Nghiên cứu giá trị của lactat máu trong xác định mức độ nặng và theo dõi diễn biến của sốc nhiễm khuẩn

đặt vấn đề sốc nhiễm khuẩn (SNK) là hội chứng lâm sàng nặng và thường gặp, là hậu quả của đáp ứng viêm hệ thống đối với nhiễm khuẩn, nguyên nhân chính gây TV ở BN điều trị tại khoa HSCC [ 44]. Ngày nay, mặc dù có nhiều tiến bộ trong hiểu biết sinh bệnh học cũng như áp dụng các phương pháp điều trị mới, toàn diện, chuyên sâu hơn nhưng SNK vẫn có tiên lượng nặng, tỉ lệ TV cao (30 - 80%). Chẩn đoán và điều trị SNK ở giai đoạn sớm giúp nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tỉ lệ TV [ 13], [51]. Hậu quả của SNK dẫn đến suy tuần hoàn và suy hô hấp, giảm cung cấp máu và oxy cho tổ chức, mất cân bằng giữa nhu cầu và khả năng cung cấp oxy cho các mô dẫn tới tăng chuyển hoá yếm khí và toan hoá do tăng nồng độ lactat máu. Thiếu oxy ở các mô kéo dài sẽ dẫn đến suy đa tạng và TV [ 32], [ 33], [51], [53], [62], [63]. Trên thế giới đã có rất nhiều tác giả nghiên cứu về giá trị của lactat ở BN SNK. Với nhận thức được đổi mới, lactat máu được coi như một chỉ dẫn của tình trạng suy tuần hoàn, ngày càng có nhiều quan tâm về việc sử dụng đo lactat để xác định tình trạng giảm oxy mô do suy tuần hoàn gây nên. Tăng lactat máu được các tác giả coi như một trong các tiêu chuẩn để chẩn đoán xác định, đánh giá mức độ nặng của SNK, nhiễm toan lactic. Tình trạng nhiễm toan lactic có thể tác động xấu đối với BN như giảm tưới máu gan và thận dẫn đến tình trạng nhiễm toan càng nặng, giảm đáp ứng với các phương pháp điều trị. Mặt khác, nồng độ lactat trong máu được dùng để theo dõi diễn biến và hiệu quả điều trị SNK [ 2], [30], [31], [47], [53], [69]. Việc định lượng lactat máu cần được làm một cách hệ thống, nhiều lần, đặc biệt trong 24 giờ đầu tiên của SNK để đánh giá, tiên lượng kết quả điều trị [ 16], [17], [19], [28], [35], [36], [42], [49], [64]. ở Việt Nam đã có một số ít nghiên cứu về giá trị của lactat trong SNK, nhưng với mong muốn đóng góp thêm những bằng chứng khoa học về giá trị của xét nghiệm lactat máu trong việc đánh giá mức độ nặng và theo dõi diễn biến của BN SNK, do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu giá trị của lactat máu trong xác định mức độ nặng và theo dõi diễn biến của sốc nhiễm khuẩn” nhằm hai mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu giá trị của lactat máu trong xác định mức độ nặng của sốc nhiễm khuẩn. 2. Nghiên cứu giá trị của lactat máu trong theo dõi diễn biến của sốc nhiễm khuẩn.

Trường đại học y Hμ Nội

[ \

NGUYễN Sỹ TĂNG

NGHIÊN CứU giá TRị CủA LACTAT MáU

TRONG XáC ĐịNH MứC Độ NặNG Vμ THEO DõI

DIễN BIếN CủA SốC NHIễM KHUẩN

Chuyên ngμnh : hồi sức cấp cứu

M∙ số : 60.72.31

luận văn THạC Sỹ Y HọC

Người hướng dẫn khoa học:

TS NGUYễN kim sơn

Hμ Nội – 2009

Trường đại học y Hμ Nội

Nhân dịp hoàn thành luận văn này cho phép tôi được gửi lời cảm ơn tới: Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai Tập thể Bác sĩ, Điều dưỡng khoa Hồi sức tích cực, khoa Cấp cứu, Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai đã giúp

đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận văn này

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cám ơn các thầy cô trong Bộ môn Hồi sức cấp cứu Trường Đại học Y Hà Nội Các thầy

cô trong hội đồng thông qua đề cương và hội đồng chấm luận văn tốt nghiệp,

đã góp cho tôi nhiều ý kiến quí báu để hoàn thành luận văn này và đó sẽ là bài học quí báu cho tôi trong công tác và nghiên cứu khoa học sau này

Xin trân trọng cảm ơn TS Nguyễn Kim Sơn, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn tôi, đã giành nhiều thời gian, công sức, tận tình chỉ bảo tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Xin trân trọng cảm ơn TS Hoàng Minh Hằng, Trưởng bộ môn toán tin Trường Đại học Y Hà Nội, đã tận tình giúp đỡ tôi trong việc xử lý số liệu của

đề tài này

Tôi xin chân thành cảm ơn ban Ban lãnh đạo Bệnh viện, tập thể Bác sĩ, Điều dưỡng khoa ĐTTC Bệnh viện YHCTTW là cơ quan chủ quản đã tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu

Cuối cùng tôi xin gửi trọn lòng biết ơn sâu sắc và tình cảm yêu quí nhất tới những người thân trong gia đình, bạn bè và đồng nghiệp, những người đã luôn giúp đỡ, động viên, chia sẻ và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu vừa qua

Hà Nội, ngày 25 tháng 12 năm 2009

Nguyễn Sỹ Tăng

mục lục

Đặt vấn đề 1

Chương 1: Tổng quan 3

1.1 Sốc nhiễm khuẩn 3

1.1.1 Lịch sử .3

1.1.2 Sinh lý bệnh và các giai đoạn của SNK 3

1.1.3 Chẩn đoán SNK 8

1.1.4 Điều trị SNK .11

1.1.5 Thang điểm theo dõi diễn biến SNK 11

1.2 Lactat máu 12

1.2.1 Một số hiểu biết cơ bản về lactat 12

1.2.2 Quá trình chuyển hoá lactat – phân loại lactat máu 13

1.2.3 Phương pháp định lượng lactat máu .19

1.2.4 Lactat máu trong SNK 22

1.2.5 Một số yếu tố liên quan đến lactat máu ở BN SNK 25

1.2.6 Nghiên cứu của một số tác giả về giá trị lactat máu trong SNK 25

Chương 2: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 27

2.1 Đối tượng nghiên cứu 27

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn BN 27

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ BN 28

2.1.3 Tiêu chuẩn thoát sốc 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28

2.2.2 Cỡ mẫu 28

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu 28

2.2.4 Phương pháp tiến hành nghiên cứu 31

2.2.5 Thu thập số liệu theo bệnh án mẫu 33

2.2.6 Xử lý số liệu 34

Chương 3: Kết quả nghiên cứu 36

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 36

3.1.1 Phân bố theo giới 36

3.1.2 Phân bố theo tuổi 37

3.1.3 Nguyên nhân gây SNK 37

3.1.4 Kết quả điều trị 38

3.2 Giá trị của lactat máu trong xác định mức độ nặng của SNK 39

3.2.1 Đặc điểm chung của lactat 39

3.2.2 Giá trị của lactat trong xác định mức độ nặng của SNK 40

3.3 Giá trị của lactat trong theo dõi diễn biến của SNK 43

3.3.1 Nồng độ lactat trung bình của nhóm nghiên cứu tại các thời điểm 43

3.3.2 Nồng độ lactat trung bình của nhóm nghiên cứu tại các thời điểm theo nhóm sống và TV 44

3.3.3 Thay đổi của nồng độ lactat máu tại các thời điểm T2, T3, T4, T5, T6, T7 so với thời điểm T1 theo nhóm sống và TV .45

3.3.4 Thay đổi điểm SOFA và lactat qua các thời điểm theo nhóm sống và TV 46

3.4 Một số yếu tố liên quan với lactat 47

3.4.1 Thay đổi pH tại các thời điểm nghiên cứu theo nhóm sống và TV 47

3.4.2 Đánh giá mối liên quan của lactat với pH 48

3.4.3 Thay đổi BE tại các thời điểm nghiên cứu theo nhóm sống và TV 49

3.4.4 Đánh giá mối liên quan của lactat với BE 50

Chương 4: Bàn luận 51

4.1 Đặc điểm chung 51

4.1.1 Phân độ tuổi 51

4.1.2 Phân độ giới 52

4.1.3 Nguyên nhân gây SNK 52

4.1.4 Kết quả điều trị 53

4.2 Giá trị của lactat trong xác định mức độ nặng của SNK 54

4.2.1 Đặc điểm chung của lactat 54

4.2.2 So sánh tỉ lệ TV của hai nhóm lactat ≥ 4 mmol/l và nhóm lactat < 4 mmol/l tại các thời điểm với ng−ỡng lactat bằng 4 mmol/l .55

4.2.3 Độ nhạy và độ đặc hiệu tại các thời điểm với ng−ỡng lactat bằng 4 mmol/l 56

