khảo sát ở kính hiển vi quang học

+ Hoặc protein niệu nói là không chọn lọc như vậy ngoài albumin, nó

có thêm những protein có trọng lượng phân tử cao Những tổn thương trong cầu thận thường được khảo sát ở kính hiển vi quang học [30][53][58]

1.2.1.Sinh lý bệnh của phù :

Khi protein niệu thoát ra càng nhiều thì protit máu càng giảm, làm giảm

áp lực keo của huyết tương, nước thoát ra ngoài lòng mạch Hậu quả là gây phù và giảm thể tích tuần hoàn Thể tích tuần hoàn giảm một mặt gây tăng tái hấp thu nước và Natri ở ống lượn gần, một mặt gián tiếp qua hệ thống điều hòa nội tiết làm tăng ADH và Aldosteron[18][67]

ADH tăng sẽ tăng tái hấp thu nước ở ống lượn xa và ống góp, Aldosterol tăng sẽ tăng tái hấp thu Natri và nước ở ống lượn xa Kết quả quá trình trên là cơ thể giữ Natri, giữ nước, gây phù toàn thân kéo theo các rối loạn khác về nước điện giải

Sơ đồ 1.1 Cơ chế phù trong hội chứng thận hư

1.2.2 Sinh lý bệnh của protein niệu

Bình thường có thể có khoảng 80mg ( 25 mg/24 giờ protein trong nước tiểu 60% có nguồn gốc từ huyết tương (trong đó 40% lă Albumin 20% còn lại

Tăng sinh thấm màng đáy cầu thận

Protein niệu cao

Protein máu giảm

Giáp tiếp qua hệ nội tiết Giảm thể tiïch tuần hoàn

Áp lực keo máu giảm

Nước thoát ra ngoài mạch

là imunoglobulin và 40% protein có nguồn gốc từ thận ví dụ protein Horsfall có nguồn gốc ống thận), protein niệu có thể do nhiều cơ chế :

Đó là sự thay đổi lọc cầu thận do rối loạn huyết động hoặc thay đổi thành mao quản, đó là những protein cầu thận Sự giảm tái hấp thu ống thận,

đó là protein ống thận Ngoài ra khi có quá nhiều protein trọng lượng phân tử quá thấp trong huyết tương cũng làm cho protein thoát qua nước tiểu ví dụ : bệnh chuổi nhẹ của bệnh Myélome [30][52]

Sinh lý bệnh protein niệu: Sự thoát protein trọng lươûng cao hơn 70

kd qua thành mao quản thường được hạn chế bởi một hàng rào điện tích liên quan đến sự hiện diện một lớp điện tích âm của màng đáy cầu thận và những

tế bào bên cạnh hạn chế sự thoát protein huyết tương có điện tích âm kích thước trung bình khoảng chừng 70kd chủ yếu là albumine

Hàng rào cản kích thước là những lổ hổng màng đáy và khe hở của tế bào biểu mô Nó hạn chế sự đi qua của protein trong huyêtú tương có trọng lượng phân tử lớn hơn 80 kd HCTH với thương tổn tối thiểu chủ yếu là do mất khả năng cản trở điện tích của protein, trong khi bệnh cầu thận khác ví dụ : bệnh cầu thận ngoài màng chủ yếu mất khả năng cản trở kích thước của protein Cơ chế của sự biến đổi cầu thận do sự bất thường tính thấm mao quản cầu thận [53]

1.2.3 Biến chứng của hội chứng thận hƣ:

Cho dù nguyên nhân gì HCTH cũng đều thể hiện một số biến chứng như sau:

1.2.3.1 Phù :

Phù mềm trăïng, ấn lõm trước xương chày, phù trội ở vùng thâïp: mắt

cá chân ở vị trí đứng, lưng ở người nằm ngữa; tràn dịch đa màng: phổi, tim, bụng Có thể khảo sát như một phù toàn, phù phổi là một trường hợp đặc biệt khi không có suy tim, phù liên quan với giảm áp lực keo protein trong lòng

mạch cho phép thoát nước và muối vào dịch kẻ Sự thoát nước và muối này gây giảm áp lực tuần hoàn rõ, nó kích thích nhiều hệ thống tham gia vào quá trình giữ muối và nước như hệ rénin angiotensin aldosteron và hệ giao cảm [35][44][53]

1.2.3.2 Tăng lipit máu :

Tăng lipit máu thể hỗn hợp hay gặp nhất, tăng Cholesteron là quan trọng do tăng sản xuất VLDL, LDL ở gan và do giảm dị hóa chúng Sự điều trị tăng lipit máu trong HCTH chỉ nhằm vào HCTH kháng với tất cả trị liệu

ví dụ trong thể xơ hóa ổ và đoạn , thể bệnh cầu thận ngoài màng Tăng lipit máu trầm trọng làm gia tăng thêm nguy cơ tim mạch có thể góp phần tiến triển đưa đến tổn thương thận Sự trị liệu của nó phải nhờ đến chế độ ăn và dùng những Statine dưới sự giám sát chặt chẽ CPK [21][53]

1.2.3.3.Bất thường hệ thống đông máu :

Một vài yếu tố chống đông đào thải qua nước tiểu được bù trừ bởi sự gia tăng tổng hợp protein chống đông ở gan Thường là mất qua nước tiểu chất chống đông Antithrombin III, hoặc mất men tiêu fibrinogène gia tăng sự ngưng tập tiểu cầu, tăng yếu tố tiền đông máu: fibrinogène, yếu tố VIII, tất cả góp phần cho sự tắt mạch Tăng lipit máu, điều trị steroide và tổn thương tế bào nội mạc cũng góp phần cho nguy cơ này [53][67] Thông thường tắt mạch ngoại biên, tắt mạch phổi, tắt mạch thận thường gặp trong HCTH nặng Albumin dưới 20 g/lít [53] Sự tắt này đôi khi gia tăng tiểu máu đại thể và triệu chứng đau vùng hố hông, khi không có triệu chứng việc chẩn đoán được gợi ý trước một sự suy thận và nặng lên của HCTH

Điều trị tắt mạch bằng Héparine trọng lượng phân tử thấp được khuyên dùng ở bệnh nhân HCTH nặng khi Albumin dưới 20 mg/lít hoặc tiền sử tắt mạch có yếu tố nguy cơ kết hợp [53][67]

1.2.3.4 Tăng nguy cơ nhiễm trùng :

Nhiễm trùng đặc biệt với các loại vi khuẩn có vỏ bọc như liên cầu , phế cầu, Hemophilus, thường gặp trong hội chứng thận hư, khả năng là do giảm

? globuline Ngược lại không có nguy cơ nhiễm các loại mầm bệnh ký sinh hoặc lan tràn các loại virut thì thấp hơn nhiều so với khi dùng các loại ức chế miễn dịch Đáp ứng hoặc động tự miễn vâón còn bình thường hoặc giảm nhẹ trong hội chứng thận hư [53 ][61][68]

1.2.3.5 Bất thường về thận :

Giảm thể tiïch tuần hoàn và suy thận cấp: Những bâït thường ở ống thận với dấu hiệu của hội chứng Fanconi đã được khảo sát trong HCTH, đặc biệt khi có teo ống thận và xơ hóa kẻ Suy thận cấp có thể xảy ra thường thứ phát sau một sự điều trị làm giảm đột ngột tưới máu thận do giảm thể tích tuần hoàn, ngoài ra còn do dùng lợi tiểu quá mạnh và độc chất kháng viêm non steroide [61]

