Nghiên cứu áp dụng DAS 28 CRP trong xác định mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp

ĐẶT VẤN ĐỀViêm khớp dạng thấp (VKDT) là một trong các bệnh hay gặp nhất trong các bệnh lý xương khớp với tổn thương cơ bản là tình trạng viêm không đặc hiệu mạn tính màng hoạt dịch của các khớp. VKDT là một bệnh tự miễn dịch 3, diễn biến mạn tính xen kẽ các giai đoạn tiến triển cấp tính. Trong các giai đoạn tiến triển cấp tính bệnh nhân thường sưng đau nhiều khớp, hạn chế vận động dẫn tới hậu quả là dính và biến dạng khớp 2. Việc xác định giai đoạn tiến triển hay mức độ hoạt động bệnh có ý nghĩa rất quan trọng giúp cho thầy thuốc có kế hoạch điều trị chỉ định phương pháp điều trị nhằm kiểm soát kịp thời giai đoạn tiến triển tránh để lại hậu quả tổn thương xương khớp và tàn phế cho người bệnh 1.Từ năm 1983 thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh (Disease Acivity Score DAS) đã được biết đến trong một thử nghiệm lâm sàng của Van Riel 9. Đến năm 1990 đã có nhiều nghiên cứu xây dựng công thức toán học để xác định mức độ hoạt động bệnh DAS dựa trên các biến số: thời gian cứng khớp buổi sáng, số khớp sưng, số khớp đau, xác định mức độ đau theo thang điểm VAS (Visual Analogue Scale VAS) 34.Năm 1995, Hội thấp khớp học Châu Âu (EULAR) và Hội thấp khớp học Mỹ (ACR) đã thành lập và áp dụng công thức xác định mức DAS 28 trong đó sử dụng 28 khớp, thang điểm VAS và tốc độ lắng máu giờ đầu. Tuy nhiên tốc độ lắng máu giờ đầu mặc dù là một chỉ số phản ứng mức độ viêm của bệnh nhưng chỉ số này còn bị ảnh hưởng bởi các yêú tố khác như tuổi, giới, tình trạng thiếu máu hoặc nồng độ protein huyết tương, và thay đổi giá trị của tốc độ máu lắng giờ đầu (TĐLM) thường chậm hơn so với tiến triến lâm sàng của bệnh VKDT 56.Năm 2008 nhiều tác giả trên thế giới đã dần áp dụng nồng độ protein C phản ứng (C reactive protein CRP) trong huyết thanh bệnh nhân VKDT làm biến số thay thế tốc độ lắng máu giờ đầu và đã được ACR công nhận vì CRPlà một trong những yếu tố của pha viêm cấp tính, hơn nữa xác định nồng độ CRP là một trong những xét nghiệm thường xuyên được sử dụng trong thực hành lâm sàng và được làm cấp, cho kết quả nhanh trong khi xét nghiệm TĐLM thì không có ưu điểm này. Mặt khác nồng độ CRP huyết thanh nhạy cảm hơn với những thay đổi ngắn hạn trong giai đoạn tiến triển của bệnh hơn là tốc độ lắng máu 9. Từ đó DAS 28 CRP không những được áp dụng để đánh giá mức độ hoạt động của bệnh VKDT mà còn được áp dụng để đánh giá mức độ cải thiện của hoạt đông bệnh trước và sau điều trị VKDT. Rất nhiều kết quả nghiên cứu lâm sàng đặc biệt là các thử nghiệm sử dụng các thuốc sinh học các tác giả đều thấy rằng chỉ số DAS 28 CRP có giá trị và tiện lợi trên thực hành lâm sàng hơn so với DAS 28 TĐLM 36.Tại Việt Nam, một số tác giả như Lê Thị Hải Hà (2006), Nguyễn Thị Thanh Mai (2006), Lê Thị Liễu (2008), Bùi Việt Quý (2009) đã áp dụng DAS 28 TĐLM để xác định mức độ hoạt động bệnh, nhưng chưa có nghiên cứu nào áp dụng chỉ số DAS 28 CRP vào xác định mức độ hoạt động cũng như theo dõi đáp ứng điều trị bệnh VKDT. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu áp dụng DAS 28 CRP trong xác định mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp” nhằm 2 mục tiêu:1. Áp dụng chỉ số DAS 28 CRP vào xác định mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp.2. Bước đầu xác định giá trị chỉ số DAS 28 CRP so với DAS 28 TĐLM và một số chỉ số đánh giá khác theo tiêu chuẩn EULAR 2000.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Hà Nội; Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, khoa Cơ xương khớp, khoa Y học cổ truyền - Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Trần Thị Minh Hoa

phó trưởng khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai, người đã hết lòng dạy bảo, dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này

Với tất cả lòng kính trọng, tôi gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS

Nguyễn Thị Ngọc Lan phó trưởng bộ môn Nội Trường Đại học Y Hà Nội,

Trưởng khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai, người thầy đã tận tình chỉ bảo và đóng góp những ý kiến quý báu để hoàn thành luận văn

Tôi vô cùng biết ơn PGS.TS Nguyễn Vĩnh Ngọc, TS Nguyễn Văn

Hùng - khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai, những người đã tận tình

hướng dẫn, dìu dắt tôi thực hành lâm sàng hằng ngày trong suốt thời gian học tập và góp ý cho tôi hoàn thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn tới các thầy, cô trong Hội đồng bảo vệ luận văn đã cho tôi nhiều ý kiến quý báu để hoàn thiện luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô trong Bộ môn Nội Trường Đại học

Y Hà Nội đã hết lòng dạy dỗ, chỉ bảo tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các bác sỹ, điều dưỡng khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai, những người đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để tôi có thể hoàn thành luận văn

Tôi cũng xin vô cùng biết ơn bạn bè, đồng nghiệp luôn là những người động viên, khích lệ và ủng hộ nhiệt thành, giúp tôi vượt qua mọi khó khăn trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Cuối cùng, tôi xin dành những tình cảm yêu quý và biết ơn nhất tới những người thân trong gia đình đã hết lòng vì tôi trong cuộc sống và học tập

Hà Nội, ngày 01 tháng 11 năm 2011

BS Hoàng Trung Dũng

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình khoa học nào Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Hoàng Trung Dũng

DAS 28 Disease activity score

DAS 28-TĐLM DAS 28 sử dụng tốc độ lắng máu

DAS 28 - CRP DAS 28 sử dụng protein C phản ứng

DMARD'S Disease Modifying Anti - Rheumatic Drugs (Thuốc chống thấp làm thay đổi tình trạng bệnh)

Hb Hemoglobin

HĐ Hoạt động

HT Huyết thanh

EULAR European League Agains Rheumatism

(Hội thấp khớp học châu âu)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 15

1.1 ĐẠI CƯƠNG BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 15

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu 15

1.1.2 Dịch tễ học 15

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT 16

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng 17

1.1.5 Các triệu chứng cận lâm sàng 20

1.1.6 Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp 24

1.2 ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 24

1.2.1 Nguyên tắc điều trị 24

1.2.2 Chống viêm 25

1.2.3 Giảm đau 26

1.2.4 Nhóm thuốc chống thấp khớp có tác dụng chậm - DMARD’s 26

1.3 CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN CỦA BỆNH 28

1.3.1 Thời gian cứng khớp buổi sáng 28

1.3.2 Số khớp sưng, số khớp đau 28

1.3.3 Xác định mức độ đau theo VAS 28

1.3.4 Chỉ số Ritchie 29

1.4 ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG BỆNH 30

1.4.1 Vài nét lịch sử chỉ số hoạt động bệnh (DAS) cổ điển 30

1.4.2 Công thức DAS 28 sử dụng tốc độ lắng máu 30

1.4.3 Công thức DAS 28 sử dụng protein C phản ứng 33

1.4.4 Tiêu chí đánh giá chỉ số DAS 28 trong điều trị 36

1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ DAS 28 - CRP 37

1.5.1 Trên thế giới 37

1.5.2 Tại Việt Nam 40

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42

2.1 ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU 42 U 2.2 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 42 U 2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 42

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 42

2.2.3 Số lượng bệnh nhân 43

2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43 U 2.3.1 Loại hình nghiên cứu 43

2.3.2 Các biến số trong nghiên cứu 43

2.3.3 Phương pháp thu thập biến số 43

2.3.4 Các tiêu chuẩn dung trong nghiên cứu 48

2.4 XỬ LÝ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 48 U Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 50