4.2.4 Nguy cơ TV của hai nhóm lactat ≥ 4 mmol/l và nhóm lactat < 4 mmol/l tại các thời điểm với ng−ỡng lactat bằng 4 mmol/l .57

4.3 Giá trị của lactat trong theo dõi diễn biến của SNK 58

4.3.1 Nồng độ lactat trung bình của nhóm nghiên cứu tại các thời điểm 58

4.3.2 Nồng độ lactat trung bình của nhóm nghiên cứu tại các thời điểm theo nhóm sống và TV 59

4.3.3 Thay đổi nồng độ lactat máu tại các thời điểm từ T2 đến T7 so với thời điểm T1 theo nhóm sống và TV 60

4.3.4 Thay đổi điểm SOFA và lactat qua các thời điểm theo nhóm sống và TV 61

4.4 Một số yếu tố liên quan với lactat 62

4.4.1 Thay đổi pH tại các thời điểm nghiên cứu theo nhóm sống và TV 62

4.4.2 Mối liên quan giữa lactat với pH 63

4.4.3 Thay đổi của nồng độ BE tại các thời điểm theo nhóm sống và TV 64

4.4.4 Mối liên quan giữa lactat với BE 64

Kết luận 66

Kiến nghị 67 Tài liệu tham khảo

Phụ lục

Các từ viết tắt trong luận văn

ATP (Adennosine triphosphate)

BE : (Base excess): Kiềm dư

BN: Bệnh nhân

FiO2 (Fractional inspired oxygen): phân suất oxy trong khí thở vào

HA: Huyết áp

HATB: Huyết áp trung bình

HATT: Huyết áp tâm thu

HATTr: Huyết áp tâm trương

HSCC: Hồi sức cấp cứu

HSTC: Hồi sức tích cực

LDH: Lactate dehydrogenase

NAD: Nicotinamid Adenin Dinucleotide (dạng oxy hoá)

NADH: Nicotinamid Adenin Dinucleotide Reduced (dạng khử)

NKN: Nhiễm khuẩn nặng

PaCO2: (Partial pressure of carbon dioxide in arterial blood): áp lực riêng phần

của CO2 trong máu động mạch

PaO2 (Partial pressure of oxygen in arterial blood ): áp lực riêng phần của oxy

trong máu động mạch

OR (Odds ratio): Tỉ suất chênh

SaO2 (Arterial Oxygen Saturation): Độ bão hoà oxy máu động mạch SNK: Sốc nhiễm khuẩn

SOFA (Sequential Organ Failure assessment):

Điểm đánh giá độ nặng bệnh nhân hồi sức

TV: Tử vong

danh mục bảng

Bảng 3.1: Phân bố theo tuổi 37

Bảng 3.2 Nguyên nhân gây SNK theo vị trí cơ quan 37

Bảng 3.3 Thời gian thở máy, thoát sốc và nằm điều trị tại khoa HSTC 38

Bảng 3.4 Đặc điểm chung của lactat 39

Bảng 3.5 So sánh tỉ lệ TV của hai nhóm lactat ≥ 4 mmol/l và nhóm lactat < 4 mmol/l tại các thời điểm với ng−ỡng lactat bằng 4 mmol/l 40

Bảng 3.6 Nguy cơ TV của 2 nhóm lactat ≥ 4 mmol/l và lactat <4 mmol/l qua các thời điểm với ng−ỡng lactat bằng 4 mmol/l 42

Bảng 3.7 Nồng độ lactat trung bình của nhóm nghiên cứu tại các thời điểm 43 Bảng 3.8 Nồng độ lactat trung bình của nhóm nghiên cứu tại các thời điểm theo nhóm sống và TV 44

Bảng 3.9 Thay đổi điểm SOFA và lactat qua các thời điểm theo nhóm sống và TV 46

Bảng 3.10 Thay đổi pH tại các thời điểm nghiên cứu theo nhóm sống và TV 47 Bảng 3.11 Đánh giá mối liên quan của lactat với pH tại các thời điểm khác 48

Bảng 3.12 Thay đổi BE tại các thời điểm nghiên cứu theo nhóm sống và TV 49 Bảng 3.13 Đánh giá mối liên quan của lactat với BE tại các thời điểm khác 50

danh mục biểu đồ

Biểu đồ 3.1: Phân bố theo giới 36 Biểu đồ 3.2: Tỉ lệ BN sống và TV 38 Biểu đồ.3.3 Độ nhạy và độ đặc hiệu tại các thời điểm với ng−ỡng lactat

bằng 4 mmol/l 41 Biểu đồ 3.4 Thay đổi của nồng độ lactat máu tại các thời điểm T2, T3, T4,

T5, T6, T7 so với thời điểm T1 theo nhóm sống và TV 45 Biểu đồ 3.5 Đánh giá mối liên quan của lactat với pH tại T5 48 Biểu đồ 3.6 Đánh giá mối liên quan của lactat với BE tại T5 50

danh môc H×NH

H×nh 1.1: Sinh lý bÖnh häc nhiÔm khuÈn 3 H×nh 1.2 ChuyÓn ho¸ pyruvat vµ lactat 15 H×nh 1.3: m¸y ®o khÝ m¸u GEM 3000 29

đặt vấn đề

sốc nhiễm khuẩn (SNK) là hội chứng lâm sàng nặng và thường gặp, là hậu quả của đáp ứng viêm hệ thống đối với nhiễm khuẩn, nguyên nhân chính gây TV ở BN điều trị tại khoa HSCC [44]

Ngày nay, mặc dù có nhiều tiến bộ trong hiểu biết sinh bệnh học cũng như áp dụng các phương pháp điều trị mới, toàn diện, chuyên sâu hơn nhưng SNK vẫn có tiên lượng nặng, tỉ lệ TV cao (30 - 80%) Chẩn đoán và điều trị SNK ở giai đoạn sớm giúp nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tỉ lệ TV [13], [51] Hậu quả của SNK dẫn đến suy tuần hoàn và suy hô hấp, giảm cung cấp máu và oxy cho tổ chức, mất cân bằng giữa nhu cầu và khả năng cung cấp oxy cho các mô dẫn tới tăng chuyển hoá yếm khí và toan hoá do tăng nồng độ lactat máu Thiếu oxy ở các mô kéo dài sẽ dẫn đến suy đa tạng và TV [32], [33], [51], [53], [62], [63]

Trên thế giới đã có rất nhiều tác giả nghiên cứu về giá trị của lactat ở BN SNK Với nhận thức được đổi mới, lactat máu được coi như một chỉ dẫn của tình trạng suy tuần hoàn, ngày càng có nhiều quan tâm về việc sử dụng đo lactat để xác định tình trạng giảm oxy mô do suy tuần hoàn gây nên Tăng lactat máu được các tác giả coi như một trong các tiêu chuẩn để chẩn đoán xác

định, đánh giá mức độ nặng của SNK, nhiễm toan lactic Tình trạng nhiễm toan lactic có thể tác động xấu đối với BN như giảm tưới máu gan và thận dẫn

đến tình trạng nhiễm toan càng nặng, giảm đáp ứng với các phương pháp điều trị Mặt khác, nồng độ lactat trong máu được dùng để theo dõi diễn biến và hiệu quả điều trị SNK [2], [30], [31], [47], [53], [69]

Việc định lượng lactat máu cần được làm một cách hệ thống, nhiều lần,

đặc biệt trong 24 giờ đầu tiên của SNK để đánh giá, tiên lượng kết quả điều trị [16], [17], [19], [28], [35], [36], [42], [49], [64]

ở Việt Nam đã có một số ít nghiên cứu về giá trị của lactat trong SNK, nh−ng với mong muốn đóng góp thêm những bằng chứng khoa học về giá trị của xét nghiệm lactat máu trong việc đánh giá mức độ nặng và theo dõi diễn biến của BN SNK, do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Nghiên cứu giá trị của lactat máu trong xác định mức độ nặng và theo dõi diễn biến của sốc nhiễm khuẩn” nhằm hai mục tiêu sau:

1 Nghiên cứu giá trị của lactat máu trong xác định mức độ nặng của sốc nhiễm khuẩn

2 Nghiên cứu giá trị của lactat máu trong theo dõi diễn biến của sốc nhiễm khuẩn

Chương 1

tổng quan

1.1 Sốc nhiễm khuẩn

1.1.1 Lịch sử

- Năm 1546 Hieronymus đã đưa ra lý thuyết vi sinh vật trong nhiễm khuẩn

- Năm 1892 Richard nhận thấy tác nhân gây sốc chính là các loại độc tố của vi sinh vật

- Năm 1914 Schottmueller cho rằng SNK là tình trạng vi khuẩn xâm nhập vào máu và gây ra các dấu hiệu lâm sàng