1.2.3.6 Bất thường về vitamin D và calci:

Giảm calci toàn phần là hằng định vì giảm protic máu, nhưng sự giảm calci máu thật sự với giảm calci niệu và giảm hấp thu calci ở ruột và đáp ứng tăng calci máu bởi hormon cận giáp đã được chứng minh thật sự Gần đây người ta thấy rằng sự giảm nồng độ trong máu 25 (OH)-D3,1.25(OH)-D3 liên quan với sự mất globuline kiên kết vitamin D qua đường niệu Sự bất thường này không có biểu hiện lâm sàng nhưng về mặt tế bào học có một sự nhuyễn xương đã được khảo sát Nó có thể dễ dàng xuất hiện biến đổi xương trong sự trị liệu corticoide hoặc nếu suy thận mãn xuất hiện[21][53]

1.2.3.7 Thiểu dưỡng protein

Nó có thể có kết quả xấu ở trẻ em, nhu cầu thiếu calci và thiếu protein

1.3 NGUYÊN NHÂN CỦA HỘI CHỨNG THẬN HƢ :

Một cách hệ thống người ta phân biệt hội chứng thận hư nguyên phát

và thứ phát

1.3.1 Hội chứng thận hƣ đƣợc gọi là nguyên phát:

Có nghĩa là không có một nguyên nhân đặc hiệu nào được tìm thấy ngoài thận Thường gặp 95% ở trẻ em và 80% ở người lớn [27][53] Trước một HCTH ở người lớn xuất hiện đột ngột ban đầu không có cao huyết áp, không suy thận, không tiểu máu 4 chẩn đoán được gợi ý về mặt tế bào học:

HCTH với thể thương tổn tối thiểu còn gọi là thận nhiểm mỡ chiếm tỉ lệ15 - 20% ; HCTH với thể xơ hóa ổ và đoạn chiếm tỉ lệ 15 - 20% ; HCTH với thể bệnh cầu thận tăng sinh màng chiếm tỉ lệ 5% ; HCTH với thể bệnh cầu thận ngoài màng chiếm tỉ lệ 40%

1.3.1.1.Hội chứng thận hư với thể thương tổn tối thiểu:

Thường gặp 75% ở trẻ em, 15- 20% ở người lớn, tổn thương là HCTH đơn thuần, không thấy tổn thương về mặt tế bào học trên kính hiển vi quang học và không có sự lắng đọng nào ở xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang, ở trên kính hiển vi điện tử thấy tổn thương đồng dạng ở những tế bào có chân (podocytes)

Tiến triển tự lui bệnh có thể khảo sát trong 20% - 40% trường hợp, thông thường nó nhạy cảm với corticoide Sự lui bệnh được định nghĩa khi biến mất protein niệu, sự đề kháng corticoide được định nghĩa còn protein niệu > 3g/ngày sau 3 đến 4 tháng điều trị với corticoide liều cao Sự phụ thuộc corticoide xảy ra

ở bệnh nhân nhạy cảm corticoide cần thiết duy trì liều cao nhiều hay ít để tránh tái phát

Lui bệnh 90% ở trẻ em trong 4 tuần đầu, 80% ở người lớn trong 4 - 8 tuần Sự lành bệnh chỉ 30% ở người lớn vì tái phát có thể xảy ra, thậm chí 40% phụ thuộc corticoide và 10% trường hợp có đề kháng với corticoide.Ở những người không đáp ứng, thường có bệnh tiềm ẩn không nhận biết được trên hình ảnh sinh thiết thận ban đầu

Những điều trị khác của HCTH nhiễm mỡ, chúng được đề nghị trong những trường hợp kháng corticoide hoặc bị phụ thuộc corticoide, hoặc tái phát thường xuyên Cyclophophamide có tác dụng tốt ở trẻ em cũng như người lớn, có thể được dùng trong thời gian từ 2 đến 6 tháng với liều lượng từ 1,5 - 2mg/kg/ngày khoảng chừng 50% - 60% lui bệnh trong một thời gian dài[53]

Cicloporine A được dùng trong trường hợp phụ thuộc corticoide để mà đạt được một tác dụng như corticoide Khi không đáp ứng với Cicloporin sau 3 tháng

Hình ảnh tổn thương thể tối thiểu bình thường trên kính hiển vi quang học

Hình ảnh cầu thận bình thường trên kính hiển vi quang học, ở thể thương tổn tối thiểu

Hình ảnh mất rìa bàn chải trên kính hiển vi điện tử

ở thể thương tổn tối thiểu

Hình ảnh mất rìa bàn chải trên kính hiển vi điện ở thể thương tổn tối thiểu

thường là trơ với điều trị và tiên lượng xấu Những bệnh nhân thường phụ thuộc Cicloporin A tác dụng phụ chủ yếu của nó là độc cho thận Có những thể về mặt

tế bào học tương tự HCTH thể thương tổn tối thiểu là :

- Thể kết hợp với tăng sinh gian mạch

- Thể lắng đọng IgM và bổ thể ở gian mạch

- Thể với lắng đọng phân số C19 bổ thể ở gian mạch

Ở người lớn, HCTH với thương tổn tối thiểu trước khi gọi là nguyên phát phải xem xét có dùng các loại thuốc như: kháng viêm không steroide, lithium và các bệnh về máu đặc biệt là Hodgkin

1.3.1.2 HCTH với thể xơ hóa ổ và đoạn:

Xơ hóa ổ và đoạn ở cầu thận được khảo sát trong 10-15% HCTH ở trẻ

em và 15-20% HCTH ở người lớn, nó thường gặp nhất là ở nam giới

Lâm sàng thì có protein niệu nhiều, không chọn lọc, một vài trường hợp

có thể kết hợp với tiểu máu vi thể, cao huyết áp động mạch, thậm chí suy thận

Về mặt tế bào học: Trên kính hiển vi quang học có sự lắng đọng Hyalin

xơ hóa ổ ( ở một vài cầu thận) và xơ hóa đoạn ( chỉ một phần ở cầu thận) trội

ở phần đầu cầu thận có vỏ nằm ở sâu

Bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang người ta ghi nhận có sự lắng đọng IgM và C3 trong những cầu thận bị tổn thương, đôi khi trong vùng gian mạch

Hình 1.3: Những hình ảnh TTCT ở thể xơ hoá ổ và đoạn

Ở kính hiển vi điện tử, người ta khảo sát trong vài tế bào nội mạc có những tổn thương tương tự trong HCTH thể thương tổn tối thiểu

Tiến triển xấu với xuất hiện suy thận mãn ở 25% trẻ em và 70% ở người lớn, tiến triển hướng đến giai đoạn cuối bắt đầu trong 5 đến 20 năm Nguyên nhân của thể này là thứ phát sau sida, bệnh về máu, và điều trị lithium kéo dài Ở thể này trong những trường hợp tái phát hay phụ thuộc corticoide thì dùng cyclophosphamide liều 2mg/kg/ngày có thể lui bệnh hoàn

Hình ảnh cầu thận tổn thương xơ hóa ổ và đoạn trong HCTH thể xơ hóa ổ và đoạn

Hình ảnh xơ hóa ổ và đoạn giai đoạn đầu của thể xơ hóa ổ và đoạn

Hình ảnh xơ hóa ổ và đoạn với lắng đọng bổ thể bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang