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 50 U 3.1.1 Đặc điểm chung 50

3.1.1.1 Tuổi 50

3.1.1.3 Thời gian mắc bệnh 51

3.1.2 Đặc điểm lâm sàng theo chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh ở hai thời điểm nghiên cứu trước và sau điều trị 10 ngày 52

3.1.3 Đặc điểm xét nghiệm theo chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh ở hai thời điểm nghiên cứu trước và sau điều trị 10 ngày 56

3.2 ÁP DỤNG CHỈ SỐ DAS 28 - CRP VÀO XÁC ĐỊNH MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 57

3.2.1 DAS 28 sử dụng protein C phản ứng 57

3.2.2 DAS 28 sử dụng tốc độ lắng máu 58

3.3 MỨC ĐỘ CẢI THIỆN HOẠT ĐỘNG BỆNH THEO EULAR DỰA VÀO DAS 28 - CRP VÀ DAS 28 - TĐLM 60

3.3.1 Hiệu số DAS 28 - CRP và DAS 28 - TĐLM 60

3.3.2 Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28 - CRP và DAS 28 - TĐLM 61

3.3.3 Mối liên quan CRP và TĐLM 62

3.3.4 Mối liên quan DAS 28 - CRP và DAS 28 - TĐLM 64

3.4 GIÁ TRỊ DAS 28 - CRP SO SÁNH VỚI DAS 28 - TĐLM VÀ CÁC CHỈ SỐ NGHIÊN CỨU 66 3.4.1 Mối liên quan DAS 28-CRP và DAS 28 - TĐLM với các chỉ số 66

3.4.2 Mối liên quan DAS 28 - CRP và DAS 28 - TĐLM với TGCKBS

và Ritchie 67

Chương 4: BÀN LUẬN 71

4.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 71 U

4.1.1 Đặc điểm chung 71 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng theo chỉ số đánh giá hoạt động bệnh ở hai thời

điểm nghiên cứu trước và sau điều trị 10 ngày 73 4.1.3 Đặc điểm xét nghiệm theo chỉ số đánh giá hoạt động bệnh ở hai

thời điểm nghiên cứu trước và sau điều trị 10 ngày 77 4.2 ÁP DỤNG CHỈ SỐ DAS 28 - CRP VÀO XÁC ĐỊNH MỨC ĐỘ

HOẠT ĐỘNG BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 78 4.2.1 DAS 28 sử dụng protein C phản ứng 78 4.2.2 DAS 28 sử dụng tốc độ lắng máu 79 4.3 MỨC ĐỘ CẢI THIỆN HOẠT ĐỘNG BỆNH THEO EULAR DỰA VÀO DAS 28 - CRP VÀ DAS 28 - TĐLM 80 4.3.1 Hiệu số DAS 28 - CRP và DAS 28 - TĐLM 80 4.3.2 Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28 -

CRP và DAS 28 - TĐLM 81 4.3.3 Mối liên quan CRP và TĐLM 82 4.3.4 Mối liên quan DAS 28 - CRP và DAS 28 - TĐLM 83 4.4 GIÁ TRỊ CỦA DAS 28 - CRP SO SÁNH VỚI DAS 28 - TĐLM VÀ CÁC CHỈ SỐ NGHIÊN CỨU 83 U

4.4.1 Mối liên quan DAS 28 - TĐLM và DAS 28 - CRP với các chỉ số 83 4.4.2 Mối liên quan DAS 28 - CRP và DAS 28 - TĐLM với TGCKBS

và Ritchie 85

KẾT LUẬN 87 KIẾN NGHỊ 89 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo thời gian mắc bệnh 51

Bảng 3.2: Thời gian CKBS trung bình 52

Bảng 3.3: Phân bố bệnh nhân theo TGCKBS 53

Bảng 3.4: Số khớp sưng, số khớp đau trung bình 53

Bảng 3.5: Chỉ số Ritchie trung bình 55

Bảng 3.6: Phân bố bệnh nhân theo điểm Ritchie 55

Bảng 3.7: Điểm VAS trung bình 55

Bảng 3.8: Xét nghiệm tốc độ lắng máu 56

Bảng 3.9: Xét nghiệm CRP 57

Bảng 3.10: Chỉ số DAS 28 - CRP trung bình 57

Bảng 3.11: Chỉ số DAS 28 - TĐLM trung bình 58

Bảng 3.12: Hiệu số DAS 28 - CRP và DAS 28 - TĐLM 60

Bảng 3.13: Mối liên quan DAS 28 - CRP với tuổi, giới, hemoglobin, protein huyết thanh 66

Bảng 3.14: Mối liên quan DAS 28 - TĐLM với tuổi, giới, hemoglobin, protein huyết thanh 66

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi 50

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới tính 51

Biểu đồ 3.3 Phân bố vị trí khớp viêm tại thời điểm khởi phát 52

Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân theo số khớp sưng, số khớp đau 54

Biểu đồ 3.5 Phân bố bệnh nhân theo thang điểm VAS 56

Biểu đồ 3.6 Phân bố bệnh nhân theo chỉ số DAS 28 - CRP 58

Biểu đồ 3.7 Phân bố bệnh nhân theo chỉ số DAS 28 - TĐLM 59

Biểu đồ 3.8 Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28 - CRP và DAS 28 - TĐLM 61

Biểu đồ 3.9 Mối liên quan CRP và TĐLM ngày đầu tiên 62

Biểu đồ 3.10 Mối liên quan CRP và TĐLM ngày thứ 10 63

Biểu đồ 3.11 Mối liên quan DAS 28 - CRP và DAS 28 - TĐLM ngày 1 64

Biểu đồ 3.12 Mối liên quan DAS 28 - CRP và DAS 28 - TĐLM ngày 10 65

Biểu đồ 3.13 Mối liên quan DAS 28 - CRP với TGCKBS 67

Biểu đồ 3.14 Mối liên quan DAS 28 - TĐLM với TGCKBS 68

Biểu đồ 3.15 Mối liên quan DAS 28 - CRP với chỉ số Ritchie 69

Biểu đồ 3.16 Mối liên quan DAS 28 - TĐLM với chỉ số Ritchie 70

DANH MỤC SƠ ĐỒ, HÌNH

Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của VKDT 17

Hình 1.1: Bàn tay bệnh nhân VKDT 18

Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương x quang bàn tay BN VKDT 23

Hình 1.3: Vị trí 28 khớp trong công thức DAS 28 32

Hình 2.1: Máy tính chỉ số DAS 28 - TĐLM và DAS 28 - CRP 47

Hình 2.2: Bảng tính DAS theo trương trình cài sẵn 47

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một trong các bệnh hay gặp nhất trong các bệnh lý xương khớp với tổn thương cơ bản là tình trạng viêm không đặc hiệu mạn tính màng hoạt dịch của các khớp VKDT là một bệnh tự miễn dịch [3], diễn biến mạn tính xen kẽ các giai đoạn tiến triển cấp tính Trong các giai đoạn tiến triển cấp tính bệnh nhân thường sưng đau nhiều khớp, hạn chế vận động dẫn tới hậu quả là dính và biến dạng khớp [2] Việc xác định giai đoạn tiến triển hay mức độ hoạt động bệnh có ý nghĩa rất quan trọng giúp cho thầy thuốc có kế hoạch điều trị chỉ định phương pháp điều trị nhằm kiểm soát kịp thời giai đoạn tiến triển tránh để lại hậu quả tổn thương xương khớp và tàn phế cho người bệnh [1]

Từ năm 1983 thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh (Disease Acivity Score - DAS) đã được biết đến trong một thử nghiệm lâm sàng của Van Riel [9] Đến năm 1990 đã có nhiều nghiên cứu xây dựng công thức toán học để xác định mức độ hoạt động bệnh DAS dựa trên các biến số: thời gian cứng khớp buổi sáng, số khớp sưng, số khớp đau, xác định mức độ đau theo thang điểm VAS (Visual Analogue Scale - VAS) [34]

Năm 1995, Hội thấp khớp học Châu Âu (EULAR) và Hội thấp khớp học Mỹ (ACR) đã thành lập và áp dụng công thức xác định mức DAS 28 trong đó sử dụng 28 khớp, thang điểm VAS và tốc độ lắng máu giờ đầu Tuy nhiên tốc độ lắng máu giờ đầu mặc dù là một chỉ số phản ứng mức độ viêm của bệnh nhưng chỉ số này còn bị ảnh hưởng bởi các yêú tố khác như tuổi, giới, tình trạng thiếu máu hoặc nồng độ protein huyết tương, và thay đổi giá trị của tốc độ máu lắng giờ đầu (TĐLM) thường chậm hơn so với tiến triến lâm sàng của bệnh VKDT [56]