- Năm 1992 Bone đã đưa ra các định nghĩa về nhiễm khuẩn, NKN và SNK

- Năm 2003 các chuyên gia Hồi sức và Truyền nhiễm trên thế giới đã thống nhất đưa ra hướng dẫn điều trị NKN và SNK, tiếp đó được được bổ sung

và cập nhật vào tháng 1/2008

1.1.2 Sinh lý bệnh và các giai đoạn của SNK [3], [12], [59], [71]

Hội chứng đáp ứng viêm toàn thể

vi khuẩn

Thiếu oxy tổ chức và suy các cơ quan

Tổn thương tế bào nội mạc lan tỏa, tổn thương vi tuần hoàn

Nhiễm khuẩn nặng

Sốc nhiễm khuẩn

Giảm chức năng nhiều cơ quan, tụt huyết áp

Hình 1.1: Sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn [24]

Sinh lý bệnh học của SNK là hậu quả của tác động qua lại giữa các sản phẩm vi khuẩn với các hệ trung gian vật chủ Từ quan điểm tưới máu tổ chức

và chức năng cơ quan, một vòng bệnh lý hình thành dẫn tới hậu quả rối loạn vi tuần hoàn, tổn thương tế bào nội mô mao mạch và các mô tế bào Khi các rối loạn này không được sửa chữa thì hậu quả là suy đa tạng và TV

Tác nhân ban đầu gây hội chứng đáp ứng viêm toàn thể trong nhiễm trùng là thành phần lipopolysaccarit của vi khuẩn gram âm, các dẫn xuất peptidoglycan từ các vi khuẩn gram dương hoặc sản phẩm từ vỏ tế bào nấm, một số polysaccarit và các enzym ngoài tế bào (ví dụ: streptokinase) hoặc các

độc tố (ví dụ: độc tố ruột của tụ cầu gây sốc nhiễm độc)

Giải phóng các chất trung gian: đại thực bào đóng vai trò trung tâm trong quá trình này với khoảng 30 chất trung gian đã được phát hiện, TNFα (tumor necrosis factor), IL-1(interleukin -1) là 2 chất trung gian được quan tâm nhiều

và được giải phóng sớm nhất, các chất trung gian tác động đến hệ thống miễn dịch, hệ thống đông máu, hệ thống tiêu sợi huyết và hoạt hoá các bổ thể Quá trình này hoạt hoá phopholipase A2 của màng tế bào, dẫn đến hình thành yếu

tố hoạt hoá tiểu cầu (platelet activating factor), các sản phẩm chuyển hoá của lipid (eicosanoid) qua 2 con đường lipooxygenase và cyclooxygenase Hậu quả chung là tổn thương viêm lan toả hệ thống nội mạc, tăng chuyển hoá, rối loạn chức năng cơ quan đích, bao gồm những biểu hiện lâm sàng như: tăng glucose máu, kháng insulin, tăng dị hoá protein, tiêu tổ chức mỡ Các rối loạn này gây suy đa tạng

Phản ứng viêm và rối loạn đông máu có liên quan qua lại với nhau: các chất trung gian giải phóng sớm trong phản ứng viêm có tác dụng khởi phát quá trình đông máu theo cơ chế nội sinh, ức chế quá trình tiêu sợi huyết, giảm tổng hợp chất chống đông nội sinh là nguồn gốc của đông máu nội mạc trên lâm sàng Ngược lại, thrombin hình thành trong quá trình đông máu lại

có vai trò gây viêm nặng SNK gây ra tình trạng thiếu oxy tổ chức, từ đó sinh

ra hậu quả:

™ Rối loạn vi tuần hoàn [12], [37], [57], [71]:

Giảm tưới máu vi tuần hoàn còn tồn tại sau khi bù đủ khối lượng tuần hoàn do các nguyên nhân sau:

- Phù tế bào nội mô làm giảm khẩu kính lòng mạch

- Tăng tính thấm thành mạch làm tăng phù kẽ, thoát dịch thậm chí thoát cả protein ra khỏi lòng mạch gây giảm thể tích máu và phù tổ chức

- Hình thành các vi tắc mạch do phản ứng bạch cầu và ngưng kết tiểu cầu Vi tắc mạch gây ra: mất khả năng tự điều hoà của tuần hoàn vi mạch, giảm diện tích trao đổi của mao mạch, chậm tốc độ dòng chảy Hậu quả làm giảm khuyếch tán oxy tới tế bào Các yếu tố như cytokine, interleukin-1 (IL1),

và yếu tố hoại tử u (TNFα) đã làm cho tế bào nội mô mất khả năng chống

đông Tế bào nội mạc bị tổn thương làm giảm tổng hợp các protein điều hoà

đông máu, giải phóng các yếu tố tổ chức tạo đông máu ngoại sinh Mặt khác, trên bề mặt tế bào xuất hiện những yếu tố gây dính bạch cầu: ICAM1,2, ECAM1, VLAM1 Sự hoạt hóa bạch cầu làm giải phóng các chất trung gian hóa học gây co mạch, các gốc tự do và protease làm cho tình trạng tổn thương

tế bào nặng lên

- Các tổn thương vi tuần hoàn dẫn đến tình trạng sốc mất bù gây rối loạn bơm K+ Mặt khác, toan chuyển hóa trong tế bào là nguyên nhân chính gây hoạt hóa kênh K+ATP, làm tăng khử cực màng tế bào và ức chế điện thế hoạt

động kênh Ca2+ Do đó, nồng độ Ca2+ trong tế bào giảm 50% so với bình thường (bình thường nồng độ Ca2+ trong tế bào tăng lên do có sự kích thích của nor- epinephrin) và gây nên giảm đáp ứng co mạch

™ Tổn thương mức tế bào [27], [57], [58], [75]:

Trong giai đoạn đầu của sốc có sự co mạch sinh lý tại các cơ quan kém

quan trọng Các biện pháp hồi sức ban đầu mặc dù đưa được các chỉ số: HA

động mạch, tần số tim, lưu lượng nước tiểu về bình thường thì cơ thể có thể vẫn tồn tại sự mất cân bằng giữa cung cấp và nhu cầu oxy dẫn đến thiếu oxy

tổ chức và chuyển hoá yếm khí gây tăng sinh lactat Khi thiếu oxy tổ chức kéo dài sẽ dẫn đến suy chức năng các cơ quan và TV Hậu quả của thiếu oxy tổ chức ở mức tế bào:

ƒ Chu trình Krebs bị ứ tắc do thiếu oxy nên ứ lại lactat và acid pyruvic Khi thiếu oxy tổ chức, các tổ chức tái tạo NAD+ bằng cách chuyển acid pyruvic sinh ra thành lactat

ƒ Quá trình tổng hợp ATP trong điều kiện yếm khí theo 3 con đường:

2 ADP = ATP + AMP dưới tác dụng của adenylatkinase hoạt động

Creatin phosphat + ADP = Creatin + ATP dưới tác dụng của creatinkinase Chuyển hóa yếm khí glucose: Glucose + 2 ADP = 2 ATP + Lactat

Trong đó, con đường thứ 3 là con đường chủ yếu dẫn tới tăng lactat Khi glucose chuyển thành glycogen cần 3 phân tử ATP Do đó, kết quả của chuyển hóa yếm khí tại tế bào là tạo pyruvat, ATP, NADH, và H+ Sự phân hủy đường khi có đầy đủ các yếu tố cũng chỉ được thực hiện khi NAD chuyển thành NADH Trường hợp thiếu oxy quá trình này xảy ra bằng cách chuyển pyruvat thành lactat, gây thừa lactat và H+

Thiếu oxy tế bào kích thích quá trình phân hủy ATP theo phản ứng:

ATP + H20 = ADP + PI + H+ gây toan chuyển hóa tế bào Hơn nữa, tăng lactat máu làm nước phân ly dễ hơn thành H+ và OH- Sự tích lũy H+ làm nặng thêm toan chuyển hóa lactat Đây là nguyên nhân gây rối loạn chức năng enzym ATPase, các bơm Canxi phụ thuộc ATPase, do đó dẫn đến khử cực màng tế bào Na+ và nước đi vào trong tế bào gây phù tế bào, nồng độ Ca2+trong tế bào tăng làm hoạt hóa phospholipid màng và phá hủy cấu trúc màng

tế bào

™ Các giai đoạn của SNK

ƒ Giai đoạn 1:

HA tụt do giảm cung lượng tim hoặc do giãn mạch quá mức Cơ thể có sự tái phân bố để tăng dòng máu cho các cơ quan quan trọng (não, tim, thận) và giảm dòng máu ở các cơ quan khác Các triệu chứng và dấu hiệu thực thể ở giai đoạn này thường kín đáo, nếu được điều trị ở giai đoạn này thường cho kết quả tốt

ƒ Giai đoạn 2: giai đoạn mất bù

Cơ chế bù trừ bằng tái phân bố lại dòng máu đến các cơ quan ưu tiên bị suy giảm Biểu hiện ở giai đoạn này là thiếu máu các mô: thiếu máu ở não biểu hiện rối loạn ý thức; thiếu máu ở thận: giảm lưu lượng nước tiểu; giảm tưới máu các mô ngoại biên: giảm phục hồi mao mạch, da lạnh, tím, ẩm ướt Giai đoạn này thường chẩn đoán dễ, các biện pháp can thiệp điều trị nhanh tích cực nhằm tái hồi lại cung lượng tim và tưới máu các mô có thể phục hồi tình trạng sốc