Hình ảnh xơ hóa ổ và đoạn ở giai đoạn cuối dày thành mao quản cầu thận

Hình ảnh xơ hóa ổ và đoạn ở giai đoạn đầu, đặc trưng của thể xơ hóa ổ và đoạn

toàn hay từng phần trong 75% trường hợp theo D Cattran protein niệu dai dẵng trong 20% đến 30% trường hợp [29][39]

1.3.1.3 Bệnh cầu thận ngoài màng:

Bệnh cầu thận ngoài màng là bệnh thường gặp nhất của HCTH ở người lớn được tìm thấy 5% những trường hợp ở trẻ em từ 25- 40%, HCTH ở người lớn tần suất của nó gia tăng theo lứa tuổi

Hình ảnh lâm sàng thường là một HCTH với protein niệu không chọn lọc có thể kết hợp với một đái máu vi thể Ban đầu thì huyết áp và chức năng thận còn bình thường

Hình 1.4: Những hình ảnh TTCT ở thể bệnh cầu thận ngoài màng

Không có 1 bất thường nào về dấu hiệu sinh hóa, đặc biệt những phân

số khác của bổ thể huyết thanh đều bình thường Người ta nhắc đến sự liên quan giữa tắc tĩnh mạch thận Về mặt tế bào học dưới kính hiển vi điện tử,

Hình ảnh dày và tăng sinh màng đáy cầu thận của HCTH thể bệnh cầu thận ngoài màng

Hình ảnh thành mao quản bắt màu đồng tiền trong HCTH thể bệnh cầu thận ngoài màng

Hình ảnh lắng đọng IgG ở cầu thận và ở ngoài màng đáy bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang

Hình ảnh lắng đọng ngoài màng, rìa bàn chải mất toàn bộ trên kính hiển vi điện tử

người ta ghi nhận thành mao quản cầu thận dày không có tăng sinh tế bào Sự bắt màu đặc hiệu (đồng tiền) cho phép nói rõ là màng đáy cầu thận và chứng minh sự lắng đọng ngoài màng, vị trí là mặt biểu mô màng đáy cầu thận

Bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang, người ta phát hiện sự lắng đọng IgG, và C3 đôi khi IgA và IgM Trên kính hiển vi điện tử người ta khẳng định có sự lắng đọng dưới tế bào nội mô Tiến triển thể tiên phát thường không báo trước được, 1/3 bệnh nhân tiến triển lành bệnh hoàn toàn, 1/3 trường hợp lui bệnh từng phần còn protein trong nước tiểu < 2g/ngày không tiến triển đến suy thận và 1/3 phần còn lại bệnh nhân tiến triển đến suy thận mạn giai đoạn cuối trong 10 - 20 năm Những yếu tố tiên lượng xấu là có HCTH rõ, cao huyết áp, suy thận sớm ở thời điểm chẩn đoán Nguyên nhân của bệnh cầu thận ngoài màng thường thứ phát sau:

- Dùng các thuốc như là muối vàng, D- Penicillamine, Préviscan, thuốc kháng viêm không steroit

- Sau ung thư: thường gặp nhất là ruột và đường tiêu hóa Một loạt xét nghiệm về đường tiêu hóa được đặt ra ở tất cả người lớn có tiền sử hút thuốc

lá và ở người có chẩn đoán bệnh cầu thận ngoài màng trước đó

- Những bệnh nhiễm trùng như là viêm gan B, viêm gan C, giang mai, sốt rét, phong cùi

- Những bệnh hệ thống: đầu tiên là lupus, đôi khi cũng là viêm đa khớp dạng thấp, viêm tuyến giáp tự miễn [27][37][53] Những nguyên nhân khác như ghép thận, đái tháo đường cũng có thể gặp

Rose và Appel đã có đề nghị như sau: có protein niệu mà không có triệu chứng thì không điều trị, nhưng nên theo dõi thường xuyên, khi xuất hiện HCTH có yếu tố nguy cơ rõ thì cyclophosphamide lựa chọn với liều 1,5 - 2,5mg/kg/ngày, liều lượng phụ thuộc vào công thức bạch cầu [27][37][53]

1.3.1.4 Bệnh cầu thận tăng sinh màng:

Đó là một nhóm bệnh không thuần nhất được đặc trưng bởi sự tăng sinh tràn vào tế bào gian mạch và thành mao quản, đưa đến sự dày tế bào này

Hình 1.5: Những hình ảnh TTCT ở thể bệnh cầu thận tăng sinh màng

HCTH này được khảo sát ở trẻ em và người trẻ hiện nay tương đối hiếm từ 5-10% của HCTH Về mặt lâm sàng biểu hiện một HCTH phối hợp trong 1/2 trường hợp, đôi khi là HCTH viêm cầu thận cấp, kết hợp với những dấu hiệu tiêu bổ thể Thông thường có protein niệu không chọn lọc, tiểu máu

vi thể hoặc đại thể Trước đó vài tuần thường có nhiễm trùng đường hô hấp trên thường là do liên cầu Về mặt tế bào học:

Thể type I: Lắng đọng dưới nội mô và gian mạch IgG và bổ thể, hình

ảnh 2 bờ màng đáy cầu thận

Thể type II: Sự lắng đọng nhiều ở màng đáy cầu thận Tiến triển 30%

hướng đến suy thận mạn giai đoạn cuối trong 5-10 năm có nguy cơ tái phát cao sau khi ghép thận

Hình ảnh sự lắng đọng, ít tăng sinh ở màng đáy trong thể bệnh cầu thận tăng sinh màng

Hình ảnh sự lắng đọng ở gian mạch và tăng sinh ở nội mạc cầu thận trên kính hiển vi điện tử

Hình ảnh bệnh cầu thận tăng sinh màng type II kèm theo sự lắng đọng bổ thể ở gian mạch

Nguyên nhân những dạng tiên phát thường gặp, những nguyên nhân thứ phát thì ít gặp hơn như là bệnh hệ thống, bệnh nhiễm trùng, nhiễm vi-rút, bệnh máu ác tính Một sự tự lui bệnh ít được tìm thấy trong trường hợp không điều trị bệnh tiến triển đến mãn tính, protein niệu dai dẵng và cao huyết

áp không điều trị tốt sẽ tiến triển đến suy thận mãn giai đoạn cuối

Ở người lớn bệnh cầu thận tăng sinh màng tiên phát có protein niệu > 3g/ngày, giảm chức năng thận người ta có thể thử điều trị bằng Aspirine hoặc Dipyridamol[28][38][53][67]

1.3.2 Hội chứng thận hƣ đƣợc gọi là thứ phát:

Nếu như bệnh cầu thận trong bối cảnh của bệnh toàn thể hoặc nguyên nhân xác định rõ Những nguyên nhân của HCTH rất nhiều: bệnh toàn thể (chuyển hóa): đái tháo đường; bệnh hệ thống : lupus ban đỏ hệ thống, viêm

đa khớp dạng thấp, viêm mạch máu hoại tử, viêm đa cơ, bệnh bột thận, hội chứng sjogren, sarcoidose; nhiễm trùng: viêm cầu thận cấp sau nhiễm liên cầu, phế cầu, bệnh cầu thận thứ phát do viêm ống thông động tĩnh mạch, nhiễm vi-rút viêm gan B, C, sốt rét, giang mai; ung thư: phổi, đại tràng, dạ dày; bệnh máu: bệnh bạch cầu kinh, bệnh Hodgkin; do thuốc: muối vàng, D- Penicillamin, Probencide, kháng viêm non steroid, Rifampicin, Tobutamide; bệnh di truyền gia đình, suy giáp, bệnh Grave, hội chứng Alport, HCTH bẩm sinh, HCTH gia đình; bệnh hỗn hợp: bệnh tim bẩm sinh, suy tim xung huyết nặng, cao huyết áp động mạch thận 1 bên [33][53][67]