Năm 2008 nhiều tác giả trên thế giới đã dần áp dụng nồng độ protein C phản ứng (C reactive protein - CRP) trong huyết thanh bệnh nhân VKDT làm biến số thay thế tốc độ lắng máu giờ đầu và đã được ACR công nhận vì CRP

là một trong những yếu tố của pha viêm cấp tính, hơn nữa xác định nồng độ CRP là một trong những xét nghiệm thường xuyên được sử dụng trong thực hành lâm sàng và được làm cấp, cho kết quả nhanh trong khi xét nghiệm TĐLM thì không có ưu điểm này Mặt khác nồng độ CRP huyết thanh nhạy cảm hơn với những thay đổi ngắn hạn trong giai đoạn tiến triển của bệnh hơn

là tốc độ lắng máu [9] Từ đó DAS 28 - CRP không những được áp dụng để đánh giá mức độ hoạt động của bệnh VKDT mà còn được áp dụng để đánh giá mức độ cải thiện của hoạt đông bệnh trước và sau điều trị VKDT Rất nhiều kết quả nghiên cứu lâm sàng đặc biệt là các thử nghiệm sử dụng các thuốc sinh học các tác giả đều thấy rằng chỉ số DAS 28 - CRP có giá trị và tiện lợi trên thực hành lâm sàng hơn so với DAS 28 - TĐLM [36]

Tại Việt Nam, một số tác giả như Lê Thị Hải Hà (2006), Nguyễn Thị Thanh Mai (2006), Lê Thị Liễu (2008), Bùi Việt Quý (2009) đã áp dụng DAS

28 - TĐLM để xác định mức độ hoạt động bệnh, nhưng chưa có nghiên cứu nào áp dụng chỉ số DAS 28 - CRP vào xác định mức độ hoạt động cũng như theo dõi đáp ứng điều trị bệnh VKDT Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài:

“Nghiên cứu áp dụng DAS 28 - CRP trong xác định mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp” nhằm 2 mục tiêu:

1 Áp dụng chỉ số DAS 28 - CRP vào xác định mức độ hoạt động bệnh viêm khớp dạng thấp

2 Bước đầu xác định giá trị chỉ số DAS 28 - CRP so với DAS 28 - TĐLM và một số chỉ số đánh giá khác theo tiêu chuẩn EULAR 2000

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐẠI CƯƠNG BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

1.1.1 Lịch sử nghiên cứu

VKDT là một bệnh toàn thân có biểu hiện viêm mạn tính màng hoạt dịch khớp mà nguyên nhân chưa được biết rõ Đặc điểm lâm sàng chủ yếu của bệnh là tình trạng viêm mạn tính của các khớp ngoại biên, trong đó hay gặp nhất là khớp cổ tay (90%), bàn ngón tay (70%) và khớp đốt gần ngón tay (80%), và thường biểu hiện trong giai đoạn sớm của bệnh [9], [11]

Bệnh VKDT đã được biết đến từ lâu Garrod đề ra thuật ngữ viêm khớp dạng thấp năm 1858 Waaler (1940) và Rose (1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu [3] Steinbroker lần đầu tiên đưa

ra tiêu chuẩn đánh giá tổn thương khớp trong VKDT trên Xquang năm 1949 Năm 1958 Hội Thấp khớp học Mỹ (American College of Rheumatology - ACR)

đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VKDT (ACR 1958) gồm 11 tiêu chuẩn dựa vào lâm sàng, hình ảnh Xquang, mô bệnh học màng hoạt dịch và huyết thanh Đến năm 1987, hội này đã thống nhất cải tiến tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT gồm 7 tiêu chuẩn (ACR 1987) mà hiện nay vẫn được ứng dụng trên lâm sàng [3]

1.1.2 Dịch tễ học

Bệnh VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số [1] Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số và 20% các bệnh về khớp [3] Bệnh thường gặp ở nữ giới với tỷ lệ nữ/nam thay đổi từ 2,5 đến 1 [2] Trong nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai từ

1991 - 2000, bệnh VKDT chiếm tỷ lệ 21,94% trong đó nữ chiếm 92,3%, lứa tuổi chiếm đa số là từ 36 - 65 (72,6%) Bệnh có tính chất gia đình trong một số trường hợp [4]

1.1.3 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh VKDT

- Yếu tố di truyền: Từ lâu người ta đã nhận thấy bệnh VKDT có tính chất gia đình.Trong những năm gần đây có nhiều công trình nghiên cứu nói lên mối liên quan giữa bệnh VKDT và yếu tố kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA DR4 Có khoảng 60 - 70% bệnh nhân VKDT mang yếu tố này, trong khi ở người bình thường chỉ có 15% [3]

tế bào viêm Sau một thời gian hiện tượng phù nề được thay bằng quá trình tăng sinh và phì đại của các hình lông và lớp liên bào phủ Các hình lông của màng hoạt dịch tăng sinh và phì đại sẽ phát triển xâm lấn sau vào đầu xương phần dưới sụn khớp gây nên các thương tổn ở phần này Hậu quả của quá trình viêm tiến triển này là tổ chức xơ phát triển thay thế tổ chức viêm, dẫn đến tình trạng dính và biến dạng khớp Có hai loại đáp ứng miễn dịch là miễn

dịch dịch thể và miễn dịch tế bào Đây là nguyên nhân chính giải phóng ra các enzym gây phản ứng viêm và phá hủy khớp [9]

Sơ đồ 1.1: Cơ chế bệnh sinh của VKDT [9]

1.1.4 Triệu chứng lâm sàng

Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt cấp tính Trong đợt cấp tính thường

sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu hiện nội tạng [3],[1]

• Biểu hiện tại khớp:

Vị trí khớp tổn thương thường gặp nhất là các khớp ngón gần, bàn

ngón, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên Một số nghiên cứu cho thấy tại Việt Nam, các khớp xuất hiện tổn thương sớm nhất là khớp cổ tay (50 - 60%), khớp bàn ngón tay, khớp gối gặp với tỷ lệ tương đương là 10 - 15% Những khớp như khớp vai, khớp khuỷu hiếm khi gặp ở giai đoạn khởi phát đầu tiên (2,4%).[9]

(BN Nguyễn Thị X, 53 tuổi, vv 22/04/2011)

Hình 1.1: Bàn tay bệnh nhân VKDT

Tại thời điểm toàn phát, các vị trí khớp viêm thường gặp là: khớp cổ tay (80 - 100%), khớp bàn ngón (70 - 85%), khớp đốt ngón gần (70 - 75%), khớp gối (55 - 75%), khớp cổ chân (40 - 75%), khớp khuỷu (20 - 50%), khớp vai (2,4 - 60%) Đôi khi có tổn thương khớp háng Khớp viêm thường đối xứng hai bên Bệnh chỉ bị tổn thương tại cột sống cổ, có thể gây hủy xương, dẫn đến các di chứng thần kinh (biểu hiện ở giai đoạn muộn và hiếm gặp)

Tính chất khớp tổn thương: trong các giai đoạn tiến triển, các khớp

sưng đau, nóng, ít khi đỏ Đau kiểu viêm Các khớp ngón gần thường có dạng hình thoi Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng Trong các đợt tiến triển,

dấu hiệu cứng khớp buổi sáng này thường kéo dài trên một giờ Thời gian này ngắn hoặc dài tuỳ theo mức độ viêm [4]

Nếu bệnh nhân được điều trị đúng cách khi chức năng khớp chưa bị tổn thương, chức năng khớp có thể bảo tồn Nếu không điều trị, bệnh nhân sẽ có nhiều đợt tiến triển liên tiếp, hoặc sau một thời gian diễn biến mạn tính, các khớp nhanh chóng bị biến dạng như bàn tay gió thổi, cổ tay hình lưng lạc đà, ngón tay hình cổ cò, ngón tay của người thợ thùa khuyết, ngón gần hình thoi, các khớp ngón biến dạng, đứt gân duỗi ngón tay (thường gặp gân ngón tay 4,5) gan bàn chân tròn, ngón chân hình vuốt thú Các khớp bị huỷ hoại như vậy sẽ khiến bệnh nhân nhanh chóng trở thành tàn phế Giai đoạn muộn, thường tổn thương các khớp vai, háng Có thể tổn thương cột sống cổ, gây những biến chứng về thần kinh (có thể liệt tứ chi)

• Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp:

Hạt dưới da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules)

Có thể có một hoặc nhiều hạt Vị trí xuất hiện của hạt này thường ở trên xương trụ gần khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh các khớp nhỏ

ở bàn tay Tính chất của hạt, chắc, không di động, không đau, không bao giờ

vỡ Về mặt mô bệnh học: trung tâm là hoại tử dạng tơ huyết, xung quanh xâm nhập các tế bào viêm (lympho, tương bào, tổ chức xơ) Các bệnh nhân ở Việt Nam ít gặp các hạt này (chỉ khoảng 4% số bệnh nhân có hạt dưới da) [9],[3]

Viêm mao mạch

Biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan chân tay, hoặc các tổn thương hoại

tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi; hoặc tắc mạch lớn thực sự gây hoạt thư Triệu chứng này báo hiệu tiên lượng nặng

Gân, cơ, dây chằng và bao khớp

Các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động Có thể gặp triệu chứng viêm gân (thường gặp gân Achille), đôi khi có đứt gân (thường gặp ngón tay gần của ngón

tay thứ 4, 5) Các dây chằng có thể co kéo hoặc lỏng lẻo Thường gặp kén khoeo chân (kén Baker), kén này có thể thoát xuống các cơ cẳng chân

Biểu hiện nội tạng

Các biểu hiện nội tạng (phổi, viêm màng phổi, cơ tim, van tim, màng ngoài tim ) hiếm gặp, thường xuất hiện trong các đợt tiến triển

Triệu chứng khác

Hội chứng thiếu máu: bệnh nhân thường bị thiếu máu Có nhiều

nguyên nhân gây thiếu máu ở bệnh nhân VKDT: có thể có đặc điểm của thiếu máu do quá trình viêm mạn tính; hoặc thiếu máu do xuất huyết đường tiêu hoá gây nên bởi các thuốc corticoid hoặc thuốc chống viêm không steroid; hoặc do suy tủy xương (gây nên bởi các thuốc nhóm DMARD'S như methotrexat)

Hiện tượng rối loạn thần kinh thực vật biểu hiện ở các cơn bốc hoả, thay đổi tính tình cũng thường gặp

Các biểu hiện hiếm gặp: hội chứng đường hầm cổ tay, cổ chân do tổn

thương dây chằng; hủy khớp trong bệnh viêm khớp dạng thấp; viêm mống mắt; nhiễm bột ở thận đôi khi cũng gặp

1.1.5 Các triệu chứng cận lâm sàng

1.1.5.1 Hội chứng viêm sinh học

Trong các bệnh thấp khớp học nói chung và VKDT nói riêng, có hội chứng viêm sinh học, do xuất hiện các protein của quá trình viêm Hội chứng viêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau:[1], [3]

- Tốc độ lắng máu: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi của

tốc độ lắng máu phụ thuộc tình trạng viêm khớp ( xem chi tiết ở phần sau)

- Tăng các protein viêm: fibrinogen, ferritin, protein C phản ứng

(CRP), ( xem chi tiết ở phần sau)

- Hội chứng thiếu máu: thiếu máu thường gặp trong quá trình viêm mạn tính Giai đoạn đầu có thể biểu hiện bởi tình trạng thiếu máu hồng cầu bình thường Giai đoạn muộn hơn biểu hiện bởi tình trạng thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ Thường kèm theo triệu chứng giảm sắt huyết thanh, tăng ferritin, và tình trạng thiếu máu không đáp ứng với điều trị sắt song được cải

thiện khi điều trị viêm khớp

1.1.5.2 Xét nghiệm miễn dịch

Yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor): Năm 1940 Waaler và Rose

(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngừng kết hồng cầu cừu,

do đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor) mang tên hai tác giả này: phản ứng Waaler - Rose và/hoặc latex Ngày nay có rất nhiều phương pháp định tính và định lượng RF, xong chủ yếu dùng phương pháp hấp thụ miễn dịch, ngưng kết hạt latex, hoặc quang kế miễn dịch Đánh giá kết quả: 50 - 75% bệnh nhân VKDT có RF (+) [4]

Kháng thể kháng CCP (anti - cyclic citrulinated peptide antibodies, anti - CCP): Citruline được tạo thành từ acid amin arginine, sau khi đã loại bỏ

nhóm amin Người ta tìm thấy ở nhiều bệnh nhân VKDT có kháng thể kháng lại các peptid chứa citruline Anti - CCP được chỉ định khi trên lâm sàng nghi ngờ có VKDT và ở những bệnh nhân đã có chẩn đoán VKDT, anti - CCP

được dùng như một yếu tố để tiên lượng bệnh Phương pháp: ELISA là phương pháp được sử dụng phổ biến nhất Đánh giá kết quả: Độ nhậy của của

anti - CCP trong VKDT khoảng từ 40 - 70%, nhưng độ dặc hiệu có thể cao tới 98%, nhất là khi sử dụng những bộ test thế hệ mới (như CCP - 2) Ở những bênh nhân có viêm khớp chưa rõ ràng, kháng thể kháng CCP dương tính là một yếu tố tiên đoán quan trọng đối với bệnh VKDT; 90% những bệnh nhân này sẽ tiến triển thành VKDT trong vòng 3 năm Những bênh nhân có anti-CCP dương tính đa số cũng sẽ có RF dương tính Những bệnh nhân VKDT có

mặt đồng thời cả RF và anti - CCP thường có tiên lượng xấu hơn về chức

năng vận động và tổn thương trên x quang [4] Các nghiên cứu năm 2009 cho

thấy các bệnh nhân có dương tính với một hoặc cả hai kháng thể RF và/hoặc Anti - CCP có đáp ứng tốt với trị liệu sử dụng thuốc kháng tế bào B

(Ritucimab) [14]

1.1.5.3 Chẩn đoán hình ảnh

Hiện nay có rất nhiều phương pháp chẩn đoán hình ảnh được áp dụng

để đánh giá các tổn thương khớp trong bệnh viêm khớp dạng thấp như Xquang quy ước, siêu âm, cộng hưởng từ Trong bệnh viêm khớp dạng thấp

có các tổn thương sau:

Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp: tình trạng này là do hậu quả của

viêm bao hoạt dịch cấp Lúc đầu các mạch máu xung huyết, phù bao hoạt dịch, lắng đọng fibrin, tập trung bạch cầu lympho và tương bào Về sau xuất

hiện dày màng hoạt dịch và tràn dịch khớp

Mất chất khoáng phần đầu xương cạnh khớp: gây ra do ít vận động và

xung huyết từng vùng xương, có thể còn có vai trò của các cytokin viêm Biểu hiện của mất chất khoáng đầu xương là các bè xương thô, vỏ xương trở nên

mỏng và xương tăng thấu quang

Tổn thương bào mòn xương (erosion): là những tổn thương dạng

khuyết xuất hiện tại bờ rìa khớp, bề mặt khớp, hoặc tổn thương dạng giả nang (hình hốc trong xương) Tổn thương bào mòn xương được coi là tổn thương đặc hiệu trong bệnh VKDT, là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR

Tổn thương này phát hiện được trên cộng hưởng từ, Xquang và cả trên siêu âm

Hẹp khe khớp: là tình trạng khoảng cách giữa các đầu xương tạo nên

diện khớp bị hẹp lại

Phân loại giai đoạn theo Steinbroker dựa trên mức độ tổn thương Xquang, gồm bốn giai đoạn như sau [3], [9]: Giai đoạn l: Xquang chưa có

thay đổi, chỉ có hình ảnh mất chất khoáng đầu xương Giai đoạn 2: có hình bào mòn xương, hình hốc trong xương, hẹp nhẹ khe khớp Giai đoạn 3: khe khớp hẹp rõ, nham nhở, dính khớp một phần Giai đoạn 4: dính khớp và biến dạng trầm trọng, bán trật khớp, lệch trục khớp

Bào mòn

(Mai Thị S, 66 tuổi, vv 23/08/2011) (Đỗ Thị T, 60 tuổi, vv 17/02/2011)

Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương x quang bàn tay BN VKDT

Cộng hưởng từ khớp tổn thương: từ năm 1996; Ostergaard và Mc

Queen đã tiến hành chụp cộng hưởng từ khớp cổ tay ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp để đánh giá tình trạng viêm màng hoạt dịch [9] Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng hưởng từ còn phát hiện được hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch gây xung huyết từng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm

Siêu âm khớp tổn thương: siêu âm phát hiện dễ dàng tình trạng viêm

màng hoạt dịch, đặc biệt trong đợt tiến triển Siêu âm có thể phát hiện tổn thương viêm màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm của bệnh VKDT, ngoài ra siêu

âm còn phát hiện được hình ảnh bào mòn xương [3], [11]

1.1.6 Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp

Năm 1958, Hội Thấp khớp học Mỹ (American College of Rheumatology -ACR) đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VKDT(ACR 1958) gồm 11 yếu tố dựa vào lâm sàng, hình ảnh Xquang, mô bệnh học màng hoạt dịch và huyết thanh Đến năm 1987, hội này đã thống nhất cải tiến tiêu chuẩn chẩn đoán gồm 7 yếu tố (ACR 1987) mà hiện nay vẫn được ứng dụng rộng rãi trên phạm vi toàn thế giới Tiêu chuẩn ACR - 1987 như sau:

1 Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ

2 Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (hai bên)

3 Trong đó có ít nhất một khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay

4 Có tính chất đối xứng

5 Hạt dưới da

6 Yếu tố dạng thấp huyết thanh (kỹ thuật đạt độ đặc hiệu 95%) dương tính

7 Xquang điển hình ở khối xương cổ tay (hình bào mòn, mất chất khoáng đầu xương)

Thời gian diễn biến của bệnh ít nhất phải 6 tuần

Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong số 7 yếu tố

1.2 ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

1.2.1 Nguyên tắc điều trị

Kết hợp nhiều nhóm thuốc: thuốc điều trị triệu chứng (thuốc chống viêm, thuốc giảm đau) và thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm - DMARD’s

ngay từ giai đoạn đầu của bệnh Các thuốc điều trị có thể phải duy trì nhiều

năm, thậm chí phải dùng thuốc suốt đời theo nguyên tắc số nhóm thuốc và

liều thuốc tối thiểu có hiệu quả Riêng corticoid thường chỉ sử dụng trong

1.2.2 Chống viêm

A, Glucocorticoid

- Nguyên tắc: dung liều tấn công, ngắn ngày để tránh hủy khớp và tránh phụ thuộc thuốc Đến khi đạt hiệu quả, giảm liều dần, thay thế bằng thuốc chống viêm không steroid

- Liều:

+ Giai đoạn tiến triển nặng (có tổn thương nội tạng như tràn dịch màng tim, màng phổi, sốt…) thường truyền tĩnh mạch 80 - 125 mg methyl-prednisolon pha trong 250 ml dung dịch NaCl 0.9% trong 3 - 5 ngày lien tiếp Sau đó duy trì bằng đường uống với liều tương đương với prednisolon 1,5 - 2 mg/kg/ngày

+ Giai đoạn tiến triển thông thường: liều 1 - 1,5 mg/kg/ngày Giảm dần 10% mỗi tuần tùy theo triệu trứng lâm sàng và xét nghiệm

+ Giai đoạn tiến triển nhẹ, chỉ sưng đau một vài khớp như khớp cổ tay, khớp gối… có thể tiêm Corticoid tại chỗ Thường dùng Depo - Medrol 40mg tiêm tại chỗ Thủ thuật này chỉ được thực hiện bởi bác sỹ chuyên khoa khớp

và có phòng tiêm đảm bảo vô khuẩn

B, Thuốc chống viêm không steroid

Thuốc chống viêm không steroid (non - steroidal and innammatory tung - NSAID) là thuốc được lựa chọn đầu tiên (trong lúc chờ đợi chẩn đoán xác định), hoặc chỉ định ở giai đoạn khớp viêm mức độ vừa phải Sử dụng

ngay từ đầu hoặc sau khi corticoid đã có hiệu quả Có thể dùng kéo dài khi còn triệu chứng viêm hoặc ngừng khi đã kiểm soát được tình trạng viêm [9]

Lâm sàng thường dùng một trong các thuốc sau: Diclofenac (Voltaren®) 100mg/ngày; Piroxicam (Felden®), (Brexin®) 20mg/ngày; Meloxicam (Mobic®) 7,5mg/ngày, Etoricoxib (Arcoxia®) 90mg/ngày; cần chú

thương gan

B, Methotrexat (Rheumatrex®)

Chỉ định: Hiện nay đây là thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm – DMARD’s hàng đầu được chỉ định đối với VKDT và thấp khớp vẩy nến Liều trung bình: 10 - 20 mg mỗi tuần Chống chỉ định: Hạ bạch cầu, suy gan, thận, tổn thương phổi mạn tính

C, Sulfasalazin (Salazopyrine®)

Thành phần: Kết hợp giữa 5 - aminosalysilic và sulfapyridin

Chỉ định: Do methotrexat là thuốc được lựa chọn hàng đầu, nên chỉ dùng sulfasalazin khi có chống chỉ định đối với methotrexat hoặc được dùng kết hợp với

methotrexat Liều 2-3 gam/ngày Thuốc có nhiều tác dụng phụ như ức chế tủy

xương, gây tan huyết, độc cho thận

D, Cylosporin A (Neolal® Sandimmume)

Chỉ định: Viêm khớp dạng thấp thể nặng, không đáp ứng với methotrexat Cách dùng: Dùng đơn độc hoặc kết hợp với methotrexat Liều 2,5 mg/kg/ngày

không dung nạp với methotrexat hoặc thất bại với các DMARDS khác

Các thuốc điều trị nhằm đích tế bào lympho T

Phương pháp ức chế tế bào TCD4 bao gồm: Sử dụng các kháng thể đơn dòng để tiêu diệt tế bào TCD4, làm suy giảm tế bào TCD4, phương pháp này kém hiệu quả Sử dụng các kháng thể đơn dòng ức chế chức năng của tế bào TCD4 hơn là làm suy giảm tế bào này [28] Trong nhóm này điển hình là Abatacept

Các điều trị nhằm đích các tế bào lympho B

Điều trị đích tế bào B làm giảm viêm khớp theo các cơ chế sau: Giảm sản xuất tự kháng thể, giảm dấu hiệu hoạt hóa xen kẽ của tế bào B và tế bào

T, cản trở trình diện kháng nguyên hoặc sản xuất cytokin ở tế bào B [25]

Thuốc tiêu biểu trong nhóm này là Rituximab Rituximab là một kháng thể đơn dòng ức chế chọn lọc trên tế bào B thông qua các cơ chế gây độc tế bào, tiêu hủy tế bào trung gian, kìm hãm sự phát triển của tế bào B, làm chết

tế bào B Các tác dụng không mong muốn của Rituximab: Đau họng, phát ban

ngứa, nhiễm trùng [25]

F, Các phương pháp khác

Phục hồi chức năng, y học cổ truyền và nước suối khoáng, chỉnh hình

và thay khớp nhân tạo

1.3 CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN TIẾN TRIỂN CỦA BỆNH

VKDT là bệnh diễn biến mạn tính và xen kẽ các giai đoạn tiến triển cấp tính Trong các giai đoạn tiến triển cấp tính thường sưng đau nhiều khớp, dẫn tới hậu quả là dính và biến dạng khớp [2] Chẩn đoán giai đoạn tiến triển bệnh VKDT dựa trên lâm sàng và chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh (DAS 28) bao gồm những đặc điểm sau:

1.3.1 Thời gian cứng khớp buổi sáng

Trong bệnh VKDT, các khớp sưng đau có đặc điểm là kéo dài cả ngày, tăng nhiều về đêm và gần sáng; khi mới ngủ dậy người bệnh thấy khớp có cảm giác cứng, bó chặt khớp, khó vận động Sau một thời gian mới thấy mềm trở lại và dễ vận động hơn Dấu hiệu này hay gặp ở hai bàn tay và khớp gối Thời gian này càng dài thì mức độ hoạt động của bệnh càng nặng Một số tác giả cho rằng thời gian cứng khớp buổi sáng trong giai đoạn tiến triển của bệnh

ít nhất là 45 phút [65]

1.3.2 Số khớp sưng, số khớp đau

Càng nhiều khớp sưng đau thì mức độ hoạt động của bệnh càng nặng Trong giai đoạn tiến triển của bệnh có ít nhất 3 khớp sưng theo tiêu chuẩn EULAR [27], [65]