ƒ Giai đoạn 3: giai đoạn sốc không hồi phục

Giai đoạn này giảm tưới máu tổ chức quá mức, nặng nề, kéo dài gây suy chức năng các cơ quan nặng không hồi phục do tổn thương chức năng màng tế bào, ngưng kết các thành phần hữu hình trong mạch máu đi kèm với tình trạng

co mạch quá mức ở các cơ quan kém quan trọng nhằm duy trì áp lực máu Dòng máu đến cơ quan giảm đến mức có thể gây chết tế bào, suy tạng Bên cạnh đó các cơ quan quan trọng lưu lượng máu cũng bị giảm: tưới máu thận giảm gây hoại tử ống thận cấp; thiếu máu ruột gây tổn thương niêm mạc ruột

và hấp thu vào vòng tuần hoàn các vi khuẩn, nội độc tố vi khuẩn Điều này có thể gây hại cho các cơ quan khác và gây tổn thương lan toả nội mạc mạch máu gây nguy cơ rối loạn đông máu kiểu DIC (đông máu nội mạch rải rác) và có thể chuyển sang suy đa tạng

™ Tổn thương các cơ quan trong SNK

- Phổi: sự thấm dịch lan toả tiến triển ở phổi do tổn thương màng phế nang mao mạch và giảm oxy máu động mạch gây nên tổn thương phổi cấp (ALI) hoặc hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển (ARDS)

- Thận: do giảm tưới máu thận dẫn đến suy thận cấp chức năng và có thể tiến triển tới suy thận cấp thực thể do hoại tử ống thận cấp

- Hệ thần kinh trung ương: sảng, lú lẫn, hôn mê

- Tim mạch: suy tim, hạ HA

- Huyết học: giảm tiểu cầu, đông máu nội mạch rải rác (DIC)

- Gan: rối loạn chức năng gan, suy gan

- Hệ tiêu hoá: ỉa chảy, loét do stress

1.1.3 Chẩn đoán SNK [24], [38], [44], [52], [55], [61]

Năm 2003, nhóm chuyên gia của American College of Chest Physicians

và Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM) đã thống nhất đưa ra các tiêu chuẩn với các thuật ngữ sau:

™ Hội chứng đáp ứng viêm toàn thể: (Systemic inflammatory

response syndrome - SIRS):

Có ít nhất 2 trong 4 triệu chứng sau:

™ Tình trạng NKN (severe sepsis): là tình trạng nhiễm khuẩn, phối hợp với tụt HA (nhưng vẫn còn đáp ứng với bù dịch) và/hoặc phối hợp với giảm tưới máu hoặc rối loạn chức năng của một hoặc nhiều cơ quan

• Suy hô hấp cấp tiến triển

• Rối loạn ý thức

• Thiểu niệu

• Rối loạn đông máu

• Toan chuyển hóa không giải thích được

• Tăng lactat máu

™ SNK (septic shock): là tình trạng NKN có:

• Hạ HATT < 90 mmHg hoặc giảm > 40 mmHg so với HA cơ bản của

BN, không đáp ứng với bù dịch hoặc phải dùng thuốc vận mạch để duy trì HA

• Phối hợp với rối loạn chức năng ít nhất một cơ quan và/hoặc giảm tưới máu tổ chức

™ Tiêu chuẩn chẩn đoán trên lâm sàng:

Khi đánh giá kết quả các nghiên cứu về SNK thường gặp nhiều khó khăn

do các tác giả không sử dụng tiêu chuẩn thống nhất Theo R.C Bone chẩn

đoán SNK dựa trên các tiêu chuẩn sau:

- Có ổ nhiễm trùng rõ hoặc cấy máu dương tính

- Thở nhanh > 20 lần/phút

- Nhịp tim nhanh > 90 lần/phút

- Thân nhiệt trung tâm > 38,4oC hoặc < 36,5oC

- PaO2/FiO2 < 280 mà không có bệnh tim, phổi khác

- Lactat máu tăng

- Thiểu niệu (nước tiểu < 0,5 ml/kg/giờ ít nhất 1giờ)

- Thay đổi trạng thái tinh thần

- HATT < 90 mmHg hoặc giảm > 40mmHg so với HATT cơ bản của BN, kéo dài < 1giờ đáp ứng với truyền dịch hoặc thuốc (SNK sớm) hoặc HATT giảm kéo dài > 1giờ mặc dù bù dịch và thuốc vận mạch, hoặc liều dopamine > 6μg/kg/phút (SNK muộn)

Trong hội thảo HSCC 1993 Vũ Văn Đính và cộng sự đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán SNK phù hợp với điều kiện Việt Nam:

- Có ổ nhiễm trùng rõ hoặc cấy máu dương tính

- HATT < 90 mmHg hoặc giảm > 40 mmHg so với HATT cơ bản của BN không đáp ứng với bồi phụ thể tích

- Nước tiểu < 30 ml/giờ

Trong điều kiện thực tế ở Việt Nam, các BN SNK khi nhập viện thường

đã được dùng kháng sinh trước đó Nên tỉ lệ cấy máu dương tính thường thấp Vì vậy khi BN đã có đủ các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của SNK

mà cấy máu âm tính thì vẫn có thể được chẩn đoán là SNK

Với các tác nhân gây SNK mà không thể cấy máu được (Leptospira, Rickettsia) thì có thể lấy tiêu chuẩn chẩn đoán huyết thanh

- Giảm đau, an thần và liệt thần kinh cơ

- Kiểm soát đường máu

- Thay thế thận

- Bicarbonat

- Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu

- Dự phòng loét do stress

1.1.5 Thang điểm theo dõi diễn biến SNK:

Hiện nay, đánh giá độ nặng và theo dõi diễn biến BN SNK có rất nhiều bảng điểm Tuy vậy, chưa có bảng điểm nào được coi là tối ưu do tất cả đều

đánh giá rối loạn chức năng một tạng chỉ dựa vào dấu hiệu lâm sàng hay xét nghiệm nào đó Hơn nữa, chưa xác định được sự khác nhau về tầm quan trọng của từng tạng trong tiên lượng bệnh Trên thực tế lâm sàng hiện nay bảng

điểm hay được sử dụng để theo dõi diễn biến BN SNK là bảng điểm SOFA Bảng điểm SOFA do các nhà hồi sức châu Âu xây dựng nhằm đánh giá rối loạn chức năng hàng ngày ở BN nhiễm khuẩn trên 6 tạng: hô hấp, tuần hoàn, gan, huyết học, thận, thần kinh Nhược điểm của bảng điểm này đánh giá hệ tuần hoàn dựa trên HA động mạch trung bình và liều một số thuốc vận mạch chính do đó bị ảnh hưởng thói quen dùng thuốc vận mạch của các thầy thuốc khác nhau (0 - 24 điểm) (Phụ lục)

1.2 Lactat máu

1.2.1 Một số hiểu biết cơ bản về lactat

Nhiễm acid lactic được Clausen nghiên cứu đầu tiên vào năm 1925 [66] Năm 1970, Weil và Afifi tiếp tục nghiên cứu chỉ ra có mối liên quan giữa lactat máu với tình trạng thiếu oxy và là yếu tố dự đoán tỉ lệ sống sót ở động vật nói chung và ở người nói riêng

Trong cơ thể, acid lactic là một acid mạnh được ion hoá hoàn toàn thành lactat và H+ ở trong môi trường pH sinh lý Nhiễm acid lactic là một nhiễm toan chuyển hoá có khoảng trống anion lớn, nguyên nhân do acid lactic được sản xuất quá mức hay đào thải không hợp lý [39] Sự sản xuất quá nhiều lactat xảy ra khi cơ thể tạo ATP trong điều kiện thiếu oxy (chuyển hoá yếm khí) [39]

Định lượng lactat máu là một xét nghiệm sinh hoá nhạy đánh giá tình trạng thiếu máu mô Nồng độ lactat máu có mối tương quan chặt chẽ với sự thiếu hụt oxy Nó không chỉ có độ nhạy và độ đặc hiệu hơn các dấu hiệu lâm sàng của sốc, mà còn có giá trị khách quan tốt nhất để đánh giá tưới máu tổ

chức [31], khi tưới máu mô được cải thiện bằng các liệu pháp điều trị, lactat máu sẽ trở lại mức bình thường [18]

Một số nghiên cứu tiến hành xác định giá trị lactat máu và tương quan với tiên lượng bệnh để lactat máu là một chỉ số quan trọng trong HSCC Nhiều trường hợp cấp cứu, tăng lactat máu báo hiệu cần thiết phải can thiệp hồi sức Hiện nay, theo dõi lactat máu được khuyến cáo như một thông số quan trọng trong điều trị SNK [53]

Tăng lactat máu là một chỉ số thường thấy của SNK Người ta cho rằng cơ chế tăng lactat máu trong SNK là do tăng phân huỷ đường do thiếu oxy tổ chức Để hiểu tầm quan trọng của lactat và tương quan của chúng với các hình