1.3.2.1 HCTH do đái tháo đường:

Xơ hóa cầu thận trong đái tháo đường có thể xuất hiện cho dù bất kỳ type nào, bệnh thận do đái tháo đường thể I xuất hiện sau 5 - 15 năm tiến triển của đái tháo đường không kiểm soát được (mất cân bằng) HCTH tiếp theo sau một giai đoạn dài tiểu protein vi thê,ø tiếp đó là 1 giai đoạn tiểu protein số lượng lớn Tổn thương thận thường kết hợp với tổn thương thoái hóa của

ĐTĐ Về mặt sinh thiết thận thì thường không có lợi, tổn thương thận thường đặc trưng với xơ hóa cầu thận dạng nốt thể Kimmelstiel- Wilson, tiến triển đến suy thận thường trong vài tháng đến vài năm Sự điều trị là kiểm soát cao huyết áp kết hợp với dùng ức chế men chuyển, trong đó tác dụng giảm protein niệu có lợi trong tổn thương thận do đái đường Đái đường thể II hiện nay là nguyên nhân lớn của bệnh cầu thận và suy thận mạn giai đoạn cuối HCTH là hằng định và xuất hiện trễ trong khi đó tổn thương thứ phát bệnh lý động mạch lớn là luôn luôn có như là viêm động mạch, bệnh động mạch vành, tai biến mạch não

Tổn thương thận tương tự như tổn thương trong đái tháo đường thể I [21] [53][67] Mogensen đã chia ra 5 giai đoạn ĐTĐ biến chứng thận:

Giai đoạn 1: Kích thước thận gia tăng, cầu thận phì đại nhưng cấu trúc bình thường, mức độ lọc cầu thận gia tăng, có thể có sự tăng bài tiết albumin trong nước tiểu

Giai đoạn 2: Mức độ lọc cầu thận gia tăng, sự bài tiết albumin niệu có thể gia tăng trong những tình huống stress Có sự dày màng đáy cầu thận, vùng gian mạch tăng sinh, những tổn thương này có thể hồi phục

Giai đoạn 3: Người ta gọi là bệnh thận do ĐTĐ tiềm tàng, sự bài tiết albumin niệu gia tăng và thường xuyên, khi tăng bài tiết microalbumine thì giảm mức độ lọc cầu thận

Giai đoạn 4: Đó là bệnh thận do ĐTĐ rõ, protein niệu thường xuyên > 0,5g/ngày, cao huyết aúp là luôn luôn có HCTH, thường xuất hiện tổn thương cầu thận là thể xơ hoá cầu thận lan toả, bao gồm dày màng đáy và tăng sinh gian mạch 10% đến 20% trường hợp có dạng nốt

Giai đoạn 5: Suy thận giai đoạn cuối cần can thiệp lọc thận chu kỳ hay ghép thận Hiện nay không có điều trị phòng ngừa đối với bệnh thận do ĐTĐ, một sự cân bằng đường huyết làm giảm nguy cơ bệnh thận ở bệnh nhân ĐTĐ

thể I Dùng thuốc ức chế men chuyển ở giai đoạn microalbumine ngăn ngừa được sự xuất hiện protein niệu đã được xác nhận [21]

1.3.2.2 HCTH do Lupus :

Lupus ban đỏ là một bệnh của phụ nữ trẻ tổn thương thận thường đôi khi không biết Trong trường hợp HCTH, chẩn đoán sẽ gợi ý khi có dấu hiệu ngoài thận: lâm sàng có ban hình cánh bướm ở mặt, đau khớp, thay đổi toàn thân, sinh hóa có thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu nhất là kháng thể kháng nhân và kháng AND; sinh thiết thận là cần thiết để xác định chính xác thể tế bào học và có chỉ định điều trị thích hợp Có 5 loại tổn thương đã được mô tả theo sự phân loại của OMS năm 1995 như sau:

+ Tổn thương cầu thận thể tối thiểu, có protein niệu, tiêíu máu trong phần lớn những trường hợp Sự sống còn sau 5 năm là 90%

+ Tổn thương cầu thận thể tăng sinh gian mạch, lâm sàng tiểu máu vi thể, HCTH và suy thận thường hiếm thấy

+ Tổn thương cầu thận thể tăng sinh từng đoạn, protein niệu luôn luôn

có, HCTH và suy thận hiếm thấy < 20% trường hợp thường có giảm bổ thể

+ Tổn thương cầu thận thể tăng sinh toàn bộ, có HCTH trong 90% trường hợp, giảm chức năng thận trong 75% trường hợp ở thời điểm chẩn đoán, tiên lượng được cải thiện, hiện nay sự sống còn sau 5 năm là 75% trường hợp

+ Tổn thương thể cầu thận ngoài màng, HCTH hầu như luôn có, suy thận có 20% trường hợp bệnh có thể tiến triển đến bệnh cầu thận tăng sinh toàn bộ nhưng tiên lượng tốt [21][53]

Tùy theo tổn thương, một sự điều trị corticoide và hiện nay các thuốc

ức chế miễn dịch được chỉ định dùng Những tổn thương xơ hóa sẹo có thể dai dẳng sau điều trị và hướng đến suy thận[21][42][53]

1.3.2.3 HCTH trong bệnh bột thận:

Được đặc trưng bởi sự lắng đọng ở thận hay toàn thân một chất gọi là protein không tan có dạng sợi Nó thường phát hiện bởi một HCTH dữ dội, không tiểu máu, không cao huyết áp, đôi khi hạ huyết áp tư thế mặc dù có suy thận, chức năng thận thay đổi sớm trong 30% đến 50% có 2 thận lớn, thường kết hợp và cơ quan khác như gan lớn, viêm đa dây thần kinh, lưỡi lớn, tiêu chảy Chẩn đoán được xác định bởi nghiên cứu tế bào học cho phép xác định lắng đọng amyloide ngoài tế bào bởi bắt màu đỏ Congo (sinh thiết đường tiêu hóa niêm mạc trực tràng, thận hoặc gan) [21][53]

1.3.2.4 HCTH trong bệnh Hodgkin và rối loạn lympho plasmocytaire

HCTH được khảo sát trong sự tăng sinh đơn dòng của lymphocyte B hoặc plasmocyte Bệnh này có sự lắng đọng những mẫu globulin miễn dịch Chẩn đoán được nghi ngờ trên kính hiển vi huỳnh quang và được khẳng định bởi kính hiển vi điện tử Bệnh Hodgkin có thể có 1 HCTH với thể thương tổn tối thiểu hiếm khi gặp thể tổn thương cầu thận ngoài màng Điều trị bệnh Hodgkin có thể cải thiện được HCTH [21][53]

1.3.2.5 HCTH do ung thư

HCTH có thể kết hợp với một vài loại u ác tính như đại tràng, phổi, dạ dày, tử cung, buồng trứng Tổn thương cầu thận thường là bệnh cầu thận ngoài màng, đặc biệt là tổn thương thể tăng sinh màng type I, hoặc tổn thương thể tối thiểu Trong vài trường hợp đã có xác định kháng nguyên của những ung thư này lắng đọng ở cầu thận Khi cắt bỏ u thì có thể cải thiện HCTH và

sự tái phát HCTH khi có sự di căn [21][53]