1.3.3 Xác định mức độ đau theo VAS (thang điểm VAS)

Thang điểm VAS - Visual Analogue Score, là thang điểm đánh giá cường độ đau theo cảm giác chủ quan của BN tại thời điểm nghiên cứu được

lượng hóa Bệnh nhân nhìn vào một thước có biểu diễn các mức độ đau và chỉ vào mức độ đau mà bệnh nhân cảm nhận được tại thười điểm đánh giá Phần mặt sau của thước chia làm 10 vạch, mỗi vạch cách nhau 10 mm, thầy thuốc xác định điểm tương ứng với mức độ đau

Cánh tính điểm: Điểm 0 là không đau

Điểm 100 là đau tối đa Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS theo 3 mức độ đau:

Từ 10 đến 40 (mm): đau nhẹ

Từ 50 đến 60 (mm): đau trung bình

Từ 70 đến 100 (mm): đau nặng

1.3.4 Chỉ số Ritchie

Chỉ số Ritchie được đánh giá như sau: thầy thuốc dùng đầu ngón tay

cái của mình ấn lên trên diện khớp của bệnh nhân với áp lực vừa phải Tổng cộng có 26 vị trí khớp, mỗi vị trí khớp được tính điểm như sau:

0 điểm - Không đau

1 điểm - Đau ít, bệnh nhân nói là thao tác gây đau

2 điểm - Đau vừa, bệnh nhân kêu đau và nhăn mặt

3 điểm - Đau nhiều, đến nỗi bệnh nhân rút chi lại

Kết quả: đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, giai đoạn tiến triển của bệnh từ 9 điểm trở lên [9], [50]

1.3.5 Điểm mức độ hoạt động bệnh: DAS 28

( Sẽ trình bày riêng ở phần sau)

1.4 ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG BỆNH

(DAS 28 - Disease activity score)

1.4.1 Vài nét lịch sử chỉ số hoạt động bệnh (DAS) cổ điển

DAS là thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh đã được biết đến

từ năm 1983 trong một thử nghiệm lâm sàng của Van Riel và áp dụng phổ biến từ những năm 90 [50] Đây là một công thức toán học được đánh giá dựa trên các biến số: số khớp sưng, số khớp đau, tốc độ máu lắng giờ đầu, điểm VAS [57] Với mỗi biến số đứng độc lập cũng có thể phản ánh phần nào mức độ hoạt động bệnh, khi cùng phối hợp với nhau để đánh giá mức độ hoạt động bệnh thì sẽ cho kết quả chính xác hơn Đã có nhiều công thức được áp dụng Ban đầu công thức DAS cổ điển (3 hoặc 4 biến) đếm số lượng khớp sưng đau trên tổng

số 44 khớp, bao gồm các khớp chi trên và chi dưới [56]

Công thức như sau:

DAS = 0.54* (Số khớp đau) + 0.06* (Số khớp sưng)

+ 0.33* Ln (tốc độ lắng máu 1h) + 0.007 VAS

1.4.2 Công thức DAS 28 sử dụng tốc độ lắng máu (DAS 28 - TĐLM)

1.4.2.1 Sơ lược về tốc độ lắng máu ( TĐLM)

Tốc độ lắng máu đã được giới thiệu từ những năm 1920 tại Mỹ [26], là một xét nghiệm thông thường nhất để phát hiện hội chứng viêm Đây là một xét nghiệm cơ bản có thể tiến hành ở bất cứ phòng xét nghiệm nào

Các nhà thấp khớp học đã sứ dụng TĐLM một cách rộng rãi để đánh giá hoạt động của bệnh VKDT và tình trạng viêm nhiễm khác : TĐLM cho phép đánh giá mức độ nặng, nhẹ của viêm Tuy nhiên TĐLM bị ảnh hưởng bởi các yếu tố khác như tuổi, giới, sự thiếu máu, tỉ lệ fibrinogen, globulin miễn dịch và các protein khác [45], [63]

Tốc độ lắng máu tăng sau 24 - 48h viêm nhiễm và TĐLM có thể không trở lại bình thường trong vài tuần Ở Mỹ, có khoảng 70% các nhà thấp khớp học thường sử dụng TĐLM để đánh giá tình trạng viêm

Phương pháp: Đo tốc độ lắng của hồng cầu (mm/h) trong một ống nghiệm chuẩn, phương pháp thường dùng là Westergren Cần lưu ý khi máu

đã được bảo quản quá lâu trước khi xét nghiệm hoặc ống nghiệm chuẩn để nghiêng có thể dẫn đến tăng TĐLM giả tạo

Đánh giá kết quả:

- Bình thường TĐLM (phương pháp Westergren) là 0 - 15 mm/h (nam)

và 0 - 20 mm/h (nữ) TĐLM tăng theo tuổi và có thể lên đến 40 mm/h ở một

số người già bình thường và vì vậy để đánh giá chính xác hơn, TĐLM bình thường nên điều chỉnh theo tuổi, theo công thức thường dùng là:

TĐLM (nam) = Tuổi/2 (mm/h)

TĐLM (nữ) = (Tuổi + 10)/2 (mm/h)

- Trong các bệnh lý viêm, hồng cầu có xu hướng dễ kết tụ với nhau làm tốc

độ lắng của hồng cầu tăng lên, nguyên do có thể là do tăng lượng fibrinogen trong huyết thanh TĐLM còn có thể bị ảnh hưởng bởi số lương và hình thái hồng cầu cũng như nồng độ và đặc tính của một số protein trong huyết thanh

- TĐLM có thể thấp giả tạo trong một số bệnh lý của hồng cầu như bệnh hồng cầu hình liềm, hồng cầu hình cầu

- TĐLM thường tăng trong các bệnh lý viêm, nhiễm khuẩn, cũng như một số bệnh lý ác tính TĐLM thường tăng rất cao trong những bệnh lý gamma globulin đơn dòng như bệnh đa u tủy xương (Kahler) TĐLM cũng có thể tăng trong thiếu máu, hay khi sử dụng một số thuốc, chẳng hạn như các

thuốc hạ cholesterol máu

1.4.2.1 Công thức DAS 28 sử dụng tốc độ lắng máu

Dựa trên cơ sở công thức DAS cổ điển, sau này Prevoo và cộng sự (1995) đã sử dụng 28 khớp bao gồm các khớp chi trên và 2 khớp gối trong nghiên cứu của ông để đánh giá mức độ hoạt động bệnh thay thế cho 44 khớp

đã sử dụng trước đó [53] Đây cũng là những khớp đã được chứng minh thường bị tổn thương trong VKDT 28 khớp trở thành số khớp chuẩn được sử dụng phổ biến trên thế giới để đánh giá mức độ hoạt động bệnh trong VKDT (công thức DAS 28)

Hình 1.3: Vị trí 28 khớp trong công thức DAS 28

Đã có nhiều nghiên cứu so sánh về tính ưu việt của DAS 28 so với DAS cổ điển Smolen và cộng sự đã nghiên cứu trên 735 bệnh nhân VKDT với mục đích so sánh giữa phương pháp đếm 28 khớp và 44 khớp cho thấy đếm 28 khớp là phương pháp đơn giản, dễ thực hiện và đáng tin cậy hơn [56] Nhiều nghiên cứu cũng cho thấy DAS 28 có giá trị dự báo mức độ tàn tật và

tổn thương Xquang tốt hơn so với DAS cổ điển [51], [66]

Công thức DAS 28 có sử dụng tốc độ lắng máu (DAS 28 - TĐLM) tính

như sau: [50]

DAS 28 - TĐLM = 0.56* (Số khớp đau) + 0.28* (Số khớp sưng)

+ 0.014*VAS + 0.70*Ln(Tốc độ lắng máu 1h)