ảnh lâm sàng, chúng ta điểm lại quá trình chuyển hoá lactat

1.2.2 Quá trình chuyển hoá lactat – phân loại lactat máu

™ Quá trình chuyển hoá lactat

ở người bình thường không gắng sức, nồng độ lactat máu là 1 ± 0,5 mmol/l BN bị bệnh lý cấp tính có thể được coi là có nồng độ lactat bình thường < 2 mmol/l Tăng lactat máu có thể xảy ra đi kèm với hay không tình trạng nhiễm toan chuyển hóa Tăng lactat máu là tình trạng tăng dai dẳng từ nhẹ đến vừa (2 - 5 mmol/l) nồng độ lactat máu mà không có kèm toan chuyển hóa, nhiễm toan lactic được đặc trưng bằng tăng dai dẳng nồng độ lactat máu (thường > 5 mmol/l) đi kèm với toan chuyển hóa [39]

Thời gian bán huỷ khoảng 45 – 60 phút [5], [6], [25], [26], [31], [45], [48], [54], [64], [66], với lượng lactat máu > 4 mmol/l có liên quan tới sự gia tăng tỉ lệ TV [18], [21], [26], [49], trong tình trạng sốc khi lactat > 8 mmol/l thường có tỉ lệ TV cao trên 90% [31]

Lactat là một sản phẩm của sự phân huỷ đường, sản phẩm chuyển hoá cuối cùng, sản phẩm sinh ra do yêu cầu sử dụng hoặc hình thành từ pyruvat

dưới sự xúc tác của enzym LDH [45] Quá trình đường phân theo con đường yếm khí sinh năng lượng 2 ATP còn theo con đường ái khí tạo được 38 ATP Tất cả các mô trong cơ thể đều có quá trình phân huỷ đường, nhưng tốc

độ phân huỷ khác nhau, cao nhất ở não , hệ cơ, tim, và niêm mạc ruột Tất cả

tế bào trong cơ thể và các mô đều có thể sản xuất và tiêu thụ lactat trừ hồng cầu không thể chuyển hoá lactat do thiếu ty thể [41] Một lượng nhỏ lactat

được sản xuất ở gan bởi quá trình transamin hoá và tại thận trong quá trình hình thành amoniac ở người, đặc biệt là tổ chức cơ, nếu thiếu oxy, NADH không thể được oxy hoá trở lại bởi quá trình vận chuyển các chất khử tới oxy hoá qua chuỗi hô hấp Lúc này pyruvat bị khử thành lactat nhờ NADH, dưới tác dụng của LDH Sự oxy hoá trở lại của NADH khi tạo lactat cho phép quá trình đường phân tiếp tục xảy ra khi thiếu oxy để tái tạo đủ NAD+ cho một chu trình phản ứng mới xúc tác bởi GAP-dehydrogenase (Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase) Như vậy, bất kỳ tổ chức nào trong điều kiện thiếu oxy đều có khuynh hướng sản sinh ra lactat, và tốc độ chuyển hoá đó không bị hạn chế bởi khả năng oxy hoá của nó Trong trường hợp bệnh lý, lượng lactat dư thừa có thể được phát hiện trong tổ chức, máu và nước tiểu [1] Sự chuyển pyruvat thành lactat là một quá trình thuận nghịch

Lactat hoặc chuyển hoá thành pyruvat, sau đó tham gia vào chu trình Krebs trong ty thể để tạo năng lượng nhiều hơn hoặc được sử dụng trong tân tạo glucose Pyruvat chuyển hoá trong mô hiếu khí bởi hai quá trình oxy hoá:

sự chuyển thành Acetyl- CoA bởi enzym pyruvat dehydrogenase (PDH) dưới

sự có mặt của NAD+ hay được dùng trong quá trình tân tạo đường Sự suy giảm khả năng chuyển hoá của ty thể trong tình trạng thiếu oxy dẫn tới tích luỹ lactat Hiện tượng này xảy ra do tăng sản xuất của pyruvat và giảm quá trình thanh thải bằng hai cách và kết quả tất yếu cơ thể phải sinh năng lượng trong tình trạng yếm khí

Hình 1.2 Chuyển hoá pyruvat và lactat [1], [20], [45], [48]

Biện pháp quan trọng nhất để cân bằng nội môi lactat là phản ứng thuận

nghịch chuyển lactat thành pyruvat và ngược lại

Gan và một phần nhỏ ở thận có khả năng chuyển hoá lactat Gan chịu

trách nhiệm chuyển hoá khoảng 70% lượng lactat máu [25] Khi lactat được

sản xuất vượt quá khả năng của gan, như trong tình trạng SNK lactat sẽ tích

luỹ lại ở trong máu [48], [50]

Lactat có thể chuyển thành pyruvat hoặc thành glucose qua chu trình Cori

Phương trình chuyển hoá

Phương trình tổng quát tạo lactat [1], [64]

Glucose + 2 Pi + 2 ADP  2 Lactat + 2 H+ + 2 ATP + 2 H2O

(Pi: gốc phosphat vô cơ)

Lactat được hình thành trong bào tương dựa vào xúc tác của enzym LDH, pyruvat bị khử thành lactat nhờ NADH [64]

Pyruvat + NADH + H+  Lactat + NAD+

Glucose-6 phosphatase là enzym đặc trưng bởi lưới nội bào gan không có

ở cơ và não, vì vậy không có glucose từ não, cơ vào máu, quá trình này chỉ có

ở gan [13]

Phương trình chuyển hoá tóm tắt [8] :

Quá trình chuyển từ lactat thành pyruvat

Lactat + NAD Q Pyruvat + NADH2

Quá trình chuyển từ pyruvat thành phosphoenolpyruvat (PEP)

Quá trình này sử dụng 6 phân tử phosphat giàu năng lượng

Khi tế bào được cung cấp đầy đủ năng lượng (chuyển hoá hiếu khí năng lượng được sinh ra nhiều hơn) quá trình thoái hoá glucose bị ức chế và quá trình tân tạo glucose được khởi động, đây chính là cơ chế chính để loại bỏ lactat

™ Phân loại lactat máu

Theo một hệ thống phân loại được chấp nhận rộng rãi Cohen và Woods (1976) đã chia nhiễm acid lactic thành 2 nhóm: A và B dựa trên sự có hay không có các bằng chứng lâm sàng của giảm tưới máu tổ chức

Nhóm A là nhiễm acid lactic xảy ra kết hợp với bằng chứng lâm sàng

của thiếu oxy tổ chức hay giảm oxy hoá máu (ví dụ tụt HA, xanh tím, lạnh và

ẩm các đầu chi), đây là hậu quả của sự mất cân bằng giữa cung và cầu oxy tổ chức, rất thường gặp ở BN hồi sức Là loại nhiễm acid lactic chủ yếu được thấy ở các BN bị giảm cung cấp oxy hệ thống thay vì tăng nhu cầu oxy gây toan lactic (ví dụ co giật) đã được biết rõ

Do cung cấp oxy được cung lượng tim và hàm lượng oxy động mạch quyết định, điều này cho thấy nguyên nhân chính của nhiễm toan lactic nhóm

A là các nguyên nhân kết hợp với tổn thương tim phổi bao gồm sốc tuần hoàn

và suy hô hấp cấp Mất cân bằng giữa cung và cầu oxy có thể xảy ra một cách

hệ thống hay theo vùng Sốc do tim, sốc giảm thể tích và SNK là các ví dụ kinh điển về các tình trạng trong đó có giảm tưới máu hệ thống

Giảm tưới máu theo vùng cũng có thể gây nhiễm toan lactic Thiếu máu cục bộ mạc treo là một nguyên nhân thường bị bỏ sót nhất của nhiễm toan lactic Giảm tưới máu vùng do thiếu máu cục bộ chi (ví dụ: thứ phát do huyết khối động mạch cấp) cũng có thể được đi kèm với toan lactic ở các mức độ khác nhau

Thiếu máu nặng và giảm oxy máu nghiêm trọng làm giảm nồng độ oxy

động mạch, song cung cấp oxy hệ thống có xu hướng được duy trì bằng cách tăng bù trừ cung lượng tim Vì vậy, thiếu máu hay giảm oxy máu không có biến chứng thường không gây nhiễm toan lactic Đúng hơn là, có mặt của nhiễm toan lactic kết hợp với thiếu máu hay giảm oxy máu gợi ý có rối loạn chức năng tim mạch đi kèm Các trường hợp ngộ độc khí CO nặng, làm giảm khả năng mang của máu và là một nguyên nhân của toan lactic Tình trạng này được đặc trưng bằng giảm oxy tổ chức, suy giảm tạo ATP