1.3.2.6 HCTH do nhiễm trùng:

+ Viêm gan siêu vi B : Vai trò của viêm gan B đã được chứng minh xuất hiện bệnh cầu thận có biểu hiện HCTH, thường là thể tăng sinh màng,

ngoài màng Những kháng nguyên HBs có thể thấy ở trong mao quản và gian mạch cầu thận

+ Giang mai: Giang mai có thể đưa đến HCTH thể ngoài màng bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp đã chứng minh những kháng nguyên giang mai ở cầu thận Sự điều trị bằng Penicilline nhanh chóng cải thiện HCTH

1.3.2.7 HCTH sau sốt rét:

Sốt rét P malariae được tìm thấy ở châu Phi và trung Á Nó là nguyên

nhân đưa đến HCTH ở trẻ em, những HCTH này kèm suy thận tổn thương đặc trưng là hình ảnh hai bờ màng đáy cầu thận và sự xơ hoá Kháng nguyên sốt rét có thể phát hiện trong vài trường hợp Thế nhưng sự điều trị chống sốt rét không có cải thiện nào đến sự tiến triển của bệnh thận Tổn thương cầu thận là hồi phục dưới dạng bệnh cầu thận tăng sinh nội mạc có thể gặp ở bệnh

nhân nhiễm sốt rét P falciparum, kháng nguyên đã được tìm thấy ở cầu thận,

sự điều trị đặc hiệu sốt rét là có hiệu quả [21]

1.3.2.8 HCTH trong hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải:

HCTH đã được báo cáo trong sida, với protein niệu nhiều, tổn thương cầu thận được nhận thấy là lắng đọng gian mạch, xơ hoá ổ và đoạn [21]

1.3.2.10 HCTH ở người nghiện ma tuý:

Những tổn thương cầu thận được mô tả ở người nghiện ma tuý thường

là thể xơ hoá ổ và đoạn, bệnh cầu thận tăng sinh màng Tiến triển thường không thuận lợi và suy thận từ từ ngay cả khi ngừng dùng Heroin Cơ chế còn phức tạp một sự đáp ứng miễn dịch với những người nghiện Heroin hoặc với những tác nhân gây nhiễm trùng ở người nghiện Heroin Trong những trường hợp có viêm gan B là yếu tố phụ thêm

1.3.2.11 HCTH ơ í bệnh cầu thận di truyền (HC Alport)

Thường xảy ra trong 70 % trường hợp ở trẻ dưới 6 tuổi có một tiểu máu đại thể, 25% trường hợp HC Alport có HCTH tổn thương là tăng sinh ổ và xơ hoá đoạn trên kính hiển vi điện tử chứng minh sự bất thường màng đáy cầu thận dưới dạng dày mỏng không đều [21][36]

3.1.3.12 HCTH của bệnh cầu thận sau ghép thận:

Bệnh cầu thận tái phát của bệnh thận ban đầu, sự tái phát này thường xảy ra trong xơ hoá ổ và đoạn, 15% đến 40% trường hợp bệnh tăng sinh màng, và bệnh cầu thận tiến triển nhanh do kháng thể kháng màng đáy cầu thận còn trong huyết thanh [21]

1.4 CHẨN ĐOÁN HỘI CHỨNG THẬN HƢ

1.4.1 Chẩn đoán xác định:

- Protein niệu trong HCTH với số lượng nhiều có nghĩa là > 3,5 g/24giờ cho 1,73m3 bề mặt cơ thể đôi khi nó có thể đạt đến 40g/24giờ Protein niệu có thể chủ yếu là albumin hoặc protein có trọng lượng phân tử thấp, do vậy người ta nói là protein chọn lọc Trong những trường hợp khác protein niệu chủ yếu của huyết tương là IgG thì người ta gọi là protein không chọn lọc

- Protit máu < 60g/lít: một sự giảm protit máu toàn phần là do mất protein qua nước tiểu, đưa đến giảm protit máu trầm trọng làm giảm áp lực keo dẩn đến nước thoát ra khỏi lòng mạch vào tổ chức kẽ gây phù

- Albumin huyết tương < 30g/lít: sự giảm albumin thông thường là dưới 20g/l Trước tiên là do mất albumin qua nước tiểu có sự liên qSuan giữa mức

độ protein niệu và albumin huyết tương Sự tổng hợp albumin được gia tăng ở gan nhưng không đủ bù trừ mất protein qua nước tiểu

- Điện di protit máu có sự gia tăng ?? và giảm ? globulin, tăng ? là kết quả của sự bù trừ

- Tăng lipit máu thường gia tăng tỉ cholesteron và triglycerit

- Phù toàn thân, có thể tràn dịch màng bụng, tràng dịch màng phổi, màng tim Ở nam giới đôi khi có phù lớn bìu, ở nữ thì có thể phù môi lớn của

bộ phận sinh dục

- Có thể có hạt mỡ lưỡng chiếc, trụ mỡ trong nước tiểu [5][12][18] [21][49][51][58][68]

1.4.2 Chẩn đoán thể bệnh :

* Hội chứng thận hư đơn thuần: Một hội chứng thận hư gọi là đơn

thuần khi người ta cố gắng tìm 4 dấu hiệu ở dưới đây: Không có hồng cầu niệu, không có suy thận, không có tăng huyết áp, nếu có thì protein niệu là chọn lọc

* Hội chứng thận hư phối hợp: Ngược lại khi người ta phát hiện có

một trong các dấu chứng của HCTH đơn thuần là: Hồng cầu niệu, cao huyết

áp, suy thận thực thể, protein niệu chọn lọc [51][53]

lưu lượng tuần hoàn, sự giảm lưu lượng tuần hoàn này dễ xảy ra khi có hạ albumin máu trầm trọng (dưới 15g/l) Như vậy người ta dễ dàng giải thích một sốc giảm thể tích tuần hoàn gây nên bởi điều trị lợi tiểu mạnh, ngay với điều trị lợi tiểu cần phải được thận trọng lúc ban đầu Hạn chế muối vừa phải, nhu cầu cho người lớn từ 2-3 g/ngày Lợi tiểu nhóm thiazit thường được dùng nhiều nhất, những nhóm lợi tiểu giữ kali thường được dùng trong trường hợp

hạ Kali máu đặc biệt ở bệnh nhân có điều trị Digitalite

Dĩ nhiên một sự thay đổi chức năng thận thì chống chỉ định với những thuốc lợi tiểu tác dụng trên ống lượn xa Nếu hội chứng phù dữ dội và không nhạy cảm với điều trị thì những loại lợi tiểu quai được chỉ định với liều cao khi có suy thận

Trong vài trường hợp lợi ích của lợi tiểu sẽ gây nên đáp ứng quay trở lại phù Vì vậy người ta thích giảm liều từ từ sự điều trị lợi tiểu thay vì dừng lại đột ngột Điều trị lợi tiểu có thể kéo theo hạ natri máu vì vậy nên chú ý vấn đề

hạ natri máu[21][46][53]

1.5.1.2 Điều trị hạ protic máu :

Nhu cầu protein phải được gia tăng một cách vừa phải Trong trường hợp suy thận, khẩu phần protein số lượng cao được mang lại là 1g/kg/ngày với nhu cầu calori: 35 Kcal/kg/ngày