Trong đó: VAS đánh giá của BN hoặc thầy thuốc trên thang nhìn 100 mm

1.4.3 Công thức DAS 28 sử dụng protein C phản ứng (DAS 28-CRP)

1.4.3.1 Vài nét về lịch sử phát hiện protein C phản ứng (CRP):

Từ những năm 1930 Tillett và Francis đã phát hiện trong huyết thanh

BN mắc bệnh viêm phổi một loại protein có khả năng kết tủa với polysaccant

lấy từ vỏ phế cầu C đặt tên là protein C phản ứng Nếu đem protein đó tiêm

cho thỏ một thời gian sau ở thỏ sẽ xuất hiện kháng thể đặc hiệu, kháng thể đó

sẽ kết tủa khi tiếp xúc với huyết thanh của người bình thường Độ kết tủa phụ

thuộc vào nồng độ của protein C phản ứng trong huyết thanh BN

CRP là một protein được tổng hợp trong quá trình viêm và tổn

thương tổ chức [8] CRP có ở người bình thường nồng độ của nó dưới

dạng vết dưới 0,5 mg/dl Có tác giả lại cho rằng CRP không có mặt trong

huyết thanh của người bình thường Ở những BN bị viêm hay nhiễm trùng

nặng CRP có thể tăng lên quá mức 1000 lần CRP được coi là một trong

những chất trong nhóm phản ứng cấp tính, một nhóm gồm nhiều protein

khác nhau như các protein đông máu (fibrinogen, prothrombin), các

protein vận chuyển như haptoglobin, transferin; bổ thể C3, C4, các chất

này tăng lên rất nhanh trong các phản ứng viêm và hoại tử tổ chức, CRP

xuất hiện song song với phản ứng viêm mãn tính

CRP là một α globulin CRP được tạo lên bởi 5 tiểu đơn vị đồng nhất

trong số 206 axit quan với trọng lượng phân tử là 115 kDa (1Da=l,65.10-24gr)

CRP không bị glycosit hoá cũng không bị phosphoryl hoá, CRP là mẫu đầu tiên của dòng họ protein có tên là pentaxin bởi vì hình đĩa năm cạnh của chúng CRP có một vị tử nối phụ thuộc canxi cho phosphorylcholine ở mỗi tiểu đơn vị Có các thụ thể của CRP trên tế bào đơn nhân và tế bào trung tính của người mà qua các thụ thể đó CRP có thể ảnh hưởng đến hoạt hoá tế bào

và đáp ứng thực bào Sự kết gắn của CRP vào glycoprotein xảy ra ở một giới hạn pH chỉ có thể thấy trong cơ thể, trên các tổ chức bị huỷ hoại yếm khí và viêm Trong tình trạng như vậy, CRP có thể kết hợp với glycoprotein như laminin, fibronectin, fibrinogen, các protein này có ở vị trị viêm CRP có chức năng đặc hiệu trong việc làm sạch các chất của nhân từ các tế bào bị huỷ hoại và do đó ngăn chặn sự phát triển của các quá trình tự miễn đối với kháng nguyên nhân Sự tổng hợp CRP xảy ra nhanh chóng sau khi tổn thương tố chức Nồng độ CRP tăng cao có thể phát hiện sớm 4-6 giờ sau tổn thương và mức cao nhất được tìm thấy sau 24 - 72 giờ [51] Gan là nơi tổng hợp CRP Một số tế bào lympho có thể tổng hợp nhưng không bài xuất Intelleukin - 6 được coi là một cytokin đáp ứng rộng rãi với việc gây nên sự tổng hợp CRP

Các kháng thể kháng Interleukin-6 đơn dòng làm giảm rõ rệt mức độ CRP ở các bệnh nhân VKDT đã khẳng định vai trò của các Interleukin-6 Tuy nhiên Interleukin - 6 có thể không hoạt động đơn độc mà hoạt động phối hợp

với các cytokin khác như Interleukin - 1 Sự thanh lọc CRP cho thấy là không

thay đổi trong VKDT Do vậy nồng độ trong máu của CRP được điều hoà duy nhất bởi sự tổng hợp hơn là sự thanh lọc CRP là một protein đáp ứng nhanh

nó có nửa đời sống trong huyết thanh ngắn khoảng 19 giờ [18], và có tỉ lệ dị hoá nhỏ do đó CRP là một chỉ số hiện thời cao của hoạt động bệnh: CRP giữ một vai trò sinh học nhất định và một số đặc tính của CRP đã được xác nhận

ở cả người và một số động vật như cá, gà, chó Các nghiên cứu cho thấy nồng

độ CRP trong huyết thanh sẽ giảm khi quá trình viêm giảm, có nghĩa là kết quả điều trị tốt, bệnh được cải thiện

Rome I.F., Sheldon J và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu so sánh giữa

nồng độ CRP trong huyết thanh và dịch khớp của một vài bệnh khớp bao gồm VKDT, viêm khớp vảy nến, viêm khớp phản ứng, nhận thấy giữa nồng độ

CRP trong huyết thanh và dịch khớp có sự tương quan [66]

Trong một nghiên cứu của Delpuech P và cộng sự cũng nhận thấy có

sự tương quan chặt chẽ giữa nồng độ CRP trong huyết thanh và dịch khớp,

trong dịch khớp nồng độ CRP thấp hơn trong máu

Laihok nhận thấy CRP huyết thanh hiếm khi bị đào thải qua nước tiểu

ở BN thận thoái hoá dạng bột thứ phát (amyloid) và protein niệu [42]

Người ta cũng nhận thấy nồng độ CRP huyết thanh không phụ thuộc vào tuổi và giới [46] Điều này thấy rõ sự khác biệt giữa CRP và tốc độ lắng máu [66]

Phương pháp: CRP thường được đo bằng phương pháp miễn dịch hoặc quang kế laser

Đánh giá kết quả:

- Ở người bình thường khỏe mạnh, CRP thường dưới 0.5 mg/dl

- Tăng CRP mức độ nhẹ đến vừa (1 - 10 mg/dl) thường gặp trong các bệnh lý viêm như VKDT, viêm động mạch tế bào khổng lồ, bệnh gút, v.v Chỉ

số CRP có thể có ích trong việc theo dõi tiến triển của VKDT

- CRP tăng rất cao (>10 mg/dl, có thể tới 20 - 30 mg/dl), thường gặp trong các bệnh lý nhiễm khuẩn (khả năng bị nhiễm khuẩn tới 85% nếu CRP >

10 mg/dl)

- Trong các bệnh tự miễn: CRP không tăng hoặc chỉ tăng rất nhẹ Vì vậy, nếu bệnh nhân lupus có CRP tăng rất cao, cần phải xem có bội nhiễm hay không

1.4.3.2 Công thức DAS 28 sử dụng prootein C phản ứng

Mặc dù CRP được biết đến từ rất sớm nhưng đến năm 2008 George

Wells và các đồng nghiệp thuộc trường Đaị học Ottawa, Canada mới xây

dựng và áp dụng DAS 28 sử dụng CRP để chẩn đoán mức độ hoạt động bệnh

của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp [31] Công thức DAS 28 sử dụng CRP được

xây dựng dựa trên công thức DAS 28 sử dụng tốc độ lắng máu nhưng thay TĐLM

bằng nồng độ CRP trong huyết thanh BN VKDT [31] Trong nghiên cứu của ông

cho thấy DAS 28 sử dụng CRP đánh giá tốt hơn DAS 28 sử dụng tốc độ lắng

máu Năm 2009 Elizabeth và cộng sự cũng chứng minh DAS 28 sử dụng CRP

nhạy hơn DAS 28 sử dụng tốc độ lắng máu

Công thức DAS 28 có sử dụng CRP ( DAS 28 - CRP) tính như sau:

DAS 28 - CRP = 0.56* (Số khớp đau) + 0.28* (Số khớp sưng)

+ 0.014*VAS + 0.36*Ln(CRP+1) + 0.96 Trong đó: VAS đánh giá của BN hoặc thầy thuốc trên thang nhìn 100 mm CRP protein C phản ứng

Gần đây trên thế giới nhiều tác giả cũng đã sử dụng DAS 28 - CRP để

đánh giá mức độ hoạt động bệnh của BN VKDT

1.4.4 Tiêu chí đánh giá chỉ số DAS 28 trong điều trị

DAS 28 < 2,6 : Bệnh không hoạt động

2,6≤ DAS 28 < 3,2: Hoạt động bệnh mức độ nhẹ 3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1: Hoạt động bệnh mức độ trung bình