Tăng sản xuất lactat và ion hydro như hậu quả của giảm tưới máu tổ chức cũng xảy ra trong bệnh cảnh tăng công cơ, được minh hoạ trong gắng sức và trong cơn co giật Nhiễm toan lactic xảy ra trong các tình huống này có thể nặng song thường hết nhanh (thời gian bán huỷ 60 phút) khi kết thúc gắng sức hay sau khi cơn co giật được giải quyết Tình huống này trái ngược với nhiễm

toan lactic do sốc trong đó có thanh thải lactat kéo dài (thời gian bán huỷ 18 giờ), ngay cả sau khi HSTC

Nhiễm toan lactic cũng được ghi nhận ở các BN hen phế quản nặng với cơ chế chính là liên quan với tăng công thở gây giải phóng lactat từ các cơ hô hấp

Nhóm B xảy ra khi không có bằng chứng lâm sàng của thiếu oxy tổ

chức, được phân thành những phân typ: B1, B2, B3 Nguyên nhân gặp ở những bệnh có thể gây ra tình trạng nhiễm toan lactic như:

- Phân typ B1: thường xuất hiện dưới bệnh cảnh của bệnh đái tháo

đường, bệnh gan, tình trạng nhiễm khuẩn, thiếu vitamin B, suy thận, một số bệnh ác tính và co giật Nhiễm toan lactic có ý nghĩa lâm sàng chỉ xảy ra ở khoảng 10% các BN bị bệnh đái tháo đường Trong khi cơ chế gây tích tụ lactat không được biết chắc chắn, pyruvat dehydrogenase có thể bị ức chế Suy thận hiếm khi gây toan lactic do gan có khả năng lớn loại bỏ lactat BN bị bệnh gan nặng, nhất là viêm gan tiến triển, có thể gây nhiễm toan lactic nặng,

được thừa nhận là do suy chức năng tổ chức gan nên làm giảm khả năng chuyển lactat được tạo nên từ chuyển hoá bình thường thành glucose Một số

BN bị leucemie và các tình trạng ác tính khác đôi khi đi kèm với tăng mạn tính lactat, mà tình trạng này thường hết đi khi hoá trị liệu gây thuyên giảm quá trình ung thư Gia tăng lactat có thể được quy là do giảm triết xuất gan thứ phát do dùng các chất dinh dưỡng theo đường tiêm trong các tình trạng ung thư gây nên Các cơn động kinh cơn lớn gây nhiễm toan cả do ngạt thở cấp bởi tình trạng co thắt thanh quản và do tăng hoạt động cơ quá mức trong cơn co giật Trong khi nhiễm toan lactic thường xảy ra trong nhiễm khuẩn huyết, cơ chế có thể do sốc với suy giảm tuần hoàn hoặc từ phân bố máu không thoả

đáng, shunting từ tuần hoàn động mạch sang tĩnh mạch

- Phân typ B2: bao gồm các BN bị nhiễm toan lactic do một số thuốc

hay chất độc gây nên như phenformin hay các biguanide và ethanol Phenformin ức chế tân tạo glycogen từ lactat do ức chế hoạt tính của pyruvat carboxylase Cả điều hoà lactat và ion hydro bị suy giảm, dẫn tới tăng lactat máu và nhiễm toan Còn đối với ethanol, người ta cũng chưa hiểu vì sao chất này chỉ gây nhiễm toan lactic ở một số mà không phải ở tất cả những người nghiện rượu Cơ chế có thể liên quan với hoặc một cơn co giật không được chẩn đoán hoặc do tăng tỉ lệ NADH/NAD

- Phân typ B3: bao gồm các BN bị khuyết tật enzym bẩm sinh hiếm gặp

trong chu kỳ Krebs hay chu kỳ tiêu glycogen, kết hợp với giảm oxy hoá của ty thể đối với pyruvat Ví dụ bệnh Gierkes, thiếu hụt enzym pyruvat carboxylase, pyruvat dehydrogenase

Một cách phân loại nhiễm acid lactic khác cũng đã được đưa ra: gồm loại

1 và 2 dựa vào mối liên quan giữa tỉ lệ lactat và pyruvat ở loại 1, tỷ số lactat và pyruvat được duy trì nghĩa là sự tăng lactat tương xứng với sự tăng pyruvat Loại 2 được xác định bởi sự tăng lactat nhiều hơn tăng pyruvat Mặc dù phân loại A và B còn nhiều thiếu sót, nhưng hiện vẫn được dùng [15], [35], [74], [70]

1.2.3 Phương pháp định lượng lactat máu [70]

Các phương pháp đo lactat máu đã được phát kiến từ những năm đầu của thế kỷ 20 Nhiều phương pháp cổ điển sử dụng permanganate hay manganese dioxide để oxy hoá lactat thành acetaldehyde và hoặc CO2 hay CO Sau đó acetaldehyde có thể được phát hiện bằng spectophtometry, bằng cách hiệu giá hay bằng sắc ký khí (gas chromatography) Carbon monocyt có thể được phát hiện bằng cách hiệu giá hay phân tích đo khí, CO2 định lượng bằng cách đo khí Các phương pháp này tương đối chính xác, song đều mất nhiều công sức

và thời gian không thích hợp sử dụng trên lâm sàng

Trong vòng 20 năm gần đây, phương pháp enzym học đã được sử dụng

trong hầu hết các phòng xét nghiệm lâm sàng Phương pháp này dựa trên phản ứng sinh hoá của lactat và NAD để tạo thành pyruvat và NADH, với NADH

được phát hiện hoặc bằng phương pháp động học hay quang phổ (end - poit spectophotometry) ở bước sóng 340 nm Một phương pháp có tên Aca sử dụng lactat dehydrogenase để xúc tác quá trình chuyển lactat thành pyruvat với sự chuyển đồng thời NAD thành NADH Để thúc đẩy phản ứng hoàn thành, cho thêm hydralazin để bắt pyruvat Hấp thụ NADH được xác định ở 340 nm và

383 nm, pH được đệm ở 370C bằng Tris tại pH 8,55 Phương pháp cần 40 μl huyết tương, khoảng 7 phút để hoàn thành kết quả và có dạng tuyến tính tới khoảng 20 mmol/l Do có tính chính xác và độ tin cậy rất cao nên phương pháp này thường được các phương pháp khác đem so sánh với nó

Gần đây, phương pháp Slide chất phản ứng nhiều lớp khô (dry multilayer slide methodology) đối với lactat đã được đưa vào sử dụng của hãng Kadak Ektachem, xét nghiệm cần 10 μl huyết tương và sử dụng cả lactat oxidase (LO) như enzym chuyển đổi và peroxidase (PO) để tạo thành sản phẩm màu

đo được ở bước sóng 540 nm Phương pháp này cho dạng tuyến tính tới khoảng nồng độ 15 mmol/l và cho kết quả trong khoảng 6 phút

Một phương pháp phân tích lactat xuất hiện với sự phát kiến ra đầu nhận cảm điện hoá học đối với lactat Đo lactat trong máu toàn phần trong vòng 2-3 phút, phương pháp này rất hữu ích trong theo dõi các ca cấp cứu, và thường

được làm cùng với xét nghiệm khí máu

Bằng cách sử dụng một phương pháp cải tiến của đầu cảm nhận enzym

điện hoá học được phát minh lúc đầu bởi Williams và cộng sự, Racine và cộng

sự sáng chế ra máy phân tích lactat trên 50 μl máu hoà loãng, huyết thanh hay dịch não tuỷ trong vòng 3 phút Việc đo đạc được dựa trên oxy hoá lactat thành pyruvat với sự có mặt của cytochrome B2 và ion hexacyanoferrate Dòng

điện phát sinh trong phản ứng cuối cùng có liên quan với nồng độ lactat trong

dung dịch Phương pháp cho kết quả tuyến tính tới 9 mmol/l và được so sánh tương đối tốt với phương pháp enzym quang phổ

Một bộ phận nhận cảm lactat được Clark và cộng sự phát minh cho phép

đo lactat trực tiếp trong máu toàn phần trong khoảng thời gian <1 phút và trên mẫu bệnh phẩm 10μl Bộ phận nhận cảm là một điện cực enzym cực phổ (polarographic enzym electrode) làm phát sinh một dòng điện liên quan tuyến tính với nồng độ lactat Máy cho kết quả chính xác với khoảng giao động ± 10% và tuyến tính trong khoảng giá trị 10 mmol/l, một chênh lệch âm khoảng 5% được ghi nhận khi so sánh với phương pháp enzym quang phổ Sự chênh lệch này không được coi là có ý nghĩa lâm sàng

Mặc dù các máy phân tích trên cho thấy một tiến bộ hữu dụng trong đánh giá lactat, trong khi sử dụng máy phân tích máu toàn phần hoà loãng có thể gây ra các khó khăn như các biến đổi do hematocrit hay tính tương thích với kết quả trên huyết tương Mellen và cộng sự đã phát minh ra một điện cực enzym đo lactat trong máu toàn phần không hoà loãng Điện cực này giúp khắc phục nhược điểm của phương pháp đo máu toàn phần hoà loãng

Gần đây nhất, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng định lượng lactat trong máu toàn phần là tốt hơn, nó chỉ cần lấy ít máu, cho kết quả nhanh và có thể tiến hành cùng với xét nghiệm khí máu