Truyền albumin có chỉ định rất giới hạn, thực tế nó kéo theo sự gia tăng nhanh chóng protein niệu, từ đó hiệu quả của chúng là không cao, vì vậy dùng albumin để truyền trong thời gian 1 đến 2 ngày được đề nghị nếu như lợi tiểu không hiệu quả [21][53]

1.5.1.3 Điều trị tăng lipit máu :

Nó còn bàn cải bởi vì nó không chứng minh được vai trò hiện nay của tăng lipide máu trong sự tiến triển đến xơ hóa từng mảng Cần phải nhắc lại rằng Clofibrate có thể kéo theo những tác dụng phụ có hại vì gia tăng trong huyết tương phân số tự do của thuốc này và giảm phân số hết hợp albumin của nó [21] [53][67]ï

1.5.1.4 Điều trị biến chứng:

Điều trị trong giai đoạn tắc mạch được đặt ra với thuốc chống đông, trong trường hợp này cần phải tìm kiếm sự giảm Antithrombin III Nó giải thích liều lượng của Héparine sẽ cao hơn bình thường Điều cần thiết là nhu cầu thức ăn đủ Canxi phải bảo đảm Ngược lại dùng một cách hệ thống Vitamine D hoặc những sản phẩm chuyển hóa của nó dường như không được xác minh [21][27][53][67]

1.5.2 Điều trị theo sinh lý bệnh:

Chúng tôi nêu ra ở đây sự điều trị hội chứng thận hư nguyên phát, về mặt lý thuyết cần phải đấu tranh chống cơ chế miễn dịch được nghĩ đến trong phần lớn những trường hợp đó là kháng antigène và những miễn dịch tuần hoàn ngăn cản những hoạt động của những tế bào bạch cầu, hoặc tiểu cầu, [21][53]

1.5.2.1 Glucocorticoides :

Chúng được dùng nhiều nhất với lý do hoạt động kháng viêm và ức chế miễn dịch Những corticoide có tác dụng lên bạch cầu đa nhân, đại thực bào, trên tế bào lympho T, ít tác dụng lên tế bào lympho B Chúng làm biến mất lympho trong hệ tuần hoàn, nó ức chế khả năng hình thành Interlekin I (đại thực bào) và một vài lymphokine đặc biệt là lymphokine II [53]

Trong điều trị kéo dài bởi glucocorticoide người ta phải cố gắng làm giảm tác dụng phụ của nó, đặc biệt là ức chế trục dưới đồi tuyến yên Thường người ta dùng corticoide thời gian tác dụng ngắn bằng đường uống thường là Prednison, hoặc là Prednisolon Liều dùng từ 1 - 1,5 mg/kg/ngày trong 30 ngày, tiếp đó giảm còn 1/2 liều trong vòng 2 tháng rồi tiếp tục giảm liều bật thang như thế cho đến khi liều còn 5 - 10 mg duy trì 1 đến 2 năm Phần lớn protein niệu biến mất trong 2 tuần ở hơn nửa trường hợp và hầu như tất cả

dưới 2 tháng [31] Rất hiếm khi trong những bệnh cầu thận nguyên phát người

ta dùng Methyl prednisolon bằng đường tĩnh mạch với liều cao (1g/ ngày)

Đa số người ta mong muốn điều trị theo nhịp ngày đêm của Cortison huyết thanh, trong đó đỉnh điểm cao nhất từ 6 đến 8 giờ sáng Vì vậy thường cho liều hằng ngày vào buổi sáng Một thể thức khác của sự điều trị là dùng glucocorticoide cách nhật để giảm tần suất tác dụng phụ, với liều lượng gấp đôi liều dùng hằng ngày

Trong số những biến chứng xảy ra khi điều trị kéo dài, đó là biến chứng loãng xương, hoại tử vô khuẫn đầu xương đùi, biến chứng về chuyển hóa, đặc biệt là đái tháo đường, biến chứng miễn dịch (gia tăng khả năng nhiễm trùng),

- Cấu trúc hóa học: Dựa vào cấu trúc hóa học các thuốc được chia thành

- Dẫn xuất ethylenimin : Triaziquon

- Dẫn xuất acide sulfon : Busulfan

N - (R)

- Dẫn xuất Nitorure : Carmustin

- Dẫn xuất triazen : Dacarbizin

- Dẫn xuất Cis - diamindicloplatin : Cisphatin

* Cyclophosphamide (Endoxan) là thuốc được hay dùng nhiều nhất, dược động học của chúng vừa có tác dụng chống ung thư vừa có tác dụng ức chế hệ miển dịch Trong cơ thể cyclophosphamide được chuyển hóa qua Cyt -

P 450 tạo thành chất chuyển hóa có tác dụng [17][60][64] Uống sau một giờ, nồng độ thuốc đạt tối đa trong máu Khi tiêm tĩnh mạch thời gian bán hủy khoảng 6- 7 giờ Hai tác dụng ức chế miễn dịch là trên lympho B và T, chúng loại bỏ những kháng thể và đưa đến dung nạp dần với một số kháng nguyên hoặc động trên miễn dịch trung gian tế bào Tác dụng của cyclophosphamide trên ung thư: nó tác động qua lại trực tiếp trên ADN bằng cách hình thành những cầu nối cộng hóa trị với những chất nền ưa nhân bởi những tác động qua lại giữa những gốc alkyl hóa Điều này kéo theo những thay đổi hóa học sâu hoặc là enzyme của ADN như thể hình thành cầu nối trong mẫu ADN Hậu quả là ức chế sự sao chép ADN góp phần vào phá hủy tế bào[23][48][60] cyclophosphamide đi qua dược hàng rào máu não, ít chuyển hóa (20%) điều này giải thích lợi thế của nó trong việc điều trị ung thư não

* Liều dùng của cyclophosphamide :

Trong điều trị hội chứng thận hư là 1mg - 2mg/kg/ngày ở người lớn và 75mg/m² cơ thể/ngày ở trẻ em Suy thận hay suy gan nặng đòi hỏi phải giảm liều giảm 25% liều khi bilirubin huyết thanh từ 3,1 - 5mg/100ml và giảm liều 50% khi độ lọc cầu thận dưới 10ml/phút [19][53][59][60]

* Thận trọng trong lúc dùng:

Trước khi điều trị cần loại trừ các bệnh lý tắc nghẽn đường tiểu, viêm bàng quan, nhiểm trùng, cần thận trọng ở bệnh nhân có hệ miển dịch yếu và suy gan hoặc suy thận nặng Chỉ định làm công thức máu đều đặn trong quá

trình điều trị, cách 5 đến 7 ngày khi bắt đầu điều trị và cách 2 ngày khi bạch cầu < 3000/mm³ Kiểm tra mỗi 2 tuần 1 lần thường đủ trong quá trình điều trị lâu dài [19]

* Tương tác thuốc:

Tăng tác dụng hạ đường huyết của sulfonyl urea, tăng tác dụng ức chế tuỷ khi dùng đồng thời với Allopurinol, giảm đáp ứng với vacin chủng ngừa cúm khi dùng đồng thời với Endoxan, dùng đồng thời với chcloramphenicole làm kéo dài thời gian bán huỷ Endoxan

* Dạng trình bày: Viên bao Endoxan để điều trị liên tục hàm lượng 50mg

- Nhiễm trùng đa số là đường hô hấp trên[19][60]