DAS 28 >5,1 : Bệnh hoạt động mạnh

1.4.5 Tiêu chuẩn đánh giá mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR 2000

VKDT được coi là một bệnh tự miễn dịch [3] Bệnh diễn biến mạn tính

và xen kẽ các giai đoạn tiến triển cấp tính Trong các giai đoạn tiến triển cấp tính thường sưng đau nhiều khớp, dẫn tới hậu quả là dính và biến dạng khớp [2] Trong điều trị, việc phát hiện sớm điều trị đúng và kịp thời bằng các thuốc điều trị cơ bản (DMARDs - Disease modifying antirheumatic drugs) có tác dụng làm chậm quá trình tiến triển của bệnh, chậm quá trình bào mòn xương tránh tàn phế cho bệnh nhân [9] Trong quá trình điều trị thì kiểm soát chặt chẽ giai đoạn tiến triển bệnh và can thiệp tích cực sớm đóng vai trò rất quan trọng Muốn kiểm soát chặt chẽ giai đoạn tiến triển bệnh các nhà lâm sàng cần đánh giá chính xác mức độ hoạt động bệnh dựa vào chỉ số DAS 28

và sử dụng thuốc điều trị thích hợp

Để đánh giá mức độ cải thiện của hoạt đông bệnh trước và sau điều trị năm 2000 EULAR (European League Agains Rheumatism) đã dựa vào hiệu

số của DAS 28 trước điều trị với DAS 28 sau điều trị

Hiệu số < 0,6 : không cải thiện

0,6 ≤ hiệu số < 1,2: cải thiện trung bình

Hiệu số > 1,2 : cải thiện tốt

1.5 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ DAS 28 - CRP

1.5.1 Trên thế giới

Từ khi được phát hiện cho đến nay, các nhà khoa học đã quan tâm rất nhiều đến vai trò của CRP nói chung và CRP trong viêm khớp dạng thấp nói riêng

Ottemess I.G là người đầu tiên chỉ ra giá trị của CRP trong việc đánh

giá hoạt động bệnh trong VKDT [48]

Ottemess I.G và cộng sự nhận xét: nồng độ Protein C phản ứng (CRP) trong huyết thanh đã được xem như là một sự đo lường khách quan tính hoạt

động của bệnh VKDT Giá trị CRP trong từng thời điểm điều trị có vai trò quan trọng trong việc theo dõi và quản lý bệnh VKDT Mức độ CRP tăng cao thường phát hiện ở những BN ở giai đoạn tiến triển của bệnh Sự cải thiện của CRP là một chỉ dẫn khách quan rằng thuốc có tác dụng tốt và vì vậy giúp

người thầy thuốc trong việc theo dõi điều trị [48]

Các tác giả cũng nhận thấy CRP phản ánh chính xác mức hoạt động của bệnh VKDT hơn TĐLM Frederick Wolfe nhận xét: CRP và TĐLM có sự tương quan chặt chẽ với nhau, tuy nhiên trong một số trường hợp chúng có sự thay đổi khác nhau, sử dụng chỉ số CRP mang lại những thông tin tốt nhất cho người thầy thuốc lâm sàng [30]

Một số tác giả trên thế giới cũng nhận thấy mối liên quan giữa nồng độ CRP huyết thanh với những biểu hiện lâm sàng như số khớp sưng, số khớp đau, thang điểm VAS và chỉ số Ritchie

Nồng độ CRP trong huyết thanh phụ thuộc vào số lượng khớp bị viêm, tuy nhiên khi các khớp lớn bị viêm như khớp gối, vai CRP được sản xuất nhiều

hơn khi các khớp nhỏ bị viêm, như các khớp ngón gần, khớp bàn ngón [48]

Thompon và cộng sự trong nghiên cứu của mình cũng nhận thấy sự tương quan giữa nồng độ CRP trong huyết thanh với chỉ số Ritchie

Grassi và cộng sự (1998) khi nghiên cứu đặc điểm lâm sàng của bệnh VKDT đã chỉ ra rằng CRP có tương quan chặt chẽ với sự đánh giá lâm sàng

và thay đổi X.quang

Người ta cũng nhận thấy tuổi bị bệnh và thời gian bị bệnh VKDT không làm ảnh hưởng đến mức CRP trong huyết thanh [67]

Có rất nhiều nghiên cứu của các tác giả trong việc khảo sát nồng độ CRP và TĐLM ở bệnh nhân VKDT Theo Kving Kushner: sự tăng và giảm của TĐLM xảy ra tương đối chậm so với sự thay đổi của CRP, đặc biệt CRP

không phụ thuộc vào tuổi và giới như TĐLM Mặt khác huyết thanh sử dụng

để tiến hành thử nghiệm CRP có thể để được ở -200C trong một thời gian dài khoảng 4 tuần

Các nhà thấp khớp học Châu Âu tin tưởng và sử dụng CRP nhiều hơn

là sử dụng tốc độ lắng máu [48] Dixon J.S khi nghiên cứu CRP ở 105 BN VKDT đang được điều trị các thuốc điều trị cơ bản (DMARD's) cũng nhận thấy CRP là một chỉ số để đánh giá hoạt động của bệnh tốt hơn haptoglobin,

fibrinogen và TĐLM

Khi so sánh hiệu quả của các thuốc trong điều trị bệnh VKDT đã có rất

nhiều tác giả sử dụng CRP để theo dõi Các nghiên cứu cho thấy rằng việc

điều trị các thuốc khác nhau sẽ làm giảm nồng độ ở các mức độ khác nhau, nghĩa là hiệu quả điều trị của các thuốc khác nhau [57]

Menkes [46] thấy rằng khi điều trị bằng corticoid mức CRP giảm nhanh hơn nhóm chứng điều trị bằng các thuốc chống viêm non - steroid

Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh DAS đã được biết đến từ năm 1983 trong một thử nghiệm lâm sàng của Van Riel và áp dụng phổ biến

từ những năm 90 Năm 1995 Prevoo và cộng sự dựa trên cơ sở công thức DAS cổ điển, đã sử dụng 28 khớp và tốc độ lắng máu giờ đầu để đánh giá mức độ hoạt động bệnh thay thế cho 44 khớp đã sử dụng trước đó Đã có nhiều nghiên cứu so sánh về tính ưu việt của DAS 28 so với DAS cổ điển Smolen và cộng sự đã nghiên cứu trên 735 bệnh nhân VKDT với mục đích so sánh giữa phương pháp đếm 28 khớp và 44 khớp cho thấy đếm 28 khớp là phương pháp đơn giản, dễ thực hiện và đáng tin cậy hơn [56]

Năm 2004 Leeb BF đánh giá chỉ số DAS 28 ở 62 BN VKDT cho thấy DAS 28 có giá trị trong chẩn đoán giai đoạn tiến triển của VKDT

Năm 2008 George Wells và các đồng nghiệp thuộc trường Đaị học Ottawa, Canada áp dụng DAS 28 - CRP để xác định mức độ tiến triển của BN

VKDT cho thấy DAS 28 - CRP trung bình là 6,5 ± 0,9 và DAS - TĐLM trung bình là 6,9 ± 1,0 Tác giả đưa ra kết luận là DAS 28 - CRP đánh giá tốt hơn DAS 28 - TĐLM [31]

Năm 2008 Toshihiro Mastui và cộng sự nghiên cứu trên 3073 BN VKDT của Nhật Bản cho thấy: trên cùng một bệnh nhân thì DAS 28-CRP đánh giá thấp hoạt động bệnh và đánh giá cao sự cải thiện hoạt động bệnh so với DAS 28 - TĐLM [60]

Năm 2009 Elizabeth và cộng sự cũng chứng minh DAS 28 sử dụng CRP nhạy hơn DAS 28 sử dụng TĐLM

Năm 2010 Isabel Castrejen nghiên cứu ngẫu nhiên 568 BN VKDT, tác giả thấy giá trị trung bình của DAS 28 - CRP luôn luôn thấp hơn DAS 28 - TĐLM Tác giả kết luận DAS 28 - CRP đánh giá chính xác hơn mức độ hoạt động bệnh VKDT [36]

1.5.2 Tại Việt Nam

Năm 2006, Lê Thị Hải Hà nghiên cứu tổn thương khớp cổ tay trong bệnh VKDT trên lâm sàng, Xquang quy ước và cộng hưởng từ cho thấy có mối liên quan giữa điểm DAS 28 sử dụng tốc độ lắng máu với mức độ tổn thương trên cộng hưởng từ [6]

Năm 2008, Lê Thị Liễu nghiên cứu các giai đoạn tiến triển của bệnh VKDT qua lâm sàng và siêu âm khớp cổ tay cho thấy có mối liên quan giữa chỉ số DAS 28 sử dụng TĐLM với hình ảnh siêu âm khớp cổ tay [11]

Năm 2009, Bùi Việt Qúy đánh giá hiệu quả của liệu pháp corticoid đường tĩnh mạch trong điều trị đợt tiến triển bệnh VKDT cho thấy tỷ lệ BN cải thiện chỉ số DAS 28 sử dụng TĐLM ở mức độ tốt là 100%, không có bệnh nhân không cải thiện hoặc cải thiện ở mức trung bình [14]