Sự khác biệt giữa giá trị lactat của máu động mạch với máu tĩnh mạch

Giới hạn tham khảo được báo cáo đối với lactat máu động mạch khoảng 0,3 – 1,5 mmol/l; đối với máu tĩnh mạch khoảng 1,8 mmol/l

Qua nghiên cứu của Weil MH và cộng sự (1987) theo dõi lactat máu động mạch, tĩnh mạch, tĩnh mạch trung tâm và động mạch phổi ở 35 BN nhận thấy sự chênh lệch giá trị lactat máu lấy từ 4 vị trí khác nhau từ 0,029- 0,03 mmol/l [73] Theo tác giả Murdoch I.A và cộng sự (1994) nghiên cứu lactat máu lấy từ

động mạch và tĩnh mạch phổi thấy giá trị chênh lệch nhau không nhiều 0,02

mmol/l (0,2 - 0,24 mmol/l) Như vậy để xét nghiệm lactat máu, ta có thể lấy máu động mạch, tĩnh mạch hoặc từ tĩnh mạch trung tâm cũng không có sự khác biệt [50]

1.2.4 Lactat máu trong SNK

Người ta sử dụng lactat máu đánh giá sự tiến triển và tiên lượng trong nhiều bệnh nặng như: sốc, nhiễm khuẩn, tim mạch, hen phế quản, chấn thương não, suy gan cấp, chấn thương phổi cấp, ngộ độc cyanid cấp, ngừng tim, thiếu oxy máu, thiếu máu, suy gan, suy thận, [20], [33] Đặc trưng của SNK là rối loạn phân bố của dòng máu hay giảm thể tích máu gây nên sự rối loạn trong tưới máu tổ chức sẽ dẫn đến chuyển hóa yếm khí Để đánh giá sự tưới máu tổ chức có nhiều chỉ số có thể theo dõi như HA, thời gian đổ đầy mao mạch (refill), lạnh đầu chi, đo nồng độ oxy qua da, tuy nhiên đánh giá chuyển hóa yếm khí thì lactat là một thông số phù hợp nhất Nó không những

là chỉ số đánh giá tình trạng tưới máu tổ chức, giảm oxy mô mà còn là một chỉ

số để phát hiện, theo dõi và đánh giá quá trình điều trị của SNK

Lượng lactat cao trong máu do kết quả của một hoặc phối hợp bốn quá trình sau [29], [43]:

- Thứ nhất: là sự sản xuất quá nhiều lactat do chuyển hóa yếm khí, cơ thể sinh năng lượng trong điều kiện yếm khí Lactat được sản xuất do thiếu hụt oxy vận chuyển tới tổ chức không đáp ứng đủ theo nhu cầu của mô

- Thứ hai: giảm chuyển hóa lactat có lẽ do giảm tưới máu hay giảm chức năng gan và/hoặc thận Trong điều kiện lactat tăng cao, nó sẽ khuyếch tán vào bên trong tế bào, tại đây nó được chuyển hoá chủ yếu bằng quá trình tân tạo

đường cùng với bicarbonat được sản xuất ra Quá trình tân tạo đường bị ức chế bởi nhiễm toan nội bào Trong trường hợp sốc xảy ra đủ nặng để gây nhiễm toan nội bào, nó sẽ ức chế quá trình tân tạo đường dẫn đến tăng acid lactic trong tế bào, giảm gradient lactat khuyếch tán vào trong tế bào Do vậy giảm

pH nội bào, từ đó hình thành chu trình luẩn quẩn của tăng toan hóa nội bào và

tăng lactat Sự suy giảm chức năng gan do các bệnh gan mạn tính hoặc do giảm tưới máu gan trong sốc đều dẫn đến tăng lactat Như vậy, xu hướng coi lactat máu là chỉ số tốt cho các BN nặng như sốc, theo dõi hiệu quả điều trị trong bệnh gan [25]

- Thứ ba: lactat tích luỹ tại tổ chức trong suốt quá trình giảm tưới máu và không được chuyển vào vòng tuần hoàn trung tâm khi sự tưới máu đến những mô thiếu oxy được phục hồi tương đối

- Thứ tư: sản xuất lactat quá mức xảy ra trong tổ chức phụ thuộc chủ yếu vào phân huỷ đường hiếu khí để tạo năng lượng (như não)

Hơn nữa, sự thay đổi quá trình trao đổi oxy trong tế bào gây ra bởi nhiễm khuẩn góp phần làm tăng lactat [69]

Sự có mặt của nhiễm toan acid lactic hay tăng lactat máu đã được sử dụng như một chứng cứ cho giảm tưới máu tổ chức và sự oxy hoá, bởi vì những BN nhiễm toan acid lactic có thể tăng tiêu thụ oxy do tăng trao đổi oxy với liệu pháp điều trị bằng truyền dịch và sử dụng thuốc vận mạch (Haupt và cộng sự 1985, Gilbert và cộng sự 1986, Astiz và cộng sự 1987) Năng lượng sản xuất ra của các tế bào và chức năng ty thể bị giảm sút trong quá trình nhiễm khuẩn dẫn đến giảm oxy tế bào mà không phụ thuộc tình trạng huyết động như thế nào (Brealey và cộng sự 2002) Mặc dù tăng lactat

và toan chuyển hoá thường đồng thời xảy ra, trong các trạng thái khác nhau của sốc thì chúng là hậu quả của nhiều con đường chuyển hoá khác nhau Thiếu oxy dẫn đến tích luỹ ion H+ do sự tái tạo photphat năng lượng cao bị

ức chế gây nên toan chuyển hoá (Zilva 1978, Vincent 1995, Gutierrez và Wulf 1996) [69]

Sốc là kết quả của sự giảm tưới máu tổ chức do sự cung cấp oxy không

đầy đủ cho nhu cầu của tế bào Sốc là một quá trình động lực học, nó thay đổi

từ biểu hiện giảm tưới máu trên cận lâm sàng đến tổn thương cơ quan không hồi phục và chết [31]

Sốc được chia làm 3 giai đoạn: sốc còn bù, sốc mất bù và sốc không hồi

phục Trong giai đoạn còn bù, cơ chế hoạt động bù trừ được hoạt hoá nhằm duy trì HA, đảm bảo tình trạng tưới máu tổ chức SNK được kiểm soát, và đặc trưng lâm sàng của giảm tưới máu tổ chức khó phát hiện [31]

Khi SNK chuyển sang giai đoạn sốc không hồi phục, trong giai đoạn này cơ chế bù trừ thất bại, và lúc này những đặc điểm lâm sàng của sốc mất bù xuất hiện Điều này làm ảnh hưởng tới sự phân phối oxy đến các mô và sản phẩm yếm khí xuất hiện Mất cơ chế bù trừ dẫn đến giảm cung lượng tim và

HA cũng như phát triển các dấu hiệu sinh hoá của thiếu máu cục bộ tại mô Giảm tưới máu mô gây nên giảm phân phối oxy và suy giảm quá trình trao đổi chất Nếu nhu cầu oxy không được đáp ứng đầy đủ, quá trình trao đổi chất ở mô sẽ chuyển từ hiếu khí sang yếm khí [31]

Kết quả của quá trình thiếu oxy bắt buộc tế bào chuyển sang chuyển hoá yếm khí để tạo ra ATP Bình thường khi có đủ oxy, một phân tử glucose cho

38 phân tử ATP, nhưng khi chuyển hoá yếm khí, một phân tử glucose chỉ cho

2 phân tử ATP Khi giảm tưới máu tổ chức tồn tại ATP bắt đầu giảm, năng lượng cung cấp cho hệ thống giảm Một ví dụ của hậu quả này như sự giảm của bơm Na+- K+ ATPase, dẫn đến thay đổi tính thấm màng tế bào, có sự di chuyển của Na+ và Ca2+ vào trong tế bào gây phù tế bào [28] Nếu quá trình này còn tiếp diễn, màng tế bào sẽ bị phá vỡ và giải phóng ra các chất trung gian hoá học Khi quá trình trao đổi chất chuyển từ hiếu khí sang yếm khí, sự phân huỷ đường theo con đường yếm khí hoạt hóa; sản phẩm ban đầu của phân huỷ đường là lactat [31] Khi chuyển hoá hiếu khí được phục hồi qua quá trình hồi sức và cải thiện cung cấp oxy tổ chức, H+, pyruvat và lactat cùng

được chuyển hoá Đi kèm với quá trình giảm lactat máu, H+ cũng giảm theo

do vậy tình trạng nhiễm toan cũng được cải thiện

Do vậy trong SNK, tăng lactat máu ngoài nguyên nhân do tăng chuyển hoá trong nhiễm khuẩn còn có nguyên nhân suy giảm tưới máu tổ chức, thiếu oxy mô chuyển hoá yếm khí,