- Một số tác dụng phụ khác có thể xảy ra khi dùng liều cao Cylophosphamide mục đích chống ung thư có thể gặp nhưng hiếm xảy ra như sau: Thiếu máu, loạn sản tủy, nôn, buồn nôn, tiêu chảy, viêm bàng quan xuất huyết, vô sinh ở nam giới, vàng da, viêm gan tiêu tế bào, viêm phổi kẻ, nhiễm độc tim, viêm đại tràng chảy máu, mờ mắt, liều cao có thể gây độc cho thận[19][48][60]

người ta đã thấy sự sống còn sau 5 năm là từ 25 % đến 90% [59] Không có một sự nghiên cứu chuẩn nào, điều khó khăn đã được tìm kiếm đến sự cân bằng giữa cái lợi và cái hại của những thuốc có tác dụng độc

Ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, có nghĩa là lupus thể III và IV thì người ta thích cho cyclophosphamide Khả năng hướng đến suy thận trong thời gian 10 năm là 10% so với kết hợp với Prednisolone và cyclophosphamide, 40% với kết hợp giữa Prednisolone và Azathioprine, và 80% với Prednisolone duy nhất [59]

Sự theo dõi điều trị phải tính đến những dấu hiệu ngoài thận, thông thường kiểm tra nhanh chóng và phải làm bình thừơng hóa những dữ kiện sinh hóa, tỉ lệ bổ thể huyết thanh, và kháng thể kháng ADN

Sự cải thiện của bệnh đã được nêu ra, bởi sự giảm đặc tính viêm: giảm hồng cầu niệu, cặn nước tiểu, sự giảm protein niệu và sự quay trở lại của créatinin máu Sự tái phát được thông báo sau nhiều tuần bởi tái xuất hiện hồng cầu niệu, protein niệu nhiều cũng như creatinine máu tăng Trong 3/4 trường hợp sự tái phát của lupus có biểu hiện HCTH được nêu ra là có sự gia tăng kháng thể kháng AND, mức độ thấp của bỗ thể huyết thanh nhất là C3, tỉ lệ C4 còn thấp trong giai đoạn thoái lui hoàn toàn [42]

Ở người lớn với HCTH thể thương tổn tối thiểu, sự điều trị corticoide liều cơ bản là Prednisonlon 1mg/kg/ngày thường được thực hiện trong vòng 8 tuần Trong trường hợp không đáp ứng hoặc tái phát thường xuyên, hoặc phụ thuộc với corticoide, cylophosphamide 1 đến 2mg/kg/ngày có thể thử làm trong thời gian từ 3 đến 6 tháng đặc biệt nếu bệnh nhân có triệu chứng, hoặc bệnh nhân

có nguy cơ tiến triển bệnh thận ( gia đình, cao huyết áp, thuốc lá, suy thận, protein niệu nhiều )

1.6 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU SỬ DỤNG CYCLOPHOSPHAMIDE TRÊN THẾ GIỚI TRỨƠC KIA VÀ HIỆN NAY:

Thời gian thoái lui bệnh bởi cyclophosphamide thay đổi tùy theo những bệnh nhân và thời gian điều trị Những dữ kiện trong Y văn thế giới đã chứng

minh tỉ lệ thoái lui bệnh là 67% đến 93% sau 1 năm và 36% đến 66% sau 5 năm điều trị cyclophosphamide[55] Hiệu quả điều trị liên quan trực tiếp với thời gian điều trị

Trong một số nghiên cứu ở Đức các tác giả đã thấy rằng: 67% trẻ em HCTH phụ thuộc corticoide lui bệnh sau 2 năm với12 tuần điều trị cyclophosphamide liều 2mg/kg/ngày Trong khi đó chỉ có 30% trẻ em có thời gian điều trị 8 tuần lui bệnh sau 2 năm[55] Liều lượng hàng ngày của cyclophosphamide không vượt quá 2,5kmg/kg/ngày Sự đáp ứng của cyclophosphamide cũng tương tự như sự đáp ứng khi điều trị corticoide 75% trẻ em có tái phát từng đợt xảy ra sau khi ngưng điều trị với corticoide, còn lại

sự lui bệnh khi điều trị 8 tuần với cyclophosphamide duy nhất chỉ có 30% trẻ

em HCTH phụ thuộc corticoide có sự lui bệnh thời gian dài hơn

Với cách như thế thì cyclophosphamide ở những bệnh nhân hay tái phát, thường có những đợt lui bệnh dài hơn trẻ em phụ thuộc corticide Trong khi đó ở Pháp Hiệp hội Thận học trẻ em dùng Endoxan liều 2 mg/kg/ngày trong 12 tuần 2/3 số trẻ em lui bệnh đến 2 năm ở những trẻ thường hay bị tái phát, 1/3 còn lại lui bệnh đến 2 năm ở những trẻ em phụ thuộc corticoide

Ở người lớn sự lui bệnh hoàn toàn và từng phần là 75% đối với cyclophosphamide [31][38][39]

* Một số nghiên cứu khác sử dụng Cicloporine

Những thử nghiệm đầu tiên dùng Cicloporine trong điều trị thận hư nhiễm mỡ đã được báo cáo bởi Tejani và New York và bởi Hoyer ở Hanovro Tejani đã báo cáo đầu tiên sự lui bệnh kéo dài ở trẻ em, ở những trẻ có sinh thiết thận có tổn thương cầu thận thể tối thiểu hoặc tổn thương thể xơ hóa ổ và đoạn Về sau cùng tác giả đã mô tả sự lui bệnh tạm thời, cũng như thế kinh nghiệm phần lớn của nhóm nghiên cứu đễ biết sự tái phát khi giảm liều Ciclosporine hoặc sau khi ngừng thuốc ở trẻ em cũng như người lớn

Theo kinh nghiệm của các tác giả trên, đã khảo sát 58 trẻ em mà sinh thiết thận đã chứng minh tổn thương tối thiểu trong 50 trường hợp, sự tăng sinh toàn gian mạch là 2 trường hợp, xơ hóa ổ và đoạn là 6 trường hợp, 48 trẻ

em còn lui bệnh dưới Cicloporine với liều ban đầu 150mg/m2/ngày mặc dù ngừng điều trị Cicloporine 7 bệnh nhân tái phát khi ngừng điều trị Cicloporine Về sau phần lớn những bệnh nhân này tái phát, hoặc tái phát khi liều Cicloporine được giảm, hoặc trong 3 tháng ngừng điều trị này

Sự điều trị thứ hai bởi Cicloporine đã được áp dụng ở 29 bệnh nhân, trong đó 10 bệnh nhân lui bệnh dưới Cicloporine duy nhất và 15 bệnh nhân có kết hợp với corticoide ngắt quãn Trong khi đó 4 bệnh nhân không đáp ứng với điều trị dường như ở một vài bệnh nhân sự điều trị Cicloporine ít hiệu quả sau nhiều lần tái phát [38][55]

* Điều trị HCTH kháng corticoide

Khi trẻ em không đáp ứng với corticoide ban đầu, thì prednisone phải được ngừng, trong chừng mực và tác dụng phụ của sự điều trị này thường được nêu lên và sự điều trị này không hiệu quả Sự phụ thuộc corticoide chừng 40% trường hợp và 10% có kháng corticoide [53]

Không có những dự kiện chứng minh một cách rõ ràng tác dụng có lợi của nhóm alkyl hóa Một sự lui bệnh toàn phần hay một phần đã được báo cáo

ở 20% trẻ em sau khi dùng cylophosphamide, nhưng sự lui bệnh này không khác biệt mấy với tỷ lệ lui bệnh được khảo sát ở bệnh nhân nhận sự điều trị kết hợp với corticoide [31][39][55]