1.2.5 Một số yếu tố liên quan đến lactat máu ở BN SNK

Thời gian sốc càng dài thì quá trình giảm tưới máu tổ chức và thiếu oxy

tế bào càng lâu như vậy cơ thể sinh năng lượng trong tình trạng yếm khí sẽ kéo dài do vậy lactat sẽ tăng tích luỹ trong cơ thể Đồng thời khi sốc kéo dài

sẽ gây tổn thương đa tạng (như gan, thận, ) càng làm quá trình đào thải lactat chậm lại Tất cả các yếu tố đó đều làm lactat máu tăng lên

Theo nghiên cứu của Aduen J và cộng sự (1995) cho rằng có mối liên quan chặt chẽ giữa lactat máu với đường huyết và tình trạng toan kiềm [14] Quan điểm này cũng được khảng định bởi I Smith và cộng sự (2001) khi theo dõi trên 148 BN vào khoa HSCC nhận thấy có mối liên quan chặt chẽ giữa lactat máu và BE trong tiên lượng tỉ lệ TV BE là lượng kiềm chênh lệch giữa lượng kiềm đệm mà ta đo được và lượng kiềm đệm bình thường, nó có thể thừa phải bỏ đi hoặc thiếu phải bổ sung vào để lập lại trạng thái cân bằng acid-base bình thường [68] Các quan điểm này cũng phù hợp với cơ chế bệnh sinh

và chuyển hoá lactat vì trong SNK có sự rối loạn chức năng tạo glycogen của gan, rối loạn quá trình tân tạo đường kèm theo là quá trình đường phân yếm khí tạo lactat Cũng như vậy, khi lactat sinh ra thì H+ cũng được sinh ra, do vậy sẽ làm pH giảm xuống dẫn tới sự điều chỉnh HCO3- và BE để duy trì tình trạng cân bằng nội môi Theo quan điểm của Adam Schwarz (2004) lactat máu có thể giúp phân biệt giảm Bicarbonat từ nhiễm toan acid lactic cũng như nguyên nhân do sốc [62] Như vậy lactat máu có liên quan chặt chẽ với đường huyết và tình trạng toan kiềm

1.2.6 Nghiên cứu của một số tác giả về giá trị lactat máu trong SNK

Đã có rất nhiều tác giả trong nước và quốc tế, nghiên cứu giá trị của lactat để giúp chẩn đoán, tiên lượng độ nặng và theo dõi hiệu quả điều trị của SNK Trong quá trình nghiên cứu, hầu hết các tác giả đều chọn ngưỡng (cut-off point) lactat bằng 4 mmol/l, đều thấy rằng với ngưỡng lactat này giúp

chẩn đoán và đánh giá độ nặng của SNK cho mức xác suất có ý nghĩa thống

kê cao nhất

Broder và Weil (1964) nghiên cứu 56 BN SNK, thấy tỉ lệ TV có liên quan với tăng nồng độ lactat máu: tăng 1 mmol/l TV 18%; tăng 1-2 mmol TV 40%; tăng 2-4 mmol/l TV 74%; tăng >4 mmol/l TV 89% Tác giả kết luận, bất kỳ một tăng lactat >4 mmol/l dự đoán một tiên lượng nặng

Blair và cộng sự (1974), nghiên cứu trên 51 BN SNK thấy tỉ lệ TV là 100% khi lactat >4 mmol/l

Henning và cộng sự nghiên cứu trên 28 BN SNK, thấy các BN có nồng

độ lactat máu tăng liên tục >4 mmol/l trong 12 giờ hay lâu hơn, tất cả đều TV Peretz và cộng sự nhận thấy tỉ lệ TV tăng từ 18% lên 73% ở các BN cấp cứu có nồng độ lactat máu >4 mmol/l

Phạm Thị Khuê và cộng sự (1997), nghiên cứu giá trị lactat máu đã kết luận lactat máu tăng trong mọi trường hợp sốc, sự biến đổi của nồng độ lactat máu trong quá trình điều trị phù hợp với diễn biến lâm sàng của BN hồi sức Lactat máu có giá trị trong chẩn đoán mức độ nặng và tiên lượng BN sốc Khi nồng độ lactat máu >4 mmol/l thì khả năng sống sót khoảng 50% [7]

Bakker và cộng sự (1991), nghiên cứu trên 48 BN SNK kết luận lactat giảm

rõ rệt ở nhóm sống Định lượng lactat máu tại nhiều thời điểm một cách hệ thống

có giá trị rất cao trong dự đoán sự tiến triển của suy đa tạng [18], [19]

I Smith và cộng sự (2000) nghiên cứu trên 148 BN vào khoa điều trị tích cực rút ra kết luận lactat máu và kiềm dư (BE) hoặc phối hợp cả hai giá trị có tác dụng dự đoán kết quả điều trị của các BN HSCC [68]

Như vậy, lactat máu là một chỉ số xét nghiệm có giá trị thích hợp giúp cho các nhà lâm sàng đánh giá mức độ nặng và theo dõi diễn biến của SNK [43]

Chương 2

đối tượng vμ phương pháp nghiên cứu

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Tình trạng NKN (severe sepsis): gồm có các tiêu chuẩn sau

- Hội chứng đáp ứng viêm toàn thể (Systemic inflammatory response

syndrome - SIRS): khi có ít nhất 2 trong 4 triệu chứng sau:

- Sốt > 38ºC hoặc hạ nhiệt độ < 36ºC

- Nhịp thở > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg

- Nhịp tim > 90 lần/phút

- Bạch cầu > 12.000/mm3 hoặc < 4000/mm3

- Tình trạng nhiễm khuẩn (sepsis): hội chứng đáp ứng viêm toàn thể do vi

khuẩn gây nên Có ổ nhiễm trùng hoặc cấy máu dương tính

- Phối hợp với tụt HA (nhưng vẫn còn đáp ứng với bù dịch) và/hoặc phối

hợp với giảm tưới máu hoặc rối loạn chức năng của một hoặc nhiều cơ quan: suy hô hấp tiến triển, rối loạn ý thức, thiểu niệu, rối loạn đông máu, toan chuyển hoá không giải thích được, tăng acid lactic máu

SNK (septic shock): là tình trạng NKN phối hợp:

- HA tâm thu < 90 mmHg hoặc giảm > 40 mmHg so với HA tâm thu cơ bản của BN, không đáp ứng với bồi phụ thể tích (CVP từ 8-12 cmH2O) hoặc phải dùng thuốc vận mạch để duy trì HA

- Có biểu hiện giảm tưới máu tổ chức hoặc rối loạn chức năng ít nhất một cơ quan (ví dụ: rối loạn ý thức, thiểu niệu, toan chuyển hoá, tăng acid lactic máu)

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ BN

- Các BN sốc do các nguyên nhân khác: sốc tim, sốc phản vệ, sốc giảm thể tích, sốc chấn thương

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: mô tả, tiến cứu

2.2.2 Cỡ mẫu: lấy mẫu thuận tiện trong đó lấy mẫu ở nhiều thời điểm Lấy

tất cả các BN được chẩn đoán là SNK, nhập khoa HSTC Bệnh viện Bạch Mai,

thời gian từ 9/2008 đến 8/2009

2.2.3 Phương tiện nghiên cứu:

- Monitor theo dõi các chức năng sống : điện tim, HA (không xâm nhập, xâm nhập), nhịp thở, nhiệt độ, bão hoà oxy trong máu động mạch đo tại đầu chi (SpO2)

- Oxy kính, oxy mặt nạ (loại không túi, loại có túi), máy thở không xâm nhập, máy thở xâm nhập

- Bơm tiêm điện, máy truyền dịch, máy làm ấm dịch, XQ tim phổi

- Tại khoa HSTC bệnh viện Bạch Mai sử dụng máy GEM 3000 để đo lactat và phân tích khí máu theo phương pháp điện cực chọn lọc ion, công nghệ

đo lường của máy là sử dụng cảm biến sinh học plannar để phân tích các thông số pH, khí máu, điện giải, hematocrit, glucose và lactat Sử dụng công nghệ Cartridges đa chức năng, đa test thử dùng một lần Sử dụng hệ thống quản lý chất lượng thông minh iQMTM Theo phương pháp này ta xác định lactat máu thông qua mẫu máu động mạch và có cùng kết quả khí máu

Hình 1.3: Máy đo khí máu GEM 3000

Các tiêu chuẩn phân tích của máy GEM 3000 (xem bảng dưới đây)

Các thông số đo được Phạm vi hiển thị Độ phân giải

Tại khoa sinh hoá Bệnh viện Bạch Mai dùng phương pháp so màu: mẫu máu được lấy cùng với các xét nghiệm sinh hóa khác Có thể lấy máu động mạch, tĩnh mạch, huyết thanh hoặc huyết tương Bộ kít xét nghiệm của hãng Greiner Gmbh-Germany, thực hiện trên máy xét nghiệm sinh hoá tự động Hitachi 717- Japan Kết quả lactat theo bộ kít này có giá trị bình thường với máu động mạch: 1,8 mmol/l (<16 mg/dl); với máu tĩnh mạch: 0,5 - 2,2 mmol/l (4,5 - 20 mg/dl)