Gần đây, Mendoza và Col, đã chứng minh rằng sự kết hợp chuyền methy prednisolon lập lại mỗi tháng kết hợp với một loại alkyl hóa có thể kéo theo sự lui bệnh ở trẻ em có hội chứng thận hư kháng corticoide thể xơ hóa ổ

và đoạn, mặt khác Cade và Col đã chứng minh một sự lui bệnh hoàn toàn ở 13 bệnh nhân HCTH kháng corticoide nhận sự điều trị với Azthioprine Tuy nhiên những dự kiện của họ không khẳng định kết quả này [55]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1.ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU :

Chúng tôi chọn 30 bệnh nhân là hội chứng thận hư tuôíi từ 16 trở lên, lớn nhất là 63, trong đó tỉ lệ nam và nữ gần tương đương Dựa theo tiêu chuẩn chẩn đoán cho phù hợp với điều kiện thực tế tại cơ sở như sau:[12][18][51][53][67]

2.1.1.Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng thận hư

2.1.1.1.Tiêu chuẩn chính :

- Protein niệu ( 3,5g/24 giờ

- Protein máu < 60g/l

- Albumin huyết thanh < 30g/l

Điện di có (2 và ( globumin tăng Trong đó protein niệu là dấu chứng quyết định để chẩn đoán HCTH

2.1.1.2 Tiêu chuẩn phụ:

- Phù

- Lipit máu tăng

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh : Chọn 30 bệnh nhân phân thành 3 nhóm

2.1.2.1 Nhóm I:

Hội chứng thận hư bị phụ thuộc corticoide có nghĩa là bệnh nhân được chẩn đoán HCTH đã được điều trị với một đợt corticoide sau khi ngừng thuốc, bệnh tái phát trở lại, phù gia tăng, xuất hiện protein niệu nhiều trong nước tiểu > 3,5 g / 24giờ

2.1.2.2 Nhóm II:

Hội chứng thận hư bị đề kháng với corticoide, có nghĩa là bệnh nhân đã được chẩn đoán HCTH được điều trị một đợt corticoide liều tấn công thông thường từ 1,5 đến 2 tháng mà protein niệu vẫn còn dai dẵng trong nứơc tiểu > 3,5 g / 24giờ

2.1.2.3 Nhóm III:

Hội chứng thận hư có chống chỉ định với corticoide như: loét dạ dày tá tràng, cao huyết áp, tâm thần

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ:

2.1.3.1 Bệnh nhân có chống chỉ định với Endoxan như là :

- Dị ứng với thuốc

- Suy tủy

- Viêm bàng quang xuất huyết

- Phụ nữ có thai và cho con bú

- Giảm bạch cầu

2.1.4 Địa điểm nghiên cứu :

Khoa Thận - Cơ xương khớp- Thận nhân tạo phối hợp với Khoa Sinh hóa Bệnh viện Trung ương Huế

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU :

Phối hợp giữa phương pháp thực nghiệm và phương pháp mô tả Mỗi bệnh nhân có Protocol khi nhập viện và trong quá trình điều trị đặt ra một số chi tiết qui định nhằm đáp ứng nội dung của đề tài nghiên cứu

2.2.1.2.Đo huyết áp động mạch:

Dùng phương pháp nghe của Korothoff, máy đo huyết áp đồng hồ ALK2 do Nhật sản xuất Đo ngày một lần lúc bệnh nhân mới vào viện đến lúc bệnh nhân xuất viện, bệnh nhân được đo 2 lần buổi sáng ở tư thế nằm nghỉ thoải mái Theo tổ chức y tế thế giới gọi huyết áp là bình thường khi trị số huyết áp tâm thu là < 140 mm Hg và tâm trương < 90 mmHg

2.2.1.3 Đánh giá phù: Dựa theo các mức độ và các dấu hiệu như sau:

Phù nhiều : - Người bệnh cảm giác nặng nề

2.2.1.4 Đo lượng nước tiểu

Đo lượng nước tiểu 24 giờ, ngày đo lượng nước tiểu bệnh nhân ăn uống bình thường Dụng cụ gồm một bồn dựng nước tiểu và một cốc nhựa có chia

độ để đong: Bình thường nước tiểu từ 1,2 đến 1,3 lít / 24 giờ

- Tìm các dấu hiệu ban đỏ hình cánh bướm ở mặt, và toàn thân

-Tìm dấu hiệu bệnh lý về gan như vàng da vàng mắt, tuần hoàn bàng hệ cửa - chủ, chủ - chủ

- Khám xét hạch ngoại biên, cổ, thượng đòn, nách, bẹn Phát hiện gan lách lớn, u ở ổ bụng

2.2.2 Cận lâm sàng

2.2.2.1 Bilan protit

+ Protein niệu: Bệnh nhân được lấy nước tiểu định lượng protein niệu , trước đó bệnh nhân ăn uống bình thường Lấy 3 ml nước tiểu để xét nghiệm định lượng bằng máy tự động BM - Hitachi 704 của Nhật sản xuất

- Giá trị bình thường : protein niệu âm tính

Mỗi bệnh nhân được định lượng protein trong nước tiểu trước điều trị, mỗi tuần một lần và lần cuối trước khi cho xuất viện :

Lần thứ nhất trước khi điều trị Endoxan

Tiếp đó mỗi tuần một lần

Lần cuối trước khi cho ra viện

+ Protit máu toàn phần: Làm một lần trước khi điều trị với Endoxan

với mục đích là để chẩn đoán

- Phương pháp: lấy máu định lượng

- Tiến hành : Trên máy tự động 704 Hitachi của Nhật sản xuất

- Kết quả bình thường protit toàn phần là : 60-80 g/l

+ Điện di protit máu : Làm một lần trước khi điều trị Endoxan

- Phương pháp : Điện di vùng (điện di trên chất giá )

- Nguyên tắc : Protide huyết thanh dưới ảnh hưởng của điện trường sẽ chuyển động có hướng Trong cùng một điều kiện điện di, tốc độ di chuyển của các phân tử mang điện phụ thuộc khả năng tích điện, cấu trúc và hình dạng phân tử của chúng sau một thời gian điện di các thành phần của protein

sẽ tách ra 5 thành phần riêng rẽ và chúng ta có thể dêî dàng phát hiện

Kết quả giá trị bình thường:

 Albumin : 35 - 45 g/l

 Globulin :  = 2,5-5,5%

2 = 7-12%

- Phương pháp Jaffe

- Nguyên tắc : Créatinin tạo thành một phản ứng hợp màu với dung dịch picrate trong dung dịch kiềm

- Tiến hành trên máy tự động 704-Hitachi của Nhật sản xuất

- Kết quả giá trị bình thường creatinin máu : < 115 mol /l

Ở đây chúng tôi không tính Clearance Créatinine theo phương pháp cổ điển : Lấy nước tiểu 24 giờ tính thể tích nước tiểu / 1 phút

Lấy máu định lượng Créatinin :

Hoặc công thức Cockroft Gault :

mol/l mau/

Creatinine

x 0,814

kg P

x ) (140



tuoi



Đối với phụ nữ x 0,85 [23]

Đa số bệnh nhân vào viện đều phù do đó việc xác định cân nặng trước

đó cũng rất khó, vì vậy chúng tôi không tính mức độ suy thận theo Clearance

mà ở đây chỉ dựa vào chỉ số Créatinin máu [9][